Під час розроблення протоколу, а також аналізу та оцінки результатів клінічних випробувань необхідно використовувати статистичні принципи відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, якщо інше не обґрунтовано.
Документація
56. Досьє щодо ефективності повинно включати доклінічну та клінічну документацію з урахуванням позитивних та негативних результатів щодо ветеринарного лікарського засобу з метою забезпечення можливості проведення об’єктивної загальної оцінки співвідношення "користь — ризик" ветеринарного лікарського засобу.
Результати доклінічних досліджень
57. За можливості надається інформація про результати:
тестувань, що підтверджують фармакологічну активність;
тестувань, що підтверджують фармакодинамічні механізми, що лежать в основі терапевтичного ефекту;
тестувань, що підтверджують основний фармакокінетичний профіль;
тестувань, що підтверджують безпечність для цільових видів тварин;
тестувань для визначення та підтвердження дози (включаючи інтервал дозування, тривалість лікування та будь-який інтервал повторного лікування);
тестувань та досліджень щодо стійкості, якщо такі проводилися.
Якщо під час тестувань виникають неочікувані результати, такі результати мають бути наведені з достатнім рівнем деталізації. У звітах про доклінічні дослідження додатково надаються:
резюме (стислий виклад);
протокол дослідження;
детальний опис цілей, розробки та проведення, включаючи використані методи, прилади та матеріали, а також дані про вид, вік, вагу, стать, кількість, породу або лінію тварин, ідентифікацію тварин, дозу, спосіб і графік введення;
статистичний аналіз результатів;
результати аналізу, на підставі якого формуються висновки щодо ефективності та безпечності ветеринарного лікарського засобу для цільових видів тварин.
Відсутність будь-яких із зазначених даних має бути обґрунтовано.
Результати клінічних випробувань
58. Усі відомості вносяться кожним із дослідників в індивідуальні аркуші запису у разі індивідуального лікування та в групові аркуші запису у разі групового лікування.
Власник реєстраційного посвідчення повинен вжити всіх необхідних заходів із забезпечення зберігання оригіналів документів, які стали основою для наданих даних, щонайменше протягом п’яти років після припинення державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу.
Стосовно кожного клінічного випробування клінічні спостереження повинні підсумовуватися в короткому описі випробувань та їх результатів із зазначенням, зокрема:
кількості контрольних і дослідних цільових видів тварин, які піддавалися індивідуальному або груповому лікуванню, з розподілом за їх видами, породами або лініями, віком і статтю;
кількості тварин, передчасно вилучених з випробувань, і причини такого вилучення;
відомостей щодо контрольних цільових видів тварин із зазначенням, чи вони:
- не отримували лікування;
- отримували плацебо;
- отримували інший ветеринарний лікарський засіб, який зареєстрований в Україні та/або авторизований (зареєстрований) в Європейському Союзі чи в державі — члені Європейського Союзу, підтвердив прийнятний рівень ефективності із показанням (показаннями) для застосування у тих самих цільових видах тварин; або
- отримували ту саму досліджувану діючу речовину у відмінній рецептурі або іншим способом;
частоти спостережуваних побічних реакцій;
спостережень щодо впливу на продуктивність тварин (у разі необхідності);
деталей щодо дослідних тварин, які можуть бути у підвищеному ризику через їх вік, спосіб вирощування чи відгодівлі, або мети, для якої вони призначені, або тварин, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливої уваги;
статистичної оцінки результатів.
Головний дослідник повинен надати загальні висновки щодо ефективності та безпечності ветеринарного лікарського засобу для цільових видів тварин за запропонованих умов застосування, зокрема щодо показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування, а також за потреби інформацію про взаємодію з іншими ветеринарними лікарськими засобами або кормовими добавками, особливі застереження, яких необхідно дотримуватися під час лікування, та клінічні ознаки передозування, якщо такі спостерігаються.
Вимоги до імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів
59. Імунобіологічні ветеринарні лікарські засоби, за винятком тих, які не зазначені в розділі IV цих вимог, повинні відповідати вимогам, визначеним у цьому розділі.
60. Досьє імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів складається з таких частин:
1) резюме (стислий виклад) досьє, вимоги до якого зазначені у розділі I цих вимог;
2) документація з якості (фізико-хімічна, біологічна або мікробіологічна інформація), яка складається з:
опису ветеринарних лікарських засобів;
опису якісного та кількісного складу.
У документації щодо якісного та кількісного складу біологічного ветеринарного лікарського засобу зазначається або надається опис:
діючої речовини (діючих речовин);
складових ад’ювантів;
складової (складових) інших допоміжних речовин незалежно від їх характеристик чи використаної кількості, включаючи консерванти, стабілізатори, барвники, ароматизатори та ароматичні речовини, маркери тощо;
супровідних розчинників для відновлення.
Дані щодо якісного складу імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, зазначені в підпункті 2 цього пункту, доповнюються відповідними даними, що стосуються первинного пакування і (за необхідності) вторинного пакування та способу його закриття разом з інформацією про вироби, за допомогою яких імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб буде застосовуватися або вводитися та постачатися. У разі коли виріб не постачається разом з імунобіологічним ветеринарним лікарським засобом, надається відповідна інформація про виріб для оцінки ветеринарного лікарського засобу.
Під час опису складових імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів застосовуються такі вимоги:
для речовин, які містяться в Державній фармакопеї України, а в разі відсутності в ній відповідного опису Європейській фармакопеї або офіційній фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, зазначається основна назва відповідної монографії, яка буде обов’язковою для всіх таких речовин, з посиланням на відповідну фармакопею;
для інших речовин міжнародна непатентована назва речовини, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності точним науковим позначенням;
для речовин, які не мають міжнародної непатентованої назви або точного наукового позначення, описуються шляхом надання інформації щодо виготовлення імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, яка може бути доповнена будь-якими іншими відповідними деталями;
для барвників робиться позначення кодом "E", присвоєним їм відповідно до законодавства про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів.
Для надання кількісного складу діючих речовин імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу необхідно зазначити кількість організмів, конкретний вміст білка, масу, кількість міжнародних одиниць (IU) або одиниць біологічної активності, або на одиницю дозування чи об’єм, а щодо ад’юванта та складових допоміжних речовин — масу або об’єм кожного з них з належним урахуванням деталей, наведених у пункті 62 цього розділу.
Використовується міжнародна одиниця біологічної активності у разі її встановлення.
Одиниці біологічної активності, щодо яких відсутні опубліковані дані, виражаються таким чином, щоб надати однозначну інформацію про активність інгредієнтів, наприклад, шляхом зазначення кількості, визначеної титруванням або тестуванням на активність кінцевого ветеринарного лікарського засобу.
Інформація про склад надається із зазначенням мінімальних та за необхідності максимальних кількостей.
Розробка ветеринарного лікарського засобу
61. Необхідно надати додаткову інформацію щодо:
вибору складу та компонентів, зокрема щодо їх призначених функцій і відповідних концентрацій;
включення консерванта до складу з наданням відповідного обґрунтування;
первинного пакування, а також придатності ємності та закупорювальної системи, що використовуються для зберігання та застосування готового ветеринарного лікарського засобу. Дослідження взаємодії між готовим ветеринарним лікарським засобом і первинним пакуванням проводяться у випадках, коли існує ризик такої взаємодії, зокрема для ін’єкційних форм;
можливого подальшого пакування, зовнішнього пакування;
запропонованих розмірів пакування, пов’язаних із запропонованим способом введення, дозуванням і цільовими видами тварин;
будь-якого надлишку (надлишків) у рецептурі, щоб гарантувати мінімальний вміст активності/антигена наприкінці строку придатності, з відповідним обґрунтуванням;
вибору виробничого процесу для виготовлення діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу;
відмінностей між виробничим процесом (виробничими процесами), що застосовувався для виготовлення серій ветеринарного лікарського засобу для клінічних випробувань, та виробничим процесом, призначеним для виготовлення ветеринарного лікарського засобу промисловим способом або методом, що включає промисловий процес, описаним у досьє;
використання супровідного тесту із готовим ветеринарним лікарським засобом (наприклад, діагностичного тесту), у разі коли таке використання рекомендоване, з наданням відповідної інформації про такий тест.
Таке пояснення підтверджується науковими даними щодо розробки ветеринарного лікарського засобу.
Опис методу виробництва
62. Опис методу виробництва повинен бути складений таким чином, щоб дати належний опис характеру застосовуваних операцій, включаючи визначення ключових етапів у виробничому процесі.
Опис виробничого процесу повинен включати:
різні стадії виробництва (зокрема виробництво антигена та процедури очищення), що супроводжуються технологічною схемою процесу, для оцінки відтворюваності виробничого процесу та ризиків несприятливого впливу на готові ветеринарні лікарські засоби, зокрема мікробіологічне забруднення;
у разі безперервного виробництва повні відомості про запобіжні заходи, вжиті для забезпечення однорідності та консистенції кожної серії готового ветеринарного лікарського засобу, а також інформацію про те, як визначається серія та запропонований розмір (запропоновані розміри) комерційної серії готового ветеринарного лікарського засобу;
перелік усіх речовин, що використовуються на відповідних етапах, зокрема речовин, які не можуть бути відновлені в процесі виробництва;
деталі операцій змішування із зазначенням кількісних даних про всі використані речовини, включаючи зразок для репрезентативної виробничої серії;
перелік заходів контролю в процесі виробництва, включаючи стадію виробництва, на якій вони здійснюються;
для стерильних ветеринарних лікарських засобів, якщо використовуються нефармакопейні умови стерилізації, — деталі процесів стерилізації та/або асептичних процедур, що використовуються.
Валідація всіх методів контролю, що використовуються у виробничому процесі, описується та документується, а її результати надаються, якщо інше не обґрунтовано. Підтверджується валідація ключових етапів виробничого процесу, а також валідація виробничого процесу в цілому з наданням результатів трьох послідовних серій, вироблених із застосуванням описаного методу.
Виробництво та контроль вихідних матеріалів
63. У цій частині термін "вихідні матеріали" означає усі компоненти, які використовуються у виробництві імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу.
Комерційно доступні готові до використання ад’ювантні системи, позначені комерційною назвою, а також поживні середовища, що використовуються для виробництва діючої речовини, яка складається з кількох компонентів, вважаються одним вихідним матеріалом. Інформація про якісний та кількісний склад надається з урахуванням її значення для якості готового ветеринарного лікарського засобу та пов’язаних з ним ризиків.
У разі коли для приготування поживних середовищ або ад’ювантних систем використовуються матеріали тваринного походження, зазначаються вид тварин і використана тканина, а також підтверджується відповідність відповідним монографіям, зокрема загальним монографіям та загальним розділам Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Заявник повинен надати документацію, щоб підтвердити, що вихідні матеріали, включаючи посівні матеріали, посівні культури, серії сироватки та інший матеріал, що походить від видів тварин, які можуть передавати трансмісивну губчастоподібну енцефалопатію, і виробництво ветеринарних лікарських засобів відповідають настановам, погодженим відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, а також відповідній монографії Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Сертифікати відповідності (за наявності), видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я з посиланням на відповідну монографію Європейської фармакопеї, можуть використовуватися для підтвердження відповідності.
Досьє повинно включати специфікації, інформацію про тестування, які будуть проведені для контролю якості всіх серій вихідних матеріалів і результатів для серії всіх використаних компонентів, і надаються відповідно до вимог цього розділу.
Для вихідних матеріалів надаються сертифікати аналізів для підтвердження їх відповідності встановленій специфікації.
Барвник повинен відповідати вимогам законодавства про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів.
Використання антибіотиків під час виробництва та включення консервантів до складу готового ветеринарного лікарського засобу повинно бути обґрунтованим та відповідати Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї.
Для новітніх допоміжних речовин, а саме допоміжних речовин, які вперше використовуються в Україні та/або Європейському Союзі у ветеринарному лікарському засобі або новим способом введення, необхідно надати детальну інформацію про виробництво, характеристику та контроль з перехресними посиланнями на підтвердні дані з безпечності клінічних випробувань та доклінічних досліджень. Для барвників підтвердження про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів, зазначені в пункті 9 розділу II цих вимог, вважаються достатніми.
Вихідні матеріали, що зазначені у фармакопеях
64. Монографії Державної фармакопеї України та Європейської фармакопеї є застосовними до всіх вихідних матеріалів, які містяться в них, крім випадків, коли інше належним чином обґрунтовано.
Опис аналітичних методів може бути замінено детальним посиланням на відповідну фармакопею.
Регулярні тестування, що проводяться на кожній серії вихідних матеріалів, повинні відповідати вимогам, зазначеним у досьє. У разі використання тестувань, відмінних від зазначених у фармакопеї, необхідно надати обґрунтування відповідності вихідних матеріалів вимогам відповідної фармакопеї.
Якщо специфікація, що міститься в монографії Державної фармакопеї України, Європейської фармакопеї або в офіційній фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, є недостатньою для забезпечення якості речовини, Держпродспоживслужба може звернутися до заявника із запитом надати більш відповідні специфікації. У такому випадку Держпродспоживслужба повинна поінформувати про недостатність специфікації для забезпечення якості речовини орган, відповідальний за відповідну фармакопею.
Вихідні матеріали, що не зазначені у фармакопеях
65. Опис вихідних матеріалів біологічного походження надається у вигляді монографії.
За можливості виробництво вакцини повинно базуватися на системі посівних лотів і на встановлених культурах клітин. Для виробництва імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, до складу яких входять сироватки, необхідно вказати походження, загальний стан здоров’я та імунологічний статус виробничих тварин і використовувати визначені пули вихідних матеріалів. Зазначена інформація може надаватися шляхом додавання копії (копій) ветеринарного документа (ветеринарних документів), у разі коли такий документ містить відповідну інформацію.
Походження, зокрема географічний регіон походження, та історія вихідних матеріалів описується та документується.
Для генетично модифікованих вихідних матеріалів така інформація повинна включати такі деталі, як опис вихідних клітин або штамів, конструкція вектора експресії (назва, походження, функція реплікону, промотора енхансера та інші регуляторні елементи), контроль послідовності ефективно вставленої ДНК або РНК, олігонуклеотидні послідовності плазмідного вектора в клітинах, плазміда, що використовується для котрансфекції, додані або видалені гени, біологічні властивості кінцевої конструкції та експресованих генів, кількість копій і генетична стабільність.
У разі коли ветеринарний лікарський засіб містить або складається з генетично модифікованих організмів, частина досьє щодо якості також супроводжується документами, передбаченими пунктом 3 частини п’ятої статті 55 Закону.
Посівний матеріал, зокрема посівні культури та необроблена сироватка для виробництва антисироватки, тестується на ідентичність, а відсутність сторонніх агентів підтверджується відповідно до Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Надається інформація про всі речовини біологічного походження, що використовуються на будь-якій стадії виробничої процедури. Така інформація повинна включати:
відомості про джерело матеріалів;
детальну інформацію про будь-яку застосовану обробку, очищення та інактивацію разом із даними про валідацію цих процесів і контроль під час виробництва;
деталі будь-яких тестувань на забруднення, проведених для кожної серії речовини.
У разі виявлення або підозри щодо наявності сторонніх агентів відповідний матеріал необхідно усунути або обробити за допомогою валідованого методу з метою зменшення ризику їх присутності. Якщо після обробки виявлено їх наявність або існує підозра щодо їх наявності, відповідний матеріал використовується лише за умови подальшої обробки ветеринарного лікарського засобу, що забезпечує їх знищення та/або інактивацію. Необхідно підтвердити знищення та/або інактивацію таких сторонніх агентів.
У разі використання культур клітин необхідно підтвердити, що характеристики клітин залишаються незмінними до найвищого рівня переходу, що використовуються для виробництва.
Для живих атенуйованих вакцин надається підтвердження стабільності характеристик атенуації посіву. У разі коли конкретна характеристика не пов’язана з ослабленням (наприклад, генетичний маркер, термічна стабільність), таке підтвердження досягається шляхом відсутності реверсії вірулентності у цільових видах тварин.
За необхідності надаються зразки біологічного вихідного матеріалу або реагентів, що використовуються в процедурах тестувань, для забезпечення Держпродспоживслужбою проведення контрольних тестувань.
Вихідні матеріали небіологічного походження
66. Опис вихідного матеріалу небіологічного походження надається у вигляді монографії, в якій зазначаються:
назва вихідного матеріалу, що відповідає вимогам підпункту 2 пункту 60 цього розділу, яка доповнюється будь-якими комерційними або науковими синонімами (за наявності);
опис вихідного матеріалу, що викладається у формі відповідно до описової частини Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї;
функція вихідного матеріалу;
методи ідентифікації;
спеціальні запобіжні заходи, які можуть бути необхідними під час зберігання вихідного матеріалу та у разі необхідності строк його зберігання.
Контрольні тестування під час виробничого процесу
67. Досьє повинно містити відомості про контрольні тестування, які проводяться на проміжних етапах виробництва з метою перевірки постійності виробничого процесу та кінцевого ветеринарного лікарського засобу. Специфікації повинні бути встановлені для кожного контрольного тестування та описані аналітичні методи. Повинна бути забезпечена перевірка контрольних тестувань параметрів, які вважаються критичними для виробничого процесу, якщо інше не обґрунтовано.
Для інактивованих або детоксикованих вакцин (анатоксинів) інактивація або детоксикація тестується під час кожного виробничого циклу якомога швидше після завершення процесу інактивації або детоксикації, а також після нейтралізації, якщо така проводиться, але перед наступним етапом виробництва.
Тестування проводяться таким чином, щоб використовувати мінімальну кількість тварин і спричиняти найменший біль, страждання, стрес чи тривалу шкоду. За наявності використовується альтернативне тестування in vitro, якщо це призводить до заміни або зменшення використання тварин або зменшення страждань.
Контрольні тестування готового ветеринарного лікарського засобу
68. Для всіх тестувань опис методик аналізу готового ветеринарного лікарського засобу викладається достатньо детально для його оцінки якості.
У разі наявності відповідних монографій, якщо процедури тестування і межі є відмінні від тих, що згадані в монографіях Державної фармакопеї України, Європейської фармакопеї або офіційної фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, або не відповідають їм, надається доказ того, що готовий ветеринарний лікарський засіб у разі його тестування відповідно до цих монографій відповідає вимогам якості цієї фармакопеї для відповідної фармацевтичної форми. У досьє надається перелік тестувань, які проводяться на репрезентативних зразках кожної серії готового ветеринарного лікарського засобу. Необхідно зазначити частоту тестувань, що проводяться на незапакованій вакцині, замість серії або серій, виготовлених з неї. Зазначаються та обґрунтовуються межі випуску. Необхідно надати підтвердження контрольних тестувань, проведених на готовому ветеринарному лікарському засобі. Надається інформація щодо встановлення та заміни референтного матеріалу. У разі використання більше одного референтного стандарту надається інформація щодо кваліфікації з описом того, як підтримувався зв’язок між різними стандартами.
У разі наявності необхідно використовувати хімічні та біологічні референтні матеріали Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї. У разі використання інших референтних матеріалів та стандартів такі матеріали та стандарти повинні бути ідентифіковані та детально описані.
Тестування проводиться з метою використання мінімальної кількості тварин і спричинення найменшого болю, страждання, стресу чи тривалої шкоди. За наявності використовується альтернативне тестування in vitro, якщо це призводить до заміни або зменшення використання тварин або зменшення страждань.
Тестування загальних характеристик готового ветеринарного лікарського засобу повинні включати опис зовнішнього вигляду та фізичних або хімічних тестувань (pH, в’язкість тощо). Заявником встановлюються специфікації з відповідними межами прийнятності для кожної характеристики готового ветеринарного лікарського засобу.
Для ідентифікації діючої речовини (діючих речовин) проводиться спеціальне тестування, яке за необхідності можна поєднати з тестуванням на титр серії або тестуванням на активність.
Кількісне визначення діючої речовини проводиться для кожної серії з метою доведення наявності в ній відповідної активності або титру для забезпечення її безпечності та ефективності.
Кількість і властивості ад’юванта, а також його компонентів перевіряються на готовому ветеринарному лікарському засобі, якщо інше не обґрунтовано.
За необхідності допоміжна речовина (допоміжні речовини) підлягає тестуванню на ідентифікацію.
Тестування верхньої та нижньої межі визначення консервантів та тестування верхньої межі будь-яких інших компонентів допоміжних речовин, які можуть спричинити побічну реакцію, є обов’язковими.
Тестування на стерильність і чистоту повинно забезпечити підтвердження відсутності сторонніх агентів (бактерій, мікоплазм, грибів та бактеріального ендотоксину тощо) для ветеринарних лікарських засобів, які вводяться парентерально відповідно до Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї. Для нерідких ветеринарних лікарських засобів, які не вводяться парентерально, за умови належного обґрунтування замість тестування на стерильність приймається відповідність максимальній межі біонавантаження.
Відповідні тестування для підтвердження відсутності забруднення сторонніми агентами або іншими речовинами проводяться відповідно до характеристик імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, методу та умов виробництва. Необхідно використовувати підхід, заснований на оцінці ризику, щоб підтвердити відсутність сторонніх агентів, як описано в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї.
Кожна серія ліофілізованого ветеринарного лікарського засобу тестується на залишкову вологість.
Для підтвердження правильного об’єму наповнення проводяться відповідні тестування.
Незмінність показників якості кожної серії
69. З метою забезпечення незмінності показників якості ветеринарного лікарського засобу кожної серії та підтвердження відповідності специфікаціям необхідно надати повний протокол трьох послідовних серій, що відображають регулярне виробництво, із результатами всіх тестувань, проведених під час виробництва та на готовому ветеринарному лікарському засобі. Дані про незмінність, отримані від комбінованих ветеринарних лікарських засобів, можуть бути використані для похідних ветеринарних лікарських засобів, що містять один або більше однакових компонентів.
Тестування на стабільність діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу
70. Тестування на стабільність охоплюють тестування діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобів, зокрема розчинник (розчинники).
Надається опис тестувань, проведених для підтвердження строку придатності, рекомендованих умов зберігання та специфікацій наприкінці строку придатності, запропонованого для діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу. Ці тестування повинні проводитися в реальному часі.
У разі зберігання проміжних продуктів, отриманих на різних стадіях виробничого процесу, передбачені умови та тривалість зберігання повинні бути належним чином обґрунтовані на основі наявних даних про стабільність.
Тестування на стабільність готового ветеринарного лікарського засобу проводиться не менше ніж на трьох репрезентативних серіях, вироблених відповідно до описаного виробничого процесу та на ветеринарних лікарських засобах, що зберігаються в кінцевому пакуванні (кінцевих ємностях). Такі тестування включають дослідження на біологічну та фізико-хімічну стабільність, які проводяться через регулярні проміжки часу протягом періоду, що перевищує на три місяці заявлений строк придатності.
Висновки тестування повинні містити результати аналізів, що підтверджують запропонований строк придатності за всіх запропонованих умов зберігання. Результати, отримані під час тестування на стабільність, враховуються під час визначення відповідної рецептури та специфікацій випуску для забезпечення відповідності ветеринарного лікарського засобу заявленому строку придатності.
Для ветеринарних лікарських засобів, що вводяться в корм, необхідно також надати інформацію про їх строк придатності на різних етапах змішування, що здійснюється згідно з рекомендованими інструкціями.
У разі коли готовий ветеринарний лікарський засіб потребує відновлення перед введенням тварині або він призначений для додавання у питну воду, для такого ветеринарного лікарського засобу, відновленого відповідно до рекомендацій, необхідно надати інформацію про запропонований строк придатності та дані, що його підтверджують.
Дозволяється використання даних про стабільність, отриманих для комбінованих ветеринарних лікарських засобів, якщо це належним чином обґрунтовано, для похідних ветеринарних лікарських засобів, що містять один або більше таких самих компонентів.
Для багатодозових ємностей необхідно надати дані про стабільність ветеринарного лікарського засобу, щоб обґрунтувати строк його придатності після розпакування або першого відкриття, а також визначити специфікацію щодо його застосування протягом строку придатності.
Необхідно підтвердити ефективність будь-якої системи консервантів.
Інформації про ефективність консервантів в інших аналогічних імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів від одного виробника може бути достатньо.
У разі зберігання діючих речовин передбачувані умови та тривалість зберігання визначаються на основі даних тестування на стабільність. Такі дані можуть бути отримані шляхом тестування діючих речовин або готового ветеринарного лікарського засобу.
Інша інформація
71. За наявності надається інформація щодо якості імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, яка не охоплена цим розділом.
Документація з безпечності (тестування на безпечність та залишки)
72. Документація з безпечності (тестування на безпечність та залишки) повинна бути достатньою для оцінки:
безпечності імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу під час введення цільовим видам тварин та будь-яких небажаних ефектів, які можуть виникнути за запропонованих умов застосування. Такі небажані ефекти оцінюються у співвідношенні з потенційними перевагами ветеринарних лікарських засобів;
потенційного шкідливого впливу на людину залишків ветеринарних лікарських засобів або речовини в харчових продуктах, отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби;
потенційних ризиків, які можуть бути результатом впливу ветеринарного лікарського засобу на людину, попередньо під час введення тварині;
потенційних ризиків для навколишнього природного середовища в результаті застосування ветеринарного лікарського засобу.
Доклінічні дослідження безпечності повинні проводитися з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону.
Дослідження, що не відповідають вимогам належної лабораторної практики, затвердженим відповідно до частини сьомої статті 55 Закону, можуть бути прийняті для досліджень нецільових видів, а також для досліджень, що оцінюють імунологічні, біологічні або генетичні властивості штамів вакцини в належним чином контрольованих умовах. Інші відхилення мають бути обґрунтованими.
Усі випробування безпечності проводяться відповідно до детально розробленого протоколу, який повинен бути зафіксований у письмовій формі до початку випробування. Благополуччя досліджуваних тварин підлягає ветеринарному нагляду та повністю враховується під час розроблення будь-якого протоколу випробування та проведення випробування.
Необхідно заздалегідь встановити систематичні письмові процедури (організація, проведення, збір даних, документування та перевірка випробувань безпечності).
Клінічні випробування проводяться з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону. Відхилення повинні бути обґрунтовані.
Дослідження безпечності повинні відповідати відповідним вимогам Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї. Відхилення повинні бути обґрунтовані.
Дослідження безпечності проводяться на цільових видах тварин. Доза, що використовується, повинна бути кількістю ветеринарного лікарського засобу, яка рекомендована для застосування, а серія, що використовується для тестування на безпечність, повинна бути відібрана із серії (серій), виробленої (вироблених) відповідно до виробничого процесу, описаного в частині другій досьє.
Для лабораторних тестувань, описаних у пункті 58 цього розділу, доза ветеринарного лікарського засобу повинна містити максимальний титр вмісту антигена або мати силу дії. За необхідності концентрація антигена може бути скоригована для досягнення необхідної дози.
Безпечність імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу підтверджується для кожної категорії цільових видів тварин, для яких рекомендовано його застосування, за кожним рекомендованим способом введення та запропонованим графіком введення. За наявності наукового обґрунтування може використовуватися найгірший сценарій для відповідного способу введення.
У разі імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, що складаються з живих організмів, застосовуються спеціальні вимоги до живих вакцин, визначені пунктом 78 цього розділу.
Відомості, що містяться в досьє, та документи, що додаються до заяви, подаються відповідно до вимог до доклінічних досліджень і клінічних випробувань, зазначених в абзацах четвертому — сімнадцятому пункту 84 і абзацах третьому — двадцять третьому пункту 85 цього розділу.
Доклінічні дослідження
73. Для дослідження безпечності введення однієї дози імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб повинен вводитися у рекомендованій дозі та кожним рекомендованим способом введення тваринам кожного виду та кожної відповідної категорії (наприклад, мінімальний вік, вагітні тварини, якщо це необхідно), для яких він призначений для застосування.
За тваринами, яким вводився імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб, здійснюється щоденне спостереження та огляд на наявність ознак системних і місцевих реакцій до моменту, коли виникнення таких реакцій більше не очікується, але в усіх випадках — не менше ніж 14 днів після введення. За необхідності такі дослідження включають детальні післязабійні макроскопічні та мікроскопічні дослідження місця ін’єкції. Необхідно вести записи щодо інших об’єктивних критеріїв, зокрема ректальної температури та показників продуктивності.
Це дослідження може бути частиною дослідження повторного введення дози (ревакцинації), що вимагається згідно з пунктом 75 цього розділу, або може не проводитися, якщо результати дослідження передозування, що вимагається згідно з пунктом 74 цієї частини, не виявили серйозних ознак системних або місцевих реакцій. Якщо таке дослідження не проводиться, системні або місцеві реакції, виявлені в дослідженні передозування, повинні бути взяті за основу для опису безпечності ветеринарного лікарського засобу, що зазначається в короткій характеристиці.
74. Проведення дослідження безпечності на разове введення надмірної дози (тестування на передозування) імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів вимагається лише для живих вакцин.
Надмірна доза імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, яка складається з десяти доз, вводиться найбільш чутливим категоріям цільових видів тварин кожним рекомендованим способом (рекомендованими способами) введення тваринам, за винятком випадків, коли обґрунтованим є вибір найбільш чутливих кількох подібних способів. У разі введення імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів ін’єкційно доза та спосіб (способи) введення обираються з урахуванням максимального об’єму, який може бути введений в будь-яке одне місце для ін’єкції.
За тваринами, яким вводився імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб, слід щодня спостерігати та оглядати їх протягом щонайменше 14 днів після введення імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу на наявність ознак системної та місцевої реакції. Необхідно вести записи щодо інших об’єктивних критеріїв, зокрема ректальної температури та показників продуктивності.
За необхідності дослідження повинні включати детальні післязабійні макроскопічні та мікроскопічні дослідження місця ін’єкції, якщо такі дослідження не були проведені відповідно до пункту 73 цього розділу.
75. Дослідження безпечності повторного введення однієї дози імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, що вводяться більше одного разу як частина основної схеми введення, проводиться з метою виявлення будь-яких побічних ефектів, спричинених таким введенням.
Тестування проводиться на найбільш чутливих категоріях цільових видів тварин (зокрема певних породах тварин, вікових групах) із використанням кожного рекомендованого способу введення.
Кількість введень не повинна бути меншою за максимальну рекомендовану кількість, яка для вакцин враховує кількість введень для першої вакцинації та першої ревакцинації.
Інтервал між введеннями доз може бути коротшим, ніж зазначений в короткій характеристиці ветеринарного лікарського засобу. Обраний інтервал повинен бути обґрунтований щодо запропонованих умов застосування.
За тваринами, яким вводили імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб, слід щодня спостерігати та оглядати їх протягом щонайменше 14 днів після останнього введення імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу на наявність ознак системної та місцевої реакції. Необхідно вести записи щодо інших об’єктивних критеріїв, зокрема ректальної температури та показників продуктивності.
76. Дослідження репродуктивної здатності проводяться у випадках, коли імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб призначений для застосування вагітним тваринам або птахам у період яйцекладки, а також коли наявні дані свідчать про те, що вихідний матеріал, з якого отримано такий ветеринарний лікарський засіб, може становити потенційний фактор ризику.
Репродуктивна здатність самців, невагітних і вагітних самок досліджується із застосуванням рекомендованої дози та найбільш чутливого способу введення.
Для імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, рекомендованих для застосування у вагітних тварин, дослідження репродуктивної здатності стосується безпечності введення протягом усього періоду вагітності або протягом певного періоду вагітності, враховуючи призначене його застосування.
Період спостереження продовжується до пологів з метою дослідження можливого шкідливого впливу на плід, зокрема тератогенних та абортивних ефектів.
Такі дослідження можуть бути частиною досліджень безпечності, описаних у пунктах 73—75 цього розділу, або клінічних випробувань, зазначених у пункті 79 цього розділу.
77. Дослідження імунологічних функцій проводяться у разі, коли імунобіологічний ветеринарний лікарський засіб може негативно вплинути на імунну систему вакцинованої тварини або її плоду.
78. Спеціальні вимоги до живих вакцин включають:
1) поширення вакцинного штаму.
Поширення вакцинного штаму від вакцинованих цільових видів тварин до невакцинованих цільових видів тварин досліджується з використанням рекомендованого способу введення, який з найбільшою ймовірністю може призводити до такого поширення. Крім того, за наявності відповідних підстав може проводитися дослідження поширення вакцинного штаму на нецільові види тварин, які можуть бути високочутливими до такого штаму. Надається оцінка кількості можливих переходів вакцинного штаму від тварини до тварини за нормальних умов застосування та потенційних наслідків таких переходів;
2) дисемінацію у вакцинованій тварині.
Фекалії, сеча, молоко, яйця, ротові, носові та інші виділення тестуються на наявність вакцинного штаму мікроорганізму, якщо це необхідно. Крім того, за потреби проводяться дослідження дисемінації вакцинного штаму в організмі, приділяючи особливу увагу місцям, де мікроорганізм схильний до реплікації. У разі проведення досліджень живих вакцин проти зоонозів для тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, такі дослідження, зокрема, враховують персистенцію мікроорганізму в місці ін’єкції;
3) підвищення вірулентності.
Підвищення або повернення до вірулентності досліджується на головній посівній культурі. У разі коли головна посівна культура наявна в недостатній кількості, перевіряється найнижчий пасаж штаму, що використовується для виробництва. Використання іншого варіанта пасажу штаму має бути обґрунтованим. Початкова вакцинація проводиться з використанням способу введення, який з найбільшою ймовірністю може призвести до підвищення вірулентності, що є показовим для повернення до вірулентності. Послідовні пасажи штаму здійснюються на п’яти групах цільових видів тварин, якщо не наведено обґрунтування для проведення більшої кількості пасажів штаму або мікроорганізм зникає у дослідних тварин раніше. Якщо мікроорганізм не здатний належним чином реплікуватися, у цільових видах тварин здійснюється максимально можлива кількість пасажів штаму;
4) біологічні властивості вакцинного штаму.
За необхідності проводяться інші тестування з метою якомога точнішого визначення внутрішніх біологічних властивостей вакцинного штаму (зокрема нейротропізму).
Для живих вакцин, що містять живі генетично модифіковані організми, у яких продукт чужорідного гена включено до штаму як структурний білок, оцінюється ризик зміни тропності або вірулентності штаму та за необхідності проводяться спеціальні тестування;
5) рекомбінацію або геномне реасортування штамів.
Оцінюється ймовірність рекомбінації або геномного реасортування з польовими чи іншими штамами та розглядаються наслідки таких подій (за наявності);
6) безпеку користувача.
Ця частина включає розгляд ефектів, зазначених у пунктах 72—78 цього розділу, і співвідносить такі ефекти з типом і ступенем впливу людини на ветеринарний лікарський засіб з метою формулювання відповідних попереджень для користувача та інших заходів з управління ризиком.
Безпека користувача повинна розглядатися відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону;
7) взаємодію з іншими ветеринарними лікарськими засобами.
У разі коли в короткій характеристиці ветеринарного лікарського засобу міститься твердження про сумісність з іншими ветеринарними лікарськими засобами, досліджується безпечність їх поєднання. Необхідно описати будь-які інші відомі взаємодії з ветеринарним лікарським засобом.
Клінічні випробування
79. За відсутності іншого обґрунтування результати доклінічних досліджень доповнюються даними з клінічних випробувань з використанням серій, репрезентативних для виробничого процесу, описаного в заяві на отримання авторизації на продаж. В одних і тих самих клінічних випробуваннях можуть досліджуватися як безпечність, так і ефективність ветеринарного лікарського засобу.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища
80. Оцінка ризику для навколишнього природного середовища проводиться з метою визначення потенційного шкідливого впливу від застосування ветеринарного лікарського засобу, а також з метою ідентифікації ризику такого впливу. Така оцінка також визначає будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідними для зменшення такого ризику.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища складається з двох етапів. Перший етап оцінки проводиться в усіх випадках. Деталі оцінки надаються відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. У деталях такої оцінки зазначаються потенційний вплив ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище та рівень ризику, пов’язаний із будь-яким таким впливом, враховуючи, зокрема:
цільові види тварин і запропоновану схему застосування;
спосіб введення ветеринарного лікарського засобу, зокрема ймовірний рівень і швидкість його потрапляння безпосередньо в навколишнє природне середовище;
можливе виділення або секрецію ветеринарного лікарського засобу, його діючих речовин у навколишнє природне середовище тваринами, яким застосовували ветеринарний лікарський засіб під час лікування, персистенцію в таких виділеннях або секреті;
утилізацію невикористаного ветеринарного лікарського засобу або його відходів.
Для живих вакцин, які містять вакцинні штами мікроорганізмів, які можуть бути зоонозними, оцінюється ризик для людей.
У разі коли висновки першого етапу свідчать про наявність відповідного потенційного ризику ветеринарного лікарського засобу для навколишнього природного середовища, заявник переходить до другого етапу та оцінює потенційний ризик (ризики), який такий ветеринарний лікарський засіб може становити для навколишнього природного середовища. За необхідності проводяться подальші дослідження впливу ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище (ґрунт, воду, повітря, водні системи, нецільові види тварин).
Для ДНК-вакцин щодо безпечності особливе занепокоєння викликає потенційний ризик міграції ДНК до тканин статевих залоз і потенційне перенесення ДНК у клітини зародкової лінії вакцинованих самців і самок тварин, що може призвести до потенційної передачі такої ДНК їх плоду. Заявник оцінює та розглядає потенційний ризик (потенційні ризики), який (які) такі імунобіологічні ветеринарні лікарські засоби можуть становити для здоров’я людини та навколишнього природного середовища (зокрема для рослин і тварин). У разі виявлення потенційного ризику (потенційних ризиків) проводиться дослідження впливу ДНК-вакцини з урахуванням її застосування у домашніх тварин або у тварин, призначених для виробництва харчових продуктів з метою отримання відповідної інформації.
Оцінка, необхідна для ветеринарних лікарських засобів, що містять або складаються з генетично модифікованих організмів
81. Щодо ветеринарних лікарських засобів, що містять або складаються з генетично модифікованих організмів, досьє супроводжується документами, передбаченими пунктом 3 частини п’ятої статті 55 Закону.
Потенційний негативний вплив на здоров’я людини та навколишнє природне середовище, який може виникати внаслідок перенесення генів від генетично модифікованих організмів до інших організмів або внаслідок генетичних модифікацій, оцінюється у кожному конкретному випадку. Метою такої оцінки ризику для навколишнього природного середовища є виявлення та оцінка можливого безпосереднього або опосередкованого, явного або відтермінованого впливу генетично модифікованих організмів на здоров’я людини та навколишнє природне середовище (зокрема на рослини та тварини), яка проводиться з урахуванням вимог Закону України "Про державне регулювання генетично-інженерної діяльності та державний контроль за розміщенням на ринку генетично модифікованих організмів і продукції".
Тестування на залишки, які включаються в доклінічні дослідження
82. Для імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, як правило, нема потреби проводити дослідження залишків.
У разі коли антибіотики, ад’юванти, консерванти або будь-які інші допоміжні речовини використовуються у виробництві імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів для тварин, що призначені для виробництва харчових продуктів та/або входять до складу кінцевої рецептури, враховується можливість впливу на споживача залишків цих речовин у харчових продуктах, отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби, та їх відповідність вимогам, передбаченим частиною четвертою статті 54 Закону. Розглядаються наслідки для безпечності споживачів, що виникають у зв’язку з їх потенційною присутністю у готовому ветеринарному лікарському засобі.
Для живих вакцин, які містять вакцинні штами мікроорганізмів відомих зоонозів, у додаток до досліджень дисемінації може вимагатися визначення залишкових вакцинних штамів мікроорганізмів у місці ін’єкції. За необхідності досліджується вплив таких залишків.
Надається обґрунтована пропозиція щодо періоду виведення ветеринарного лікарського засобу з урахуванням результатів усіх проведених досліджень щодо залишків.
Документація щодо ефективності (доклінічні дослідження та клінічні випробування)
83. Під час підготовки документації щодо ефективності імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів необхідно дотримуватися таких загальних вимог:
дослідження ефективності імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів повинні відповідати загальним вимогам Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї, а відхилення від таких вимог повинні бути обґрунтовані;
основний параметр, на якому ґрунтується визначення ефективності імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, визначається дослідником під час планування дослідження і не повинен змінюватися після його завершення;
запланований статистичний аналіз повинен бути детально описаний в протоколах дослідження;
вибір антигенів або вакцинних штамів мікроорганізмів повинен бути обґрунтований на основі епізоотологічних даних;
випробування ефективності, що проводяться в лабораторних умовах, повинні бути контрольованими, включаючи контрольних тварин, яким не застосовували ветеринарні лікарські засоби під час лікування, крім випадків, якщо інше не обґрунтовано з міркувань благополуччя тварин і якщо ефективність може бути підтверджена іншим способом.
Як правило, доклінічні дослідження підкріплюються клінічними випробуваннями.
У разі коли доклінічні дослідження повністю підтверджують твердження, викладені в короткій характеристиці ветеринарного лікарського засобу, проведення клінічних випробувань не вимагається.
За відсутності іншого обґрунтування результати доклінічних досліджень доповнюються даними клінічних випробувань із використанням серій, репрезентативних для виробничого процесу, описаного в досьє. В одних і тих самих клінічних випробуваннях можуть досліджуватися як безпечність, так і ефективність імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу.
Усі випробування описуються з достатнім рівнем деталізації з метою їх належної оцінки. Необхідно підтвердити валідність усіх методик, що використовуються у випробуванні.
Повідомляється про всі отримані результати як позитивні, так і негативні, зокрема щодо такого:
ефективність імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу підтверджується для кожної категорії цільових видів тварин, для яких рекомендовано його застосування, за кожним рекомендованим способом введення і з використанням запропонованого графіка введення. Якщо інше не обґрунтовано, початок і тривалість імунітету встановлюються і підтверджуються даними з випробувань;
вплив пасивно отриманих антитіл материнського походження на ефективність вакцин під час введення тваринам у віці, коли материнський імунітет, отриманий від матері, ще присутній, належним чином оцінюється (за доцільності);
ефективність кожного компонента багатовалентних та комбінованих імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів має бути доведена. У разі коли ветеринарний лікарський засіб рекомендований для застосування в комбінації або одночасно з іншими ветеринарними лікарськими засобами, ефективність такої комбінації підтверджується відповідними дослідженнями. Будь-які відомі взаємодії з іншими ветеринарними лікарськими засобами повинні бути описані;
