МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
Н А К А З
| 18.05.2013 N 398 |
Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 16 лютого 2009 року N 95
Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби", абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України, затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року N 467,
НАКАЗУЮ:
1. Унести зміни до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 16 лютого 2009 року N 95 "Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів", а саме доповнити пункт 1 підпунктами 1.11 та 1.12 такого змісту:
"1.11. "Настанова. "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013" (додається), уводиться вперше.
1.12. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів. СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2013" (додається), уводиться вперше.".
2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра - керівника апарату Р.Богачева.
| Міністр | Р.Богатирьова |
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Якість води для застосування у фармації СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013
ПЕРЕДМОВА
1. РОЗРОБЛЕНО: Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції" (ДП "ДНЦЛЗ") та Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів"
ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: М.Ляпунов, д-р фарм. наук; О.Безугла, канд.фарм. наук; О.Гризодуб, д-р хім. наук; Т.Тихоненко; К.Жемерова, канд.фарм. наук; О.Соловйов, канд.мед. наук
2. ВНЕСЕНО ДО ПРИЙНЯТТЯ: Державна служба України з лікарських засобів
3. ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від "___" ____________ 2013 року N ___
Настанова відповідає документу Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency):
CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. - London, May 2002
(CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Настанова щодо якості води для застосування у фармації. - Лондон, 21 травня 2002) стосовно розділу "Положення щодо якості води для застосування у фармації", а також монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:0169 "Water for Injections" та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 "Вода для ін'єкцій" стосовно розділу "Терміни та визначення понять" і додатка 1;
монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:1927 "Water, Highly Purified" та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 "Вода високоочищена" стосовно розділу "Терміни та визначення понять" і додатка 2;
монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:0008 "Water, Purified" та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 "Вода очищена" стосовно розділу "Терміни та визначення понять" і додатка 3.
Ступінь відповідності - модифікований (MOD)
Переклад з англійської (en)
4. ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП
Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use", London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Настанова щодо якості води для застосування у фармації", Лондон, 21 травня 2002) (1). Крім того, ця настанова містить три додатки, що відповідають монографіям Державної Фармакопеї України 1.4 "Вода для ін'єкцій", "Вода високоочищена" та "Вода очищена" (2, 3, 4), гармонізованим з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї ("Water for Injections", "Water, Highly Purified" та "Water, Purified") (5, 6, 7).
Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.
Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.
Вода є продукцією, що найбільш широко використовується в фармації з різною метою: як допоміжна речовина в складі лікарських засобів і як розчинник для підготовки препаратів до застосування, як розчинник при синтезі активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) і виробництві лікарських засобів, як очищувальний засіб для промивки й очищення обладнання, первинних пакувальних матеріалів тощо. Вимоги до якості води залежать від її призначення і встановлені у фармакопейних монографіях (2 - 7). Якість води, що використовується для різних цілей, необхідно обґрунтувати в реєстраційному досьє на лікарський засіб (1, 8). Виробництво та контроль якості води, що використовують при виробництві лікарських засобів, входять до сфери дії належної виробничої практики (GMP) (9, 10). Слід також зазначити, що сфера застосування води залежить не тільки від її якості, але й від способу виготовлення.
На прикладі води можна простежити взаємний зв'язок між вимогами Європейської Фармакопеї (5, 6, 7), нормативним документом "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use" ("Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії") (далі - Настанова з GMP ЄС) (9) та вимогами до реєстраційних документів, що відображені в настанові CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (1).
В Україні введено в дію Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" (10), що гармонізована з Настановою з GMP ЄС (9). В Державну Фармакопею України 1.4 введено три монографії "Вода для ін'єкцій", "Вода високоочищена" та "Вода очищена" (2, 3, 4), що гармонізовані з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї: "Water for Injections", "Water, Highly Purified" та "Water, Purified" (5, 6, 7). Таким чином, з урахуванням вищевикладеного актуальною проблемою є введення в Україні настанови, гармонізованої з настановою CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. (1).
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені
правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими
нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено
безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться; ці зміни
N
позначено іншим шрифтом та літерою .
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" (11), а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" (12);
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" (11) та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" (13); ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у розділі "Правила щодо якості води для застосування у фармації" цієї настанови нумерацію структурних елементів і правил документа CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (1). "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;
- для зручності користування додатково до цієї настанови введені три додатки, що відповідають монографіям Державної Фармакопеї України 1.4 "Вода для ін'єкцій", "Вода високоочищена" та "Вода очищена" (2, 3, 4), гармонізованим з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї ("Water for Injections", "Water, Highly Purified" та "Water, Purified") (5, 6, 7);
- у розділі "Терміни та визначення понять" наведені визначення застосованих термінів "вода для ін'єкцій", "вода для ін'єкцій стерильна", "вода високоочищена", "вода очищена" та "вода очищена в контейнерах" (2, 3, 4). До терміну "вода для ін'єкцій" додатково зроблено примітку, де зазначено, що "розрізняють воду для ін'єкцій "in bulk" або воду для ін'єкцій нерозфасовану (water for injections in bulk) і воду для ін'єкцій стерильну (sterilised water for injections) (2, 5)". До терміну "вода очищена" додатково зроблено примітку, де зазначено, що "розрізняють воду очищену "in bulk" або воду очищену нерозфасовану (purified water in bulk) і воду очищену в контейнерах (purified water in containers) (4, 7)". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено за абеткою; вони супроводжуються посиланнями на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено в національному додатку "Бібліографія";
- посилання на нормативні документи, надані в цій настанові, наведені в розділі "Нормативні посилання" та/або у національному додатку "Бібліографія";
- де це доцільно, замість "Європейська Фармакопея" вказано
N
"Європейська Фармакопея та Державна Фармакопея України ", оскільки
Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською
Фармакопеєю;
- замість скорочень Ph Eur (European Pharmacopoeia), WFI (Water for Injections) і RO (reverse osmosis), наведених в тексті документа CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev., зазначено "Європейська Фармакопея", "вода для ін'єкцій" і "зворотний осмос" відповідно;
- у підрозділі 5 настанови замість слів "у фармацевтичному досьє" ("in the pharmaceutical dossier") зазначено "у фармацевтичній частині реєстраційного досьє";
- в таблиці 1 замість прикметника "офтальмологічні" ("ophthalmic"), що стосується застосування стерильних лікарських засобів, зазначено "очні" ("eye"), оскільки це відповідає Переліку назв лікарських форм, затверджених наказом МОЗ України від 20.07.2006 р. N 500, та загальній статті Державної Фармакопеї 1.2 "Очні лікарські засоби" (14);
- в цій настанові додатково курсивом виділено назви речовин, що стандартизовані в монографіях Державної Фармакопеї України (2, 3, 4).
Ця настанова має наступні технічні відхилення:
- у першому абзаці розділу 3 "Сфера застосування" виключено згадку про лікарські препарати для застосування у ветеринарії, оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини. У виносці в кінці сторінки зазначено, що нормативний документ CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (1) стосується лікарських засобів як для людини, так і для застосування у ветеринарії. В зв'язку з вищезазначеним у другому абзаці розділу 3 "Сфера застосування" вилучено частину речення: "... або коли це здійснює споживач у випадку препаратів для використання у ветеринарії (наприклад, розчинів для овець)";
- стосовно води очищеної для засобів для нашкірного застосування видалено виноску до таблиці 2: "** Для деяких препаратів, таких як ветеринарні препарати для промивання сосків, може бути прийнятним використання питної води в тих випадках, коли це обґрунтовано та дозволено з урахуванням мінливості її хімічного складу та мікробіологічної якості", оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини;
- стосовно води очищеної для гранулювання видалено виноску до таблиці 4: "* Для деяких препаратів для застосування у ветеринарії в формі преміксів, наприклад, гранульованих концентратів, допускається використання води питної в тих випадках, коли це обґрунтовано та дозволено з урахуванням мінливості її хімічного складу та мікробіологічної якості", оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини.
Ця настанова придатна для застосування при розробці, реєстрації та виробництві активних фармацевтичних інгредієнтів і лікарських засобів для людини, а також для експертизи реєстраційних досьє, аудиту та інспектування на відповідність вимогам GMP.
Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вноситимуть в документ CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (1), а також у відповідні монографії Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї України стосовно якості води різної кваліфікації (2 - 7).
СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ
Ця настанова установлює положення (рекомендації) щодо якості води для застосування у фармації.
Ця настанова поширюється на активні фармацевтичні інгредієнти та лікарські засоби для людини, що реєструють та виробляють в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або що імпортують до України.
Ця настанова не поширюється на лікарські засоби, що виготовляють екстемпорально, та на підготовку лікарських засобів до застосування.
Цю настанову рекомендується застосовувати суб'єктам господарювання (далі - організаціям), які займаються фармацевтичною розробкою, подачею заявок на реєстрацію та/або виробництвом активних фармацевтичних інгредієнтів та лікарських засобів для людини, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також експертним та регуляторним органам у питаннях фармацевтичної оцінки реєстраційного досьє при реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, при проведенні аудиту та інспектуванні на відповідність GMP.
Ця настанова придатна для застосування при розробці, реєстрації та виробництві активних фармацевтичних інгредієнтів і лікарських засобів для людини, а також для експертизи реєстраційних досьє, аудиту та інспектування на відповідність GMP.
НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ
В цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:
Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 04.2011 р.
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 Лікарські засоби. Належна виробнича практика.
th
European Pharmacopoeia. 7 Edition. European Directorate for
the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe,
67075 Strasbourg Cedex, France 2010.
EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
http: //ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm
ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ
Нижче подано терміни, вжиті в цій настанові, та визначення
позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають
стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі
N
(2, 3, 4) (див. національний додаток "Бібліографія") .
Вода високоочищена (water, highly purified; aqua valde purificata (3))
Вода високоочищена призначена для приготування лікарських засобів, коли потрібна вода підвищеної біологічної якості, крім тих випадків, у яких необхідне використання тількиводи для ін'єкцій.
Вода для ін'єкцій (water for injections; aqua ad iniectabile (2))
Вода, яка використовується як розчинник при приготуванні лікарських засобів для парентерального застосування (вода для ін'єкцій "in bulk") або для розчинення, або для розведення субстанцій або лікарських засобів для парентерального застосування перед використанням (вода для ін'єкцій стерильна).
Примітка.
Розрізняють воду для ін'єкцій "in bulk" або воду для ін'єкцій нерозфасовану (water for injections in bulk) і воду для ін'єкцій стерильну (sterilised water for injections) (2, 5).
Вода для ін'єкцій стерильна (sterilised water for injections (2))
Вода для ін'єкцій "in bulk", розфасована у підхожі контейнери, закупорена і стерилізована нагріванням в умовах, які гарантують, що одержаний продукт витримує випробування на бактеріальні ендотоксини. Вода для ін'єкцій стерильна не має містити ніяких доданих речовин.
Вода очищена (water, purified; aqua purifwata (4))
Вода для приготування лікарських засобів, крім тих, які мають бути стерильними й апірогенними, якщо немає інших зазначень і дозволів компетентного уповноваженого органу.
Примітка.
Розрізняють воду очищену "in bulk" або воду очищену нерозфасовану (purifiedwater in bulk) і воду очищену в контейнерах (purified water in containers) (4, 7).
Вода очищена в контейнерах (purified water in containers (3))
Вода очищена "in bulk", розфасована у підхожі контейнери, яка зберігається в умовах, що забезпечують мікробіологічну чистоту, що вимагається, і яка не містить ніяких доданих речовин.
ПОЗНАКИ ТА СКОРОЧЕННЯ
АФІ - активний фармацевтичний інгредієнт
ЄС - Європейський Союз
ЕО - Ендотоксинова одиниця
МО - Міжнародна одиниця
CIP - Clean in Place (очищення на місці)
CPMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Комітет з лікарських засобів для людини)
CVMP - Committee for Veterinary Medicinal Products (Комітет з лікарських засобів для застосування у ветеринарії)
EMEA - European Medicines Agency (Європейське агентство з лікарських засобів)
GMP - good manufacturing practice (належна виробнича практика)
QWP - Quality Working Party (робоча група з якості)
ПРАВИЛА ЩОДО ЯКОСТІ ВОДИ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ У ФАРМАЦІЇ
1. ВСТУП
Вода є одним з основних продуктів, що використовуються фармацевтичною промисловістю. Вона може бути присутньою як допоміжна речовина, або використовуватися для підготовки препаратів до застосування, в процесі синтезу, у ході виробництва готової продукції або як очищувальний засіб для промивання ємностей (резервуарів), обладнання, первинних пакувальних матеріалів тощо.
Залежно від цілей використання у фармації потрібна вода різних рівнів якості. Контроль якості води, зокрема її мікробіологічної чистоти, є важливим аспектом, і фармацевтична промисловість виділяє значні ресурси для розробки та технічного обслуговування систем очистки води.
2. ПІДСТАВИ
N
Європейська Фармакопея та Державна Фармакопея України
містять норми стосовно різних категорій води для застосування у
фармації, у тому числі щодоводи для ін'єкцій та води очищеної.
Використання зворотного осмосу для підготовки води для ін'єкцій є
предметом безперестанної дискусії у рамках Європейської
фармакопейної комісії протягом багатьох років. У 1999 році у
відповідь на вимоги національних делегацій стосовно дозволу на
використання зворотного осмосу для одержання води для ін'єкцій,
був організований спеціальний міжнародний симпозіум щодо
обговорення даного питання. На цьому засіданні було прийнято
рішення про те, що оскільки на даний час немає достатньої
кількості даних на користь застосування зворотного осмосу для
виробництва води для ін'єкцій, а також виходячи з міркувань щодо
безпеки, вода для ін'єкцій може бути виготовлена тільки методом
дистиляції, як це передбачено в Європейській Фармакопеї.
На цьому засіданні було прийнято рішення про доцільність розробки настанови для промисловості стосовно використання різних категорій води для застосування у фармації, оскільки у монографіях Європейської Фармакопеї не враховані деякі аспекти того, у яких випадках можуть бути використані конкретні категорії води. Крім того, як результат цієї діяльності була затверджена нова монографія Європейської Фармакопеї "Water, Highly Purified", що включена до Європейської Фармакопеї з 1 січня 2002 р.
Робоча група з якості CPMP/CVMP та робоча група інспекторів нещодавно переглянули питання щодо застосування води, одержаної за допомогою зворотного осмосу, для виготовлення води для ін'єкцій. На підставі наявних даних вони дійшли висновку, що при виробництві води методом зворотного осмосу та за допомогою пов'язаних з ним технологій відсутня притаманна методу дистиляції стійкість та зберігаються побоювання щодо потенційних ризиків, обумовлених, наприклад, забрудненням мембрани (хімічним або біологічним), порушенням цілісності мембрани та відсутністю результативної валідації. Таким чином, сучасна точка зору полягає у тому, що вода високоочищена непридатна для одержання води для ін'єкцій.
3. СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ
Мета цього документа - надати настанову для промисловості щодо застосування у фармації різних категорій води при виробництві активних фармацевтичних інгредієнтів, а також лікарських засобів для людини(1).
_______________
(1)Нормативний документ CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (1) стосується лікарських препаратів як для людини, так і для застосування у ветеринарії.
Ця настанова не поширюється на такі випадки, коли, наприклад, лікарські засоби виготовляють екстемпорально, або коли фармацевт перед застосуванням розчиняє/розбавляє водою препарати (наприклад, суміші антибіотиків для перорального застосування).
4. ВИМОГИ ЄВРОПЕЙСЬКОЇ ФАРМАКОПЕЇ ТА ДЕРЖАВНОЇ ФАРМАКОПЕЇ
N
УКРАЇНИ
N
У Європейській Фармакопеї та Державній Фармакопеї України
містяться вимоги до таких категорій води:
- Вода для ін'єкцій (Water for Injections)
- Вода очищена (Purified Water)
- Вода високоочищена (Highly Purified Water)
4.1. Вода питнане описана у монографії фармакопеї, але вона має відповідати вимогам щодо якості води, затвердженим компетентним уповноваженим органом. Для підтвердження якості води на виробничій дільниці слід проводити випробування. Вода питна може бути використана у процесах хімічного синтезу та на ранніх стадіях очищення обладнання фармацевтичних виробництв, якщо відсутні особливі технічні вимоги або вимоги щодо застосування води більш високих категорій якості. Вода питна є прийнятим джерелом вихідної води для одержання води фармакопейної якості.
4.2. Вода для ін'єкцій - це вода для виготовлення ліків для парентерального введення, якщо вода застосовується як носій (вода для ін'єкцій "in bulk") та для розчинення або розведення субстанцій чи препаратів для парентерального введення перед застосуванням (вода для ін'єкцій стерильна).
Виробництво
Щодо контролю хімічної чистоти води для ін'єкцій виникає декілька основних проблем. Критичне питання полягає у забезпеченні стабільної мікробіологічної якості стосовно видалення бактерій та бактеріальних ендотоксинів. Дистиляція має тривалу передісторію надійних експлуатаційних характеристик та може бути валідована як окрема операція, тому вона на даний час залишається єдиним офіційним методом одержання води для ін'єкцій.
Воду для ін'єкцій "in bulk" отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною, або з води очищеної шляхом дистиляції у апараті, деталі якого (ті, що контактують з водою) виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу, та який оснащений ефективним пристроєм для запобігання захвату крапель. Особливо важливим є коректне технічне обслуговування апарату. Під час виробництва та зберігання мають бути вжиті належні заходи стосовно гарантії того, що адекватно контролюють та піддають моніторингу загальну кількість життєздатних аеробних мікроорганізмів.
Вода для ін'єкцій має витримувати випробування для води очищеної, а також відповідати додатковим вимогам щодо бактеріальних ендотоксинів (не більше 0,25 МО у 1 мл), питомої електропровідності та вмісту загального органічного вуглецю.
4.3. Вода очищена - це вода для виготовлення лікарських препаратів, при виробництві яких до води не висувають вимоги щодо стерильності та/або апірогенності. Вода очищена, що задовільно пройшла випробування на ендотоксини, може бути використана при виробництві розчинів для діалізу.
Виробництво
Воду очищену отримують шляхом дистиляції, іонного обміну або іншим підхожим способом з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною.
4.4. Вода високоочищена призначена для виготовлення препаратів, якщо необхідна вода найвищої біологічної якості, крім тих випадків, коли необхідне використання тільки води для ін'єкцій.
Виробництво
Воду високоочищену отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною. Сучасні методи виробництва включають, наприклад, подвійний зворотний осмос у поєднанні з іншою підхожою технологією, такою як ультрафільтрація та деіонізація. Вода високоочищена має відповідати тим самим стандартам якості, що й вода для ін'єкцій, але методи її виробництва вважають менш надійними, ніж метод дистиляції, тому її вважають непридатною для використання в якості води для ін'єкцій.
5. ЯКІСТЬ ВОДИ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ У ФАРМАЦІЇ
Валідація та кваліфікація систем очищення, зберігання та розподілу води становлять фундаментальну частину GMP та невід'ємну частину інспектування на відповідність правилам GMP.
Категорію води, що використовують на різних стадіях виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів та лікарських засобів, необхідно обговорити у фармацевтичній частині реєстраційного досьє. При виборі категорії застосовуваної води слід брати до уваги природу та призначення готової продукції та стадію, на якій використовується вода.
В наведених далі таблицях надані деякі загальні приклади як керівні вказівки:
5.1. Вода, що присутня в остаточній рецептурі як допоміжна речовина
Вода - допоміжна речовина, що найбільш часто використовується у складі лікарських препаратів; мінімальний рівень якості обраної води залежить від призначення препарату. У таблиці 1 узагальнено основні категорії стерильних препаратів. Вода для ін'єкцій потрібна для виготовлення тих препаратів, що призначені для парентарального введення; до таких препаратів належать розчини для гемофільтрації та гемодіафільтрації, а також для перитонеального діалізу.
У фармацевтичній промисловості для зручності часто використовується вода для ін'єкцій для приготування офтальмологічних, стерильних назальних/вушних препаратів та препаратів для нашкірного застосування. У таких випадках корисною альтернативою є вода високоочищена при наявності додаткової переваги - задоволення потреб промисловості у великих обсягах.
Таблиця 1 - Стерильні лікарські засоби
------------------------------------------------------------------
| Стерильні лікарські засоби | Мінімальна прийнятна якість |
| | води |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Парентеральні |Вода для ін'єкцій |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Очні |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Розчини для гемофільтрації та |Вода для ін'єкцій |
|розчини для гемодіафільтрації | |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Розчини для перитонеального |Вода для ін'єкцій |
|діалізу | |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Розчини для зрошення |Вода для ін'єкцій |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Назальні/вушні препарати |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Нашкірні препарати |Вода очищена |
------------------------------------------------------------------
В таблиці 2 узагальнено основні категорії нестерильних лікарських форм. За винятком деяких препаратів для розпилення (nebuliser preparation), прийнятною категорією води для усіх нестерильних засобів євода очищена.
Таблиця 2 - Нестерильні лікарські засоби
------------------------------------------------------------------
| Нестерильні лікарські засоби | Мінімальна прийнятна якість |
| | води |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Препарати для орального |Вода очищена |
|застосування | |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Розчини для розпилення |Вода очищена(*) |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Нашкірні препарати |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Назальні/вушні препарати |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Ректальні/вагінальні препарати |Вода очищена |
|----------------------------------------------------------------|
|_______________ |
|(*)При деяких захворюваннях, наприклад кістозному фіброзі, до |
|лікарських препаратів, що вводять шляхом розпилення, висувають |
|вимоги стерильності та відсутності пірогенів. В таких випадках |
|необхідно застосовувати воду для ін'єкцій або стерилізовану воду|
|високоочищену. |
------------------------------------------------------------------
5.2. Вода, що використовується в ході виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів та лікарських засобів (за винятком води, що присутня в остаточній рецептурі як допоміжна речовина)
Прийнятна категорія води буде, значною мірою, залежати від стадії, на якій вона має бути використана у процесі виробництва, подальших технологічних операцій, а також від природи готової продукції. У таблицях 3 та 4 узагальнена прийнятна якість води для виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів, а також стерильних та нестерильних лікарських засобів.
Таблиця 3 - Вода, що використовується для виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ)
------------------------------------------------------------------
| Тип виробництва | Вимоги до продукції |Мінімальна прийнятна|
| | | якість води |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| 1 | 2 | 3 |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Синтез усієї |Відсутня вимога щодо |Вода питна(*) |
|проміжної продукції |стерильності та | |
|для АФІ до заключних |апірогенності АФІ або| |
|стадій виділення та |лікарського засобу, в| |
|очищення |якому він буде | |
| |використаний | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Середовища для |Відсутня вимога щодо |Вода питна(*) |
|ферментації |стерильності та | |
| |апірогенності АФІ або| |
| |лікарського засобу, в| |
| |якому він буде | |
| |використаний | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Екстракція з рослин |Відсутня вимога щодо |Вода питна(**) |
| |стерильності та | |
| |апірогенності АФІ або| |
| |лікарського засобу, в| |
| |якому він буде | |
| |використаний | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне виділення та|Відсутня вимога щодо |Вода питна(*) |
|очищення |стерильності та | |
| |апірогенності АФІ або| |
| |лікарського засобу, в| |
| |якому він буде | |
| |використаний | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне виділення та|АФІ не є стерильним, |Вода очищена |
|очищення |але призначений для | |
| |використання у складі| |
| |стерильного засобу, | |
| |що не є | |
| |парентеральним | |
| |препаратом | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне виділення та|АФІ є стерильним, але|Вода очищена |
|очищення |не призначений для | |
| |парентерального | |
| |введення | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне виділення та|АФІ не є стерильним, |Вода очищена з межею|
|очищення |але призначений для |вмісту ендотоксинів |
| |використання у складі|0,25 ЕО/мл; контроль|
| |стерильного |специфічних |
| |парентерального |мікроорганізмів |
| |препарату | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне виділення та|АФІ є стерильним та |Вода для ін'єкцій |
|очищення |апірогенним | |
|----------------------------------------------------------------|
|_______________ |
|(*)Слід використовувати воду очищену, якщо висуваються технічні |
|вимоги стосовно більшої хімічної чистоти. |
|(**)Заявник має довести, що можливі зміни в якості води, |
|зокрема, стосовно мінерального складу, не впливатимуть на склад |
|екстракту. |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 4 - Вода, використовувана у процесі виробництва, але відсутня в остаточній рецептурі
------------------------------------------------------------------
| Виробництво | Мінімальна прийнятна якість |
| | води |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Гранулювання |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Нанесення покриття на таблетки |Вода очищена |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Вода, використовувана у складі |Вода очищена |
|перед нестерильною ліофілізацією| |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Вода, використовувана у складі |Вода для ін'єкцій |
|перед стерильною ліофілізацією | |
------------------------------------------------------------------
5.3 Вода, що використовується для очищення/промивання обладнання, контейнерів та закупорювальних засобів
Як правило, при заключному промиванні обладнання, контейнерів / закупорювальних засобів слід використовувати воду такої самої якості, як якість води, застосовуваної на заключній стадії виробництва АФІ або використовуваної у складі лікарського препарату в якості допоміжної речовини.
Таблиця 5 - Вода, що використовується для очищення/промивання
------------------------------------------------------------------
| Очищення/промивання | Тип продукції |Мінімальна прийнятна|
| обладнання, | | якість води |
| контейнерів, | | |
| закупорювальних | | |
| засобів | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Початкове промивання |Проміжна продукція та|Вода питна |
| |АФІ | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне промивання |АФІ |Використовується |
| | |вода такої самої |
| | |якості як при |
| | |виробництві АФІ |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Початкове промивання |Нестерильні лікарські|Вода питна |
|обладнання (включаючи|засоби | |
|CIP(*)), контейнерів | | |
|та закупорювальних | | |
|засобів, якщо | | |
|необхідно | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне промивання |Нестерильні лікарські|Вода очищена або |
|обладнання (включаючи|засоби |вода такої самої |
|CIP(*)), контейнерів | |якості як |
|та закупорювальних | |використовувана при |
|засобів, якщо | |виробництві |
|необхідно | |лікарського засобу, |
| | |або вода більш |
| | |високої якості ніж |
| | |вода очищена |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Початкове |Стерильна продукція |Вода очищена |
|промивання(**) | | |
|обладнання (включаючи| | |
|CIP(*)), контейнерів | | |
|та закупорювальних | | |
|засобів, якщо | | |
|необхідно | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне |Стерильна продукція, |Вода очищена або |
|промивання(***) |не призначена для |вода такої самої |
|обладнання (включаючи|парентеральног о |якості як |
|CIP(*)), контейнерів |введення |використовувана при |
|та закупорювальних | |виробництві |
|засобів, якщо | |лікарського засобу, |
|необхідно | |або вода більш |
| | |високої якості ніж |
| | |вода очищена |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Заключне |Стерильні |Вода для |
|промивання(***) |парентеральні засоби |ін'єкцій(****) |
|обладнання (включаючи| | |
|CIP(*)), контейнерів | | |
|та закупорювальних | | |
|засобів, якщо | | |
|необхідно | | |
|----------------------------------------------------------------|
|_______________ |
|(*)CIP - Clean in Place (очищення на місці). |
|(**)Для деяких контейнерів, наприклад, пластикових контейнерів |
|для очних крапель, не потрібне початкове промивання; дійсно, це |
|може привести до негативного результату, оскільки внаслідок |
|промивання може збільшитися кількість механічних включень. В |
|деяких випадках, наприклад, при процесах "видування-дозування- |
|герметизації", промивання проводити не можна. |
|(***)Якщо обладнання після промивання сушать 70% спиртом, спирт |
|слід розводити водою тієї самої якості, що й якість води, |
|використовуваної для заключного промивання. |
|(****)Якщо застосовують подальшу стадію видалення пірогенів, |
|припустиме використання води високоочищеної за умови |
|відповідного обґрунтування та наявності даних з валідації. |
------------------------------------------------------------------
Додаток 1
(обов'язковий)
ВОДА ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ
Aqua ad iniectabile
WATER FOR INJECTIONS
H O M.m. 18.02
2
Вода для ін'єкцій - вода, яка використовується як розчинник при приготуванні лікарських засобів для парентерального застосування (вода для ін'єкцій "in bulk") або для розчинення, або для розведення субстанцій або лікарських засобів для парентерального застосування перед використанням (вода для ін'єкцій стерильна).
Вода для ін'єкцій "in bulk"
ВИРОБНИЦТВО
Воду для ін'єкцій "in bulk" одержують із води питної або із води очищеної шляхом дистиляції на обладнанні, частини якого, що контактують із водою, виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу. Обладнання має бути забезпечене ефективним пристроєм для запобігання захоплення крапель. Необхідне належне утримування і технічне обслуговування обладнання. Першу порцію води, одержану на початку роботи, відкидають, потім дистилят збирають.
Для того, щоб гарантувати належну якість води, застосовують валідовані процедури та моніторинг у процесі виробництва питомої електропровідності та регулярний мікробний контроль.
Для води для ін'єкцій "in bulk" при зберіганні та у мережі дистрибуції мають бути створені умови, що запобігають росту мікроорганізмів і дозволяють уникнути будь-якого іншого забруднення.
Мікробіологічний моніторинг. Протягом виробництва та подальшого зберігання належним чином контролюють і відстежують кількість мікроорганізмів. Для простежування несприятливих тенденцій установлюють підхожу межу, що попереджає, і підхожу межу, що вимагає вживання заходів. У нормальних умовах підхожою межею, що вимагає вживання заходів, є вміст 10 КУО/100 мл. Визначення проводять методом мембранної фільтрації, використовуючи фільтр із номінальним розміром пор не більше 0.45 мкм, густе живильне середовище R2A агар, не менше 200 мл води для ін'єкцій "in bulk" та інкубацію проводять при температурі від 30 град.C до 35 град.C протягом не менше 5 діб. При виробництві води для ін'єкцій "in bulk" в асептичних умовах може виникнути необхідність встановити більш жорсткі межі, що попереджають.