Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"

Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 № 1419 "Про заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 № 1247-р,

1. Затвердити та ввести в дію стандарти Міністерства охорони здоров'я України:

1.1. Стандарт "Настанова "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014".

1.2. Настанова "Лікарські засоби. Належна клінічна практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-7.0:2005 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика".

1.3. Настанова "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції. СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-01-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції".

1.4. Настанова "Лікарські засоби. Належна лабораторна практика" (уводиться вперше).

1.5. "Настанова "Лікарські засоби. Належна практика зберігання. СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011" (додається).

1.6. "Настанова. Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9). СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011" (додається), на заміну Додатка 20 "Управління ризиками для якості" стандарту Міністерства охорони здоров'я України "Настанова. Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011".

1.7. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011" (додається), уводиться вперше.

1.8. "Настанова. "Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011" (додається), уводиться вперше.

1.9. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011" (додається), уводиться вперше.

1.10. "Настанова. "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження. СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012" (додається ), уводиться вперше.

1.11. "Настанова. "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013" (додається ), уводиться вперше.

1.12. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів. СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2013" (додається ), уводиться вперше.

2. Уважати такими, що втратили чинність, накази Міністерства охорони здоров'я України:

від 14.12.2001 № 506 "Про затвердження настанови 42-01-2001 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика";

від 19.03.2002 № 103 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції";

від 18.07.2002 № 271 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів";

від 22.07.2005 № 373 "Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів".

3. Департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров'я (Константінов Ю.Б.):

подати цей наказ на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України відповідно до Указу Президента України від 03.10.92 № 493 "Про державну реєстрацію нормативно-правових актів міністерств та інших органів виконавчої влади" (із змінами);

забезпечити офіційне опублікування цього наказу.

Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Митника З.М.

Фармацевтична промисловість у Європейському Союзі працює згідно з високими стандартами щодо управління якістю при розробці, виробництві та контролі лікарських засобів. Система видачі торгових ліцензій (marketing authorisations) передбачає проходження всіма лікарськими засобами експертизи у компетентному уповноваженому органі, щоб гарантувати їхню відповідність сучасним вимогам щодо безпеки, якості й ефективності. Система ліцензування виробництва (manufacturingauthorisations) забезпечує, що вся продукція, дозволена для продажу на Європейському ринку, виготовлена лише виробниками, що мають відповідну ліцензію, чия діяльність регулярно інспектується компетентними уповноваженими органами із застосуванням принципів управління ризиками для якості. Ліцензії на виробництво є обов’язковими для всіх фармацевтичних виробників в Європейському Союзі незалежно від того, де реалізується продукція - на території Союзу, чи за його межами.

Комісія прийняла дві директиви, що встановлюють принципи та правила належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів. Директива 2003/94/ЕС стосується лікарських засобів для людини, а Директива 91/412/ЕЕС - лікарських засобів для застосування у ветеринарії. Докладні правила (вимоги), які узгоджуються з принципами цих директив, викладені в настанові з належної виробничої практики, яку використовують для оцінювання заяв на одержання ліцензій на виробництво і на підставі якої інспектують виробників лікарських засобів.

Принципи GMP та детальні правила поширюються на всі процеси, що потребують ліцензування відповідно до статті 40 Директиви 2001/83/ЕС та статті 44 Директиви 2001/82/ЕС із поправками. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, зокрема на виробництво в лікарнях.

Всі держави ЄС та представники промисловості дійшли згоди, щоб вимоги належної виробничої практики щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії були такими самими як щодо лікарських засобів для людини. Деякі більш докладні правила GMP, специфічні для виробництва лікарських засобів для ветеринарії та імунобіологічних лікарських засобів для ветеринарії, викладено у двох додатках.

Ця Настанова складається із трьох частин та доповнена серією додатків. Частина І містить принципи GMP щодо виробництва лікарських засобів. Частина II охоплює принципи GMP щодо виробництва діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина. Частина III містить пов’язані із GMP документи, в яких роз’яснено нормативні очікування.

Глави частини І щодо "основних вимог" починаються із принципів, визначених у Директиві 2003/94/ЕС та Директиві 91/412/ЕЕС. У главі 1 "Управління якістю" викладено фундаментальну концепцію управління якістю при виробництві лікарських засобів. Згідно з нею в кожній з глав міститься принцип, у якому сформульовані цілі управління якістю стосовно того аспекту, якому присвячена ця глава, і наведений текст правил, викладених настільки детально, щоб виробники могли зрозуміти їх сутність і додержуватися при реалізації цього принципу.

Згідно з переглянутою статтею 47 та статтею 51 Директиви 2001/83/ЕС та Директиви 2001/82/ЕС відповідно, із змінами та доповненнями, Комісія приймає та публікує детальні правила до принципів GMP щодо діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина. Частина II була створена на основі настанови, розробленої ICH та опублікованої як документ ICH Q7A щодо "активних фармацевтичних інгредієнтів". Ця частина поширюється на лікарські засоби як для людини, так і для застосування у ветеринарії.

У доповнення до основних принципів і правил належної виробничої практики, викладених у частинах І та II, у настанову включено низку додатків, що містять більш докладні правила для специфічних галузей діяльності. До деяких виробничих процесів необхідно одночасно застосовувати декілька додатків (наприклад: додатки щодо виробництва стерильних лікарських засобів, радіофармацевтичних препаратів і/або біологічних лікарських засобів).

Після додатків наведено словник деяких спеціальних термінів, що використовуються у цій настанові. У частині III міститься комплект пов’язаних із GMP документів, що не містять детальних правил стосовно принципів GMP, встановлених у Директивах 2003/94/ЕС та 91/412/ЕС. Мета частини III - це роз’яснення нормативних очікувань; її слід розглядати як джерело інформації щодо сучасних найкращих практичних рішень. Окремо у кожному документі описані детальні відомості щодо його застосування.

Настанова не стосується питань безпеки персоналу, зайнятого у виробництві. Ці питання можуть бути дуже важливими при виробництві певних лікарських засобів, таких, як сильнодіючі, біологічні та радіоактивні. Вони регулюються іншими постановами Союзу або національним законодавством.

Настанова передбачає, що власник ліцензії на виробництво систематично включає вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності препаратів, у всі заходи щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск.

Протягом багатьох років виробництво лікарських засобів відбувається згідно з правилами належної виробничої практики; виробництво лікарських засобів не регулюється стандартами CEN/ISO. У цьому виданні настанови стандарти CEN/ISO були враховані, проте термінологія цих стандартів не застосовувалась. Визнано, що існують інші прийнятні методи, які відрізняються від описаних у цій настанові, за допомогою яких можливо дотримуватись принципів управління якістю. Настанова не призначена будь-яким чином обмежувати розвиток будь-яких нових концепцій або нових технологій, які пройшли валідацію та гарантують рівень управління якістю принаймні еквівалентний встановленому в цій настанові.

Ця настанова з GMP буде регулярно переглядатися з метою відображення постійного поліпшення найкращих практичних рішень у сфері якості. Переглянуті версії будуть доступні для громадськості на веб-сайті Європейської Комісії: http://ec.europa.health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm.

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use" ("Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії") (далі Настанова з GMP ЄС) [27]-1, який входить до тому 4 "The Rules Governing Medicinal Prod­ucts in the European Union" ("Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі").

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров’я України.

Настанова містить вимоги, що відповідають чинному законодавству.

Ця настанова замінює Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2013 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" [132].

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014 була прийнята з метою актуалізації, оскільки було переглянуто розділ 2 "Personnel" ("Персонал") частини І Настанови з GMP ЄС (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm), який в Європейському Союзі введено в дію з 16 лютого 2014 р. Поправки у тексті розділу 2 "Personnel" внесені з метою узгодження з принципами та термінологією Настанови ІСН Q10 "Pharmaceutical Quality System" [119], яка у грудні 2010 р. введена до частини III Настанови з GMP ЄС [27]. Додатково до розділу 2 було також включено п. 2.23 стосовно вимог до консультантів.

У порівнянні з попередньою версією до Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014 було внесено такі зміни:

- розділ 2 "Персонал" частини 1 Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014 було гармонізовано з актуалізованим розділом 2 "Personnel" частини I Настанови з GMP ЄС [27];

- у національному додатку "Перелік редакційних змін та доповнень" додатково зроблено посилання [132] на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2013 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" - попередню версію цього нормативного документа.

До розділу 2 "Персонал" частини 1 цієї настанови внесено деякі редакційні зміни та доповнення відносно розділу 2 "Personnel" частини І Настанови з GMP ЄС, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної промисловості України. Ці зміни та доповнення наведені та пояснені у національному додатку "Перелік редакційних змін та доповнень" до цієї настанови. Зокрема з тексту розділу 2 "Персонал" частини 1 цієї настанови виключено виноски щодо Директиви 2001/82/ЕС [25], які стосуються препаратів для застосування у ветеринарії, оскільки ця настанова поширюється на виробництво лікарських засобів для людини.

Попередні редакційні зміни, доповнення та технічні відхилення відносно Настанови з GMP ЄС, що стосуються інших розділів, частин та додатків, також наведені у національному додатку "Перелік редакційних змін та доповнень" до цієї настанови. Вони в цілому пояснені в розділі "Національний вступ" попередньої версії цього нормативного документа - Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2013, з якою можна ознайомитись на сайті МОЗ України (http://www.moz.gov.ua)[132].

Ця настанова придатна для організації виробництва лікарських засобів відповідно до принципів і правил GMP, а також для аудиту, інспектування, сертифікації виробничих дільниць на відповідність GMP та ліцензування виробництва лікарських засобів, оскільки вимоги належної виробничої практики введено у Ліцензійні умови провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами (далі - Ліцензійні умови), затверджені наказом Міністерства охорони здоров’я України від 31.10.2011 № 723, зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 7 грудня 2011 р. за № 1420/20158. Підприємства-виробники мають здійснювати свою виробничу діяльність у відповідності з принципами і правилами, наведеними в цій настанові.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до Настанови з GMP ЄС [27].

Ця настанова встановлює положення належної виробничої практики лікарських засобів для людини, включаючи діючі речовини, що використовуються в складі лікарських препаратів.

Ця настанова застосовна до виробництва лікарських засобів, що виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту, а також до лікарських засобів, що імпортуються в Україну.

Частина 1 цієї настанови і додатки поширюються на виробництво лікарських засобів для людини, включаючи їх повне і неповне виробництво, а також різні процеси фасування, пакування або маркування. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, а також на виробництво лікарських препаратів для клінічних випробувань.

Частина 2 цієї настанови поширюється на виробництво діючих речовин (активних фармацевтичних інгредієнтів), що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. На виробництво деяких діючих речовин можуть поширюватися частина 1 цієї настанови та відповідні додатки. Додаткові пояснення щодо сфери застосування принципів та правил належної виробничої практики щодо діючих речовин наведені у п. 1.2 частини 2.

Документи, що входять до частини 3 цієї настанови, поширюються на виробництво як діючих речовин, так і лікарських препаратів для людини.

Частина 1 цієї настанови і додатки не поширюються на виготовлення, фасування, перепакування або перемаркування, якщо ці процеси здійснюються винятково для роздрібної торгівлі лікарськими засобами фармацевтами в аптеках.

Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму, а також на лікарські засоби в пакованні "ангро" та допоміжні речовини.

Ця настанова не поширюється на питання охорони праці та промислової безпеки, а також екологічної безпеки, які визначаються іншими нормативними документами та чинним законодавством України.

Цю настанову застосовують для побудови фармацевтичної системи якості і організації належного виробництва готових лікарських засобів та діючих речовин; для проектування, будівництва, реконструкції та технічного переоснащення підприємств-виробників готових лікарських засобів та діючих речовин.

Ця настанова поширюється на підприємства-виробники готових лікарських засобів та діючих речовин в Україні, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також відповідні підприємства-виробники, продукція яких імпортується в Україну.

Ця настанова придатна для організації виробництва лікарських засобів згідно з принципами та правилами GMP, а також для використання з метою аудиту, інспектування, сертифікації виробничих дільниць на відповідність GMP та ліцензування виробництва лікарських засобів.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004 Чисті приміщення і пов’язані з ними контрольовані середовища. Частина 1. Класифікація чистоти повітря (ГОСТ ИСО 14644-1-2002, IDT)

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

Настанова 42-3.2:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності

Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2012 Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження

ISO 14644-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness

ISO 14644-2:2000 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continuet compliance with ISO 14644-1

Council Directive 86/609/EЕC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes

Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products

Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC

Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use

Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use

Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use

Directive 2003/65/EC of the European Parliament and of the Council of 22 July 2003 amending Council Directive 86/609/EЕC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes

Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use

Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells

Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use

Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use

Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components

Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products

Commission Directive 2005/61/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events

Commission Directive 2005/62/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards Community standards and specifications relating to a quality system for blood establishments

Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained use of genetically modified micro-organisms

Recommendation № R (95) 15 (Council of Europe). - Guide to the Preparation, use and quality assurance of blood components

European Pharmacopoeia. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

07/2008:0853. Human Plasma for Fractionation. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2181-2182.

01/2011:1646. Human Plasma (Pooled and Treated for Virus Inactivation). - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2182-2184.

CPMP/ICH/381/95 Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology

СРМР/BWP/268/95 Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses

СРМР/BWP/269/95 rev. 3 Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products

CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products

CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00) Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products

CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Guideline on Specifications: Test Procedures and Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products

CPMP/QWP/1719/00 Guideline on Medicinal Gases: Pharmaceutical Documentation

CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/СVМР/115/01 rev. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use

EMA/410/01 Rev. 3 Note for Guidance Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products (2011/C 73/01)

EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1 Guideline on the Scientific Data Requirements for a Plasma Master File (PMF) Revision 1

CHMP/QWP/185401/2004 Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials

EMEA/CPMP/BWP/125/04 Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections

EMEA/HMPC/246816/2005 Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin

EMEA/СHМР/QWP/49313/2005 Corr. Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products

EMA/CHMP/BWP/548524/2008 Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections

EMEA/CHMP/CРWP/83508/2009 Guideline on xenogenic cell-based medicinal products

EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9)

EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)

EMA/INS/MRA/387218/2011 Rev 5 Internationally harmonised requirements for batch certification

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products (3AQ4a)

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology (3AB1a)

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Production and quality control of monoclonal antibodies (3AB4a)

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (CPMP/BWP/268/95, 3AB8a)

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. - Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File. - European Comission, Brьssels, SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603. - 8 p.

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 10. Clinical Trials. Notice to Applicants. - Chapter V. Additional Information. - Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other Medicinal Products used in Clinical Trials

ICH Q2A Guideline on Validation of Analytical Procedures: Methodology

ICH Q2B Guideline on Validation of Analytical Procedures: Definitions and Terminology

ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin

ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products

ICH Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products

ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances

ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products

ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients

ICH Q8 Pharmaceutical development

ICH Q9 Quality Risk Management

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System

РЕ 008-4 (1 Annex) Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site Master File, 1 January 2011

Guidelines for Drinking-water Quality. Volume 1: Recommendations. - Second edition. - WHO, 1993. - X + 188 p.

WHO Expert Committee on Specifications for Biological Standardization. Forty-third Report. Geneva, World Health Organization, 1994 (WHO Technical Report Series № 840)

Guidelines for Drinking-water Quality. Volume 2: Health Criteria and Other Supporting Information. - Second edition. - WHO, 1996. - XVI + 973 p.

Guidelines for Drinking-water Quality. Volume 3: Surveillance and Control of Community Water Supplies. - Second edition. - WHO, 1997. - XII + 238 p.

Guidelines for Drinking-water Quality. Addendum to Volume 1: Recommendations. - WHO, 1998. - VIII + 36 p.

Guidelines for Drinking-water Quality. Addendum to Volume 2: Health Criteria and Other Supporting Information. - Second edition. - WHO, 1998. - VIII + 283 p.

Guidelines for Drinking-water Quality. Addendum: Microbiological Agents in Drinking-water. - WHO, 2001. - 141 p.

WHO Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. Annex 4 in: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO Technical Report Series, № 941)

WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. Annex 4 in: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-fifth report. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO Technical Report Series, № 961)

Довідкові джерела інформації наведено в національному додатку "Бібліографія".

Наведені у цьому розділі визначення застосовують до термінів, які використовують у цій настанові. Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах, або терміни можуть мати інші значення. Терміни на англійській мові, що відповідають стандартизованим в цьому розділі термінам, приведені на підставі [27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125].

1. Нижче подано терміни, вжиті в частині 1 і додатках цієї настанови, деякі терміни з інших документів, а також визначення позначених ними понять:

Ад'ювант (adjuvant, [117])

Хімічна або біологічна речовина, що посилює імунну відповідь проти антигену.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2.

Алергоїди (alergoids, [117])

Алергени, які хімічно модифіковані, щоб зменшити реактивність IgE.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2.

Аналіз ризику (risk analysis)

Метод оцінки та характеристики критичних параметрів функціонування обладнання чи процесу.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 15.

Антигени (antigens, [117])

Речовини (наприклад, токсини, чужорідні білки, бактерії, клітини тканин), здатні викликати специфічні імунні реакції.

Антитіло (antibody, [117])

Білки, що продукуються В-лімфоцитами, які зв'язуються зі специфічними антигенами. За основними відмінностями в методі виробництва антитіла можна поділити на 2 основні типи:

• Моноклональні антитіла (monoclonal antibodies - MAb, [117])

Отримана з одного клону лімфоцитів або за допомогою технології рекомбінантних ДНК однорідна популяція антитіл, які зв'язуються з одним епітопом.

• Поліклональні антитіла (polyclonal antibodies, [117])

Антитіла, отримані від ряду клонів лімфоцитів, вироблених в організмі людини і тварин у відповідь на епітопи більшості "чужорідних" молекул.

__________

Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 2.

Багатоцільові технічні засоби (multi-product facility, [117])

Технічні засоби, за допомогою яких виробляють або одночасно, або за принципом кампаній ряд різних біологічних лікарських речовин та препаратів, і в рамках яких комплект(и) обладнання може бути або спеціально призначеним для конкретних речовин чи препаратів, або ні.

__________

Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 2.

Баланс (reconciliation)

Співвідношення між кількістю продукції або матеріалів, виготовлених або використаних теоретично і фактично, з обов'язковим врахуванням звичайного відхилення.

Балон (cylinder)

Контейнер зазвичай циліндричної форми, що призначений для стиснених, зріджених або розчинених газів, обладнаний засобами регулювання самовільного витоку газу при атмосферному тиску та кімнатній температурі.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Банк клітин (cell bank, [117])

Сукупність відповідних контейнерів, що зберігаються за певних умов, та вміст яких має однаковий склад. Кожен контейнер являє собою аліквоту одного (того самого) пулу клітин.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2.

Банк клітин (cell bank)

· Система банку клітин (cell bank system)

Це система, за допомогою якої виготовляють послідовні серії продукції з використанням клітинних культур, що походять з одного й того ж головного банку клітин (характеризується ідентичністю клітинної лінії і повною відсутністю контамінації). Для приготування робочого банку клітин використовується певне число контейнерів із головного банку клітин. Систему банку клітин валідують щодо кількості пасажів або числа подвоєнь популяції після понад досяжної кількості пасажів під час звичайного технологічного процесу.

· Головний банк клітин(master cell bank)

Цілком охарактеризована культура клітин, розподілена в контейнери за одну операцію, яка оброблюється разом таким чином, щоб забезпечити одноманітність, і яка зберігається таким способом, що забезпечує стабільність. Звичайно головний банк клітин зберігають при температурі мінус 70 оС або нижче.

· Робочий банк клітин(working cell bank)

Культура клітин, що походить із головного банку клітин і призначена для підготовки клітинних культур, використовуваних у технологічному процесі. Звичайно робочий банк клітин зберігається при температурі - 70 °C або нижче.

Біологічний лікарський препарат (biological medicinal product, [125])

Біологічний лікарський препарат - це препарат, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічною речовиною є речовина, що виробляється біологічним джерелом або екстрагується з нього. Для її характеристики та визначення якості необхідна комбінація фізико-хімічних і біологічних випробувань, а також оцінка технологічного процесу та його контролю. Біологічними лікарськими препаратами вважають:імунологічні лікарські препарати (будь-які лікарські препарати, що є вакцинами, токсинами, сироватками, або препарати алергенів) і лікарські препарати, отримані з донорської крові та плазми (лікарські препарати на основі компонентів крові, виготовлені промисловим способом на державних або приватних підприємствах; такими препаратами, зокрема, є альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людини); лікарські препарати, що отримані за допомогою одного з наступних біотехнологічних процесів: 1) технологія рекомбінантної ДНК, 2) контрольована експресія генів, що кодують біологічно активні білки у прокаріотів та еукаріотів, у тому числі трансформовані клітини ссавців, 3) методи гібридоми і моноклональних антитіл; високотехнологічні лікарські препарати, що отримують за допомогою виробничих процесів, пов’язаних з різними одержаними шляхом переносу генів біомолекулами та/або біологічно модифікованими клітинами, що є діючими речовинами або частинами діючих речовин.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2. Визначення терміна наведено у додатку I до Директиви 2003/63/EC (третій абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I).

Біологічні агенти (biological agents)

Мікроорганізми, включаючи отримані засобами генної інженерії, клітинні культури і ендопаразити, як патогенні, так і непатогенні.

Біореактор (biogenerator)

Закрита система, така, як ферментер, у яку вводять біологічні агенти поряд з іншою сировиною таким чином, що це приводить до їхнього розмноження або до продукування ними інших речовин шляхом взаємодії з іншою сировиною. Біореактори звичайно оснащені регулюючими і контролюючими приладами, а також пристосуваннями для з'єднання, додавання і видалення речовин.

Валідація (validation)

Дії, які відповідно до принципів належної виробничої практики доводять, що певна методика, процес, обладнання, сировина, діяльність або система дійсно дають очікувані результати (див. також термін "кваліфікація").

Валідація очищення (cleaning validation)

Документоване підтвердження того, що затверджена процедура очищення забезпечуватиме таку чистоту обладнання, яка необхідна для виробництва лікарських засобів.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 15.

Валідація процесу (process validation)

Документоване підтвердження того, що процес, який відбувається в межах встановлених параметрів, може здійснюватися ефективно та з відтворюваними результатами і призводить до отримання лікарського препарату, що відповідає заздалегідь встановленим специфікаціям і характеристикам якості.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 15.

· Перспективна валідація (prospective validation)

Валідація, що проводиться до початку серійного виробництва продукції, призначеної для продажу.

· Супутня валідація (concurrent validation)

Валідація, що проводиться в ході серійного виробництва продукції, призначеної для продажу.

· Ретроспективна валідація (retrospective validation)

Валідація процесу у випадку препарату, який уже розміщений на ринку, на підставі зібраних даних про виробництво, випробування і контроль серій.

· Ревалідація; повторна валідація (re-validation)

Повторення валідації процесу для забезпечення гарантії того, що зміни процесу/обладнання, внесені відповідно до процедур контролю змін, не вплинули несприятливо на характеристики процесу та якість препарату.

__________

Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 15.

Вектор (vector, [117])

Агент трансмісії, що передає генетичну інформацію від однієї клітини або організму до інших, наприклад, плазміди, ліпосоми, віруси.

__________

Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 2.

Вектор вірусний (viral vector, [117])

Вектор, отриманий шляхом модифікації вірусу за допомогою методів молекулярної біології таким чином, щоб зберегти деякі, але не всі, материнські гени вірусу; якщо гени, відповідальні за здатність вірусу до реплікації, видалені, створений вектор є нездатним до реплікації.

__________

Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 2.

Відвантаження/транспортування (shipping)

Дії щодо пакування для відвантаження і відправлення лікарських засобів для клінічних випробувань згідно з розпорядженням.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 13.

Відкачувати (evacuate)

Видаляти газ, що залишився в контейнері / системі, за допомогою вакуумної системи до тиску менше ніж 1,013 Бар.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 6.

Відповідальна особа (Responsible Person, [123])

1. У кожній установі з обробки тканин слід призначити відповідальну особу, яка повинна відповідати принаймні таким умовам і мати таку кваліфікацію:

а) наявність диплома, сертифіката або іншого доказу офіційної кваліфікації в галузі медичної або біологічної науки, присудженої по закінченні університетського курсу навчання або курсу, визнаного еквівалентним в Україні;

b) не менше двох років практичного досвіду роботи у відповідних областях.

2. Особа, зазначена в пункті 1, має нести відповідальність:

а) за забезпечення того, що в установі, де ця особа є відповідальною, донорські тканини і клітини, призначені для застосування людиною, отримують, випробовують, обробляють, зберігають та здійснюють дистрибуцію відповідно до вимог GMP/GDP та чинного законодавства України;

b) за надання у визначеному порядку інформації компетентному уповноваженому органу або органам згідно з вимогами чинного законодавства України;

c) за виконання інших вимог чинного законодавства України в установі з обробки тканин.

3. Установи з обробки тканин мають інформувати компетентний уповноважений орган або органи про ім'я відповідальної особи, зазначеної в пункті 1. Якщо відповідальну особу замінено (постійно або тимчасово), установа з обробки тканин має негайно інформувати компетентний уповноважений орган про ім'я нової відповідальної особи і дату, з якої вона починає виконувати обов’язки.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2. В ЄС відповідальна особа в установі з обробки тканин призначається відповідно до ст. 17 Директиви 2004/23/EC. В ЄС відповідальність, визначену в п. 2(b), регламентує ст. 6, а в п. 2(с) - статті 7, 10, 11, 15, 16 і 18-24 Директиви 2004/23/EC.

Відповідальна особа (Responsible Person)

В установах із взяття/випробування крові має бути призначена особа (відповідальна особа), яка несе відповідальність за:

- забезпечення того, що кров або компоненти крові були взяті та випробувані у кожній одиниці незалежно від їх призначення, а також, що (у разі призначення для трансфузії) їх обробку, зберігання та дистрибуцію здійснювали відповідно до чинного законодавства України-N;

- надання відповідної інформації компетентним органам щодо процедур визначення, санкціонування, акредитації/атестації або ліцензування;

- виконання усіх вимог чинного законодавства в установі із взяття / випробування крові.

2. Відповідальна особа має відповідати таким мінімальним умовам щодо кваліфікації:

а) він/вона повинні мати диплом, сертифікат чи інше свідоцтво щодо офіційної кваліфікації в галузі медичних або біологічних наук, присудженої після закінчення університетського курсу навчання або курсу, що визнається в Україні-N еквівалентним;

b) він/вона повинні мати отриманий після закінчення навчання практичний досвід у відповідних областях, принаймні два роки, в одній або декількох установах, що мають право здійснювати діяльність, пов'язану із взяттям та/або випробуванням донорської крові та компонентів крові, або їх підготовкою, зберіганням і дистрибуцією.

3. Обов’язки, зазначені у п. 1, можуть бути передані іншим особам, які повинні мати отриману завдяки навчанню кваліфікацію та досвід для виконання таких завдань.

4. Установи із взяття/випробування крові мають повідомляти компетентному органу про ім'я відповідальної особи, зазначеної в п. 1, а також інших осіб, зазначених у п. 3, разом з інформацією про конкретні обов’язки, за які вони відповідають.

5. Якщо відповідальну особу або інші особи, зазначені в п. 3, постійно або тимчасово замінюють, установа із взяття/випробування крові має відразу сповістити компетентний орган про ім'я нової відповідальної особи та дату її призначення.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 14. Це визначення наведено у Директиві 2002/98/ЕС (ст. 9).

Вільні від специфічних патогенів (specific pathogen free - SPF, [117])

Використовувані для виробництва або контролю якості біологічних лікарських засобів матеріали тваринного походження (наприклад, кури, ембріони або культури клітин), отримані з груп (наприклад, зграї або стада) тварин, вільних від специфічних патогенів. Така зграя або стадо - це група тварин, які мешкають у спільному навколишньому середовищі та мають своїх доглядачів, які не контактують з тваринами з не-SPF груп.

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2.

Вірусний вектор (viral vector, [117])

Див. визначення терміна "вектор вірусний".

__________

Примітка. Термін і визначення стосуються додатка 2.

Виготовлення; технологічний процес (production)

Див. визначення терміна "технологічний процес".