у разі коли ветеринарний лікарський засіб є частиною схеми вакцинації, рекомендованої заявником, підтверджується праймуючий або бустерний ефект чи внесок імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу в ефективність схеми вакцинації в цілому;
доза, що використовується, має відповідати кількості ветеринарного лікарського засобу, рекомендованій для застосування, а серія, що використовується для тестування ефективності, — відбиратися із серії (серій), виробленої (вироблених) відповідно до виробничого процесу, описаного в частині другій досьє;
для діагностичних імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, що вводяться тваринам, заявник зазначає, як слід інтерпретувати реакції на такий ветеринарний лікарський засіб;
для вакцин, призначених для розрізнення вакцинованих та інфікованих тварин (маркерні вакцини), у разі коли твердження про ефективність ґрунтується на діагностичних тестуваннях in vitro, надаються дані про діагностичні тестування з метою належної оцінки тверджень, що стосуються маркерних властивостей.
Доклінічні дослідження
84. Як правило, перевірка ефективності здійснюється в добре контрольованих лабораторних умовах шляхом проведення контрольного зараження після введення імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу цільовим видам тварин відповідно до рекомендованих умов застосування. У разі коли доклінічні дослідження ефективності не проводяться на заявлених цільових видах тварин, заявник повинен надати належне обґрунтування непроведення таких досліджень. Наскільки це можливо, умови проведення контрольного зараження повинні відображати природні умови інфікування. Надається детальна інформація про штам для контрольного зараження та його релевантність.
Для тестування ефективності живих вакцин відбираються ветеринарні лікарські засоби із серії (серій), що містять мінімальний титр або мають мінімальну ефективність. Для інших ветеринарних лікарських засобів використовуються ветеринарні лікарські засоби із серій, що містять мінімальний активний вміст або мають мінімальну активність, що очікується наприкінці строку придатності, якщо інше належним чином не обґрунтовано.
За можливості визначається та документується імунний механізм (клітинно-опосередкований/гуморальний, місцеві/загальні класи імуноглобулінів), який ініціюється після введення імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу цільовим видам тварин рекомендованим способом введення.
Для всіх доклінічних досліджень надаються:
резюме (стислий виклад);
інформація про найменування органу, що проводив дослідження;
детальний експериментальний звіт, що містить опис використаних методів, приладів та матеріалів, деталі, такі як вид або порода тварин, категорії тварин, де вони були отримані, їх ідентифікація та номер, умови, в яких вони утримувалися та годувалися (із зазначенням, зокрема, чи були вони вільні від будь-яких визначених патогенів та/або антитіл, характеристик та кількості будь-яких добавок, що містилися в кормі), доза, спосіб, графік та дати введення, опис та обґрунтування застосованих статистичних методів;
інформація щодо контрольних тварин, чи отримували вони плацебо або не отримували ніякого лікування;
інформація щодо тварин, яким застосовувався ветеринарний лікарський засіб під час лікування і за можливості чи отримували вони ветеринарний лікарський засіб, який тестується, або інший, авторизований в Європейському Союзі;
дані загального та індивідуального спостереження і отримані результати (із середніми значеннями та стандартними відхиленнями) як позитивні, так і негативні. Дані повинні бути описані досить докладно, щоб результати можна було критично оцінити незалежно від їх інтерпретації автором. Окремі дані повинні бути представлені в табличній формі. Для пояснення та ілюстрації результати можуть супроводжуватися репродукціями записів, мікрофотографіями тощо;
інформація про появу, частоту і тривалість побічних реакцій, що спостерігалися;
дані про кількість тварин, які були передчасно виведені з досліджень, та причини такого виведення;
статистичний аналіз результатів, якщо це передбачено програмою тестувань, відхилення в межах даних;
дані щодо виникнення та перебігу будь-якого супутнього захворювання;
всі деталі, що стосуються ветеринарних лікарських засобів (крім досліджуваного), введення яких було необхідним під час проведення дослідження;
дані будь-яких інших спостережень та відхилень від протоколу і можливого впливу на результати;
об’єктивний аналіз отриманих результатів, що дозволяє зробити висновки про безпечність та ефективність ветеринарних лікарських засобів.
Клінічні випробування
85. Якщо немає іншого обґрунтування, результати доклінічних досліджень доповнюються даними клінічних випробувань з використанням серій, що репрезентують виробничий процес, описаний у досьє. В одному клінічному випробуванні можуть одночасно досліджуватися як безпечність, так і ефективність імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу.
У разі коли доклінічні дослідження не можуть допомогти підтвердити ефективність імунобіологічного ветеринарного лікарського засобу, проведення лише клінічних випробувань є достатнім.
Інформація щодо клінічних випробувань надається в обсязі, достатньому для їх об’єктивної оцінки, та включає:
резюме (стислий виклад);
твердження про відповідність вимогам належної клінічної практики;
прізвище, власне ім’я, по батькові (за наявності), задеклароване/зареєстроване місце проживання (перебування), посаду та кваліфікацію відповідального дослідника;
місце і дату введення, реєстраційний номер, який може бути пов’язаний з відомостями про власника тварини (тварин), а саме:
для фізичних осіб — власне ім’я, по батькові (за наявності), задеклароване/зареєстроване місце проживання (перебування);
для юридичних осіб — найменування, місцезнаходження;
деталі протоколу випробування з описом використаних методів, обладнання та матеріалів, таких як спосіб введення, графік введення, доза, категорії тварин, тривалість спостереження, серологічна реакція та інші дослідження, проведені на тваринах після введення;
щодо контрольних тварин — інформацію про те, чи отримували вони плацебо, ветеринарний лікарський засіб для порівняння або не отримували лікування;
ідентифікацію тварин, яким застосовували ветеринарний лікарський засіб під час лікування, і контрольних тварин (групову або індивідуальну (за доцільності), наприклад за видом, породою або штамом, віком, вагою, статтю, фізіологічним станом;
короткий опис методу вирощування та годівлі із зазначенням характеристик та кількості будь-яких добавок, що містяться в кормі;
всі відомості спостережень, показників і результатів (із зазначенням середніх значень і стандартного відхилення). Індивідуальні дані зазначаються у разі проведення тестувань і вимірювань на окремих тваринах;
статистичний аналіз результатів, якщо це передбачено програмою тестувань, а також варіабельність даних;
усі спостереження і результати випробувань як позитивні, так і негативні, з повним викладом спостережень і результатів об’єктивних тестувань на активність, необхідних для оцінки ветеринарного лікарського засобу. Зазначаються використані методики і надаються пояснення будь-яких відхилень в результатах;
дані про вплив на продуктивність тварин;
інформацію щодо кількості тварин, передчасно виведених з випробувань, і причини їх виведення;
інформацію про появу, частоту та тривалість побічних реакцій, що спостерігалися;
дані про виникнення та перебіг будь-якого супутнього захворювання;
усі деталі, що стосуються ветеринарного лікарського засобу (крім досліджуваного ветеринарного лікарського засобу), які вводилися до або одночасно з досліджуваним ветеринарним лікарським засобом, або протягом періоду спостереження, а також деталі будь-яких взаємодій, що спостерігалися;
дані будь-яких інших спостережень та відхилень від протоколу і можливого впливу на результати;
об’єктивний аналіз отриманих результатів, що дозволяє зробити висновки про безпечність та ефективність ветеринарного лікарського засобу.
IV. Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації певних видів ветеринарних лікарських засобів
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації генеричних ветеринарних лікарських засобів
1. Надаються інформація та відомості, зазначені в підпунктах 1 і 2 пункту 1 розділу II цих вимог. Досьє також повинно містити дані, які підтверджують, що ветеринарний лікарський засіб має такий самий якісний та кількісний склад діючої речовини (діючих речовин) і таку саму фармацевтичну форму, що і референтний ветеринарний лікарський засіб, а також дані, що підтверджують біоеквівалентність з референтним ветеринарним лікарським засобом, або обґрунтування того, чому такі дослідження не були проведені, з посиланням на відповідну настанову, погоджену відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Усі пероральні фармацевтичні форми негайного вивільнення вважаються однією і тією ж фармацевтичною формою.
Для біологічних (зокрема імунобілогічних) ветеринарних лікарських засобів стандартний генеричний підхід, як загальне правило, не вважається прийнятним і застосовується гібридний підхід, передбачений пунктами 6—11 цього розділу.
2. Критичні експертні звіти з безпечності та ефективності для генеричних ветеринарних лікарських засобів охоплюють:
обґрунтування для заявленої біоеквівалентності;
узагальнений опис домішок, присутніх у серіях діючої речовини (діючих речовин), а також у готовому ветеринарному лікарському засобі (у продуктах розпаду, що утворюються під час зберігання) разом з оцінкою таких домішок;
оцінку досліджень біоеквівалентності або іншу інформацію, яка може бути використана для обґрунтування твердження про біоеквівалентність;
будь-які додаткові дані для підтвердження еквівалентності показників безпечності та ефективності різних солей, естерів або похідних діючої речовини;
огляд оцінки ризику безпеки користувача із зосередженням на відмінностях між генеричним та референтним ветеринарним лікарським засобом (наприклад, щодо складу допоміжних речовин);
огляд оцінки ризику для навколишнього природного середовища (за необхідності).
3. Стосовно генеричного ветеринарного лікарського засобу, що містить протимікробну речовину, надається інформація про рівень стійкості, відомий з бібліографічних даних.
4. Для генеричного ветеринарного лікарського засобу, що містить протипаразитарну речовину, надається інформація про рівень стійкості, відомий з бібліографічних даних.
5. Для генеричних ветеринарних лікарських засобів, призначених для введення внутрішньом’язевим, підшкірним або трансдермальним способом, надаються такі додаткові дані:
докази, що підтверджують еквівалентне або відмінне виведення залишків ветеринарного лікарського засобу із місця введення, що може бути підтверджено відповідними дослідженнями;
докази, що підтверджують переносимість (толерантність) у цільових видів тварин до ветеринарного лікарського засобу тварин у місці введення, що може бути підтверджено відповідними дослідженнями переносимості (толерантності) у цільових видів тварин.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації гібридних ветеринарних лікарських засобів
6. Досьє та інші документи, що додаються до заяви, подаються відповідно до статті 55 Закону з урахуванням особливостей, визначених статтею 57 Закону, стосуються гібридних ветеринарних лікарських засобів, які є подібними до референтного ветеринарного лікарського засобу, але не відповідають ознакам визначення генеричного ветеринарного лікарського засобу.
7. В досьє та інших документах зазначається така інформація:
всі дані, що стосуються частини першої і другої досьє, як зазначено в розділах II або III цих вимог, залежно від виду ветеринарного лікарського засобу;
інформація, що надається відповідно до частин третьої і четвертої досьє, може частково ґрунтуватися на результатах відповідних досліджень з безпечності, залишків, доклінічних досліджень і клінічних випробувань для референтного ветеринарного лікарського засобу, а частково на нових даних. Нові дані повинні включати оцінку ризику безпеки користувача. Крім того, для відповідних ветеринарних лікарських засобів (наприклад, протимікробних, протипаразитарних) розглядається ризик розвитку стійкості (за необхідності).
8. Щодо біологічних ветеринарних лікарських засобів, зокрема імунобіологічних, надається комплексний опис порівняльних характеристик, що стосується якості, безпечності та ефективності.
9. У разі посилання на дані іншого ветеринарного лікарського засобу, який або пройшов державну реєстрацію в Україні відповідно до Закону, або за відсутності державної реєстрації в Україні авторизований (зареєстрований) у Європейському Союзі та/або у державі — члені Європейського Союзу, надається обґрунтування використання та релевантності таких даних для нового ветеринарного лікарського засобу.
10. Обсяг нових даних, необхідних для підтвердження безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу, залежить від специфічних характеристик окремого нового ветеринарного лікарського засобу та його відмінностей від референтного ветеринарного лікарського засобу і визначається в кожному конкретному випадку. Нові доклінічні та клінічні дані для нового ветеринарного лікарського засобу надаються з тих питань, щодо яких референтний ветеринарний лікарський засіб не надає відповідної підтримки для підтвердження безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу.
11. Дослідження з використанням серій референтного ветеринарного лікарського засобу, зареєстрованого (авторизованого) в третій країні, проводяться за умови, що такий референтний ветеринарний лікарський засіб був зареєстрований (авторизований) відповідно до вимог, аналогічних вимогам, установленим Законом, і є настільки подібним, що може замінити в доклінічних дослідженнях або клінічних випробуваннях один одного.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації комбінованих ветеринарних лікарських засобів
12. Досьє та інші документи, що додаються до заяви для державної реєстрації комбінованого ветеринарного лікарського засобу, подаються відповідно до статті 55 Закону з урахуванням особливостей, визначених статтею 58 Закону.
У разі коли фіксований комбінований ветеринарний лікарський засіб містить принаймні одну нову діючу речовину, яка ще не була у складі зареєстрованого в Україні ветеринарного лікарського засобу, досьє та інші документи, що додаються до заяви, подаються відповідно до статті 55 Закону.
13. Для комбінованих ветеринарних лікарських засобів заповнюються частини перша — четверта досьє.
14. Необхідно надати наукове обґрунтування для комбінації діючих речовин, засноване на визнаних терапевтичних принципах, включаючи клінічні дані, які підтверджують необхідність і внесок усіх діючих речовин на день лікування.
15. Як правило, надаються усі дані з безпечності та ефективності фіксованого комбінованого ветеринарного лікарського засобу, при цьому надання даних з безпечності та ефективності окремо для кожної діючої речовини не вимагається, крім випадків, коли такі дані є необхідними для уточнення їх індивідуальних фармакологічних властивостей.
16. У разі коли заявник має у своєму розпорядженні дані щодо безпечності та ефективності окремої відомої діючої речовини з достатнім рівнем деталізації, такі дані можуть бути надані з метою уникнення необхідності проведення окремих досліджень з фіксованою комбінацією або доповнення відповідною інформацією. У такому випадку також має бути досліджено можливу взаємодію між діючими речовинами.
17. Необхідно провести оцінку безпеки користувача, оцінку ризику для навколишнього природного середовища, дослідження виведення залишків комбінованого ветеринарного лікарського засобу і клінічні дослідження з фіксованим комбінованим ветеринарним лікарським засобом.
18. Необхідно надати дані дослідження безпечності для цільових видів тварин, проведеного з кінцевою рецептурою, крім випадків, коли відсутність такого дослідження є обґрунтованою.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу на підставі письмового дозволу
19. Досьє та інші документи, що додаються до заяви, подаються відповідно до статті 55 Закону з урахуванням особливостей, визначених статтею 59 Закону, у разі, коли, такий ветеринарний лікарський засіб є ідентичним зареєстрованому ветеринарному лікарському засобу за складом, фармацевтичною формою та виробничим процесом (зокрема сировиною та вихідними матеріалами, параметрами процесу та виробничими дільницями).
20. Досьє повинно містити лише дані, передбачені підпунктами 2—6 пункту 2 (за винятком абзацу шостого підпункту 6 пункту 2) додатка 1 до Положення, за умови, що особа, якій належать права інтелектуальної власності на інформацію, що міститься в зазначених документах вже зареєстрованого ветеринарного лікарського засобу, надала заявнику письмовий дозвіл на посилання на зміст частин першої — четвертої досьє на такий ветеринарний лікарський засіб. У такому випадку подання критичних експертних звітів щодо якості, безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу не вимагається. Заявник надає копію письмового дозволу разом із заявою.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу на підставі бібліографічних даних
21. Ці вимоги застосовуються до ветеринарних лікарських засобів, у яких діюча речовина (діючі речовини) має (мають) добре відоме використання у ветеринарній медицині відповідно до статті 60 Закону з визнаною ефективністю та прийнятним рівнем безпечності ветеринарного лікарського засобу.
22. Необхідно надати повне досьє із заповненими частинами першою — четвертою. Частини перша і друга досьє заповнюються відповідно до цих вимог. У частинах третій і четвертій досьє надається детальна наукова бібліографія разом з інформацією, що підтверджує відповідний зв’язок між бібліографічними посиланнями та ветеринарним лікарським засобом з метою розгляду його безпечності та ефективності. Бібліографічні дані можуть доповнюватися документацією, що стосується конкретного ветеринарного лікарського засобу, наприклад, оцінкою безпеки користувача та ризику для навколишнього природного середовища або даними дослідження залишків для обґрунтування будь-якого запропонованого періоду (запропонованих періодів) виведення.
23. Для підтвердження добре відомого використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині застосовуються спеціальні правила, викладені в пунктах 24—34 цього розділу.
24. Для підтвердження добре відомого використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині враховуються:
період часу, протягом якого діюча речовина використовувалася у цільових видах тварин запропонованим способом введення та за схемою дозування;
кількісні показники використання діючої речовини (діючих речовин) з урахуванням її (їх) ступеня використання та географічної поширеності (за наявності);
рівень наукового інтересу до використання діючої речовини (діючих речовин), відображений у відповідній науковій літературі;
узгодженість бібліографічних даних.
25. Для підтвердження добре відомого використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині може бути необхідний різний період часу. У будь-якому разі цей період не може бути менше ніж 10 останніх років з моменту першого систематичного та задокументованого використання цієї речовини в Україні або Європейському Союзі.
26. Використання у ветеринарній медицині не означає виключно застосування зареєстрованого ветеринарного лікарського засобу. Добре відоме використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині стосується використання з конкретною терапевтичною метою у цільових видах тварин.
27. Якщо діючу речовину (діючі речовини) пропонується використовувати для повністю нових терапевтичних показань, посилання лише на добре відоме використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині не допускається. У такому разі необхідно надати додаткові дані щодо нового терапевтичного показання разом з відповідними тестуваннями на безпечність та залишки, а також доклінічні і клінічні дані. У такому випадку подання заяви з урахуванням особливостей, визначених статтею 60 Закону, не допускається.
Опублікована документація, що надається заявником, має бути загальнодоступною та оприлюдненою авторизованим джерелом.
28. Документація повинна містити достатню кількість даних для проведення незалежної оцінки.
29. Документація повинна охоплювати всі аспекти оцінки безпечності та/або ефективності ветеринарного лікарського засобу для запропонованого показання у цільових видах тварин із застосуванням запропонованого способу введення та схеми дозування та містити посилання на огляд відповідної літератури з урахуванням перед- та післяреєстраційних досліджень, а також опублікованої наукової літератури щодо досвіду використання, зокрема у формі епізоотичних досліджень (порівняльних епізоотичних досліджень).
30. Необхідно надати всю документацію, яка містить як позитивну, так і негативну інформацію щодо ветеринарного лікарського засобу. Бібліографічні посилання на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епізоотичні дослідження тощо) щодо положень про добре відоме використання діючої речовини (діючих речовин) у ветеринарній медицині, а не лише дані, пов’язані з тестуваннями та випробуваннями, можуть використовуватися як належний доказ безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу, за умови, що заявник належним чином пояснює та обґрунтовує використання таких джерел доказів.
31. Звіти про оцінку, оприлюднені відповідно до Закону, та узагальнені інформаційні матеріали, отримані відповідно до Закону України "Про доступ до публічної інформації", не можуть вважатися достатнім джерелом інформації для оцінки безпечності та/або ефективності ветеринарного лікарського засобу. Дозволяється використання звітів про оцінку щодо встановлення максимальних меж залишків, опублікованих Європейським агентством з лікарських засобів, як джерело літератури, зокрема для оцінки безпечності ветеринарного лікарського засобу, а також відповідних звітів, опублікованих Держпродспоживслужбою та/або підпорядкованими їй державними установами, підприємствами та організаціями.
32. У разі відсутності інформації, передбаченої цими вимогами, надається обґрунтування того, що, незважаючи на відсутність певної інформації, можна вважати, що прийнятний рівень безпечності та/або ефективності ветеринарного лікарського засобу підтверджено.
33. Критичні експертні звіти щодо безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу повинні пояснювати релевантність будь-яких наданих даних, що стосуються ветеринарного лікарського засобу, відмінного від ветеринарного лікарського засобу, щодо якого подано заяву. Необхідно зробити висновок щодо того, чи зв’язок між ветеринарним лікарським засобом, який розглядається, та ветеринарним лікарським засобом, що досліджувався в літературі, незважаючи на наявні відмінності, є задовільним або науково доведеним.
34. У разі наявності післяреєстраційного досвіду застосування інших ветеринарних лікарських засобів, що містять ті самі складові, заявник повинен зазначити таку інформацію.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації ветеринарних лікарських засобів, призначених для обмеженого ринку
35. Державна реєстрація ветеринарного лікарського засобу, призначеного для обмеженого ринку, здійснюється за відсутності вичерпної інформації про безпечність та/або ефективність ветеринарного лікарського засобу, з урахуванням особливостей, визначених статтею 61-1 Закону, у разі, коли заявник підтвердить, що ветеринарний лікарський засіб призначений для використання на обмеженому ринку та доступність нового ветеринарного лікарського засобу переважає ризик, пов’язаний із відсутністю певної інформації щодо безпечності чи ефективності, що вимагається цими вимогами.
36. Частини перша і друга досьє заповнюється заявником відповідно до цих вимог.
37. Для частин третьої і четвертої досьє деякі дані щодо безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу можуть не надаватися. Під час визначення обсягу даних щодо безпечності та ефективності, які можуть не надаватися, необхідно враховувати відповідні настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви для державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу за виняткових обставин
38. Державна реєстрація ветеринарного лікарського засобу за виняткових обставин, пов’язаних із здоров’ям людини та/або тварини, здійснюється з урахуванням особливостей, визначених статтею 61 Закону, за умови встановлення певних спеціальних зобов’язань, умов та/або обмежень.
39. Заявник заповнює частину першу досьє відповідно до цих вимог та надає обґрунтування того, чому користь від негайної наявності на ринку відповідного ветеринарного лікарського засобу переважає ризик, пов’язаний з тим, що певна якість, безпечність або документація щодо ефективності не була надана.
40. Для частин другої — четвертої досьє деякі дані щодо якості, безпечності чи ефективності можуть не заповнюватися у разі, коли заявник обґрунтує, що такі дані не можуть бути надані під час подання заяви. Для ідентифікації суттєвих вимог до досьє для ветеринарного лікарського засобу за виняткових обставин необхідно враховувати відповідні настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
41. Як частина умов державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу за виняткових обставин може вимагатися проведення післяреєстраційних досліджень. У такому випадку вони повинні бути розроблені, проведені, проаналізовані та представлені відповідно до загальних принципів проведення досліджень щодо якості, безпечності та ефективності, викладених у цих вимогах, а також відповідних настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, залежно від питання, що розглядається в дослідженні.
V. Вимоги до досьє та інших документів, що додаються до заяви, для окремих ветеринарних лікарських засобів
У цьому розділі встановлюються спеціальні вимоги до окремих ветеринарних лікарських засобів, пов’язаних з властивостями діючих речовин, що входять до їх складу.
Ветеринарні лікарські засоби новітніх терапій
1. Залежно від діючої речовини та механізму дії ветеринарний лікарський засіб новітньої терапії може належати до однієї з таких категорій:
ветеринарні лікарські засоби, крім біологічних;
біологічні ветеринарні лікарські засоби, крім імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів;
імунобіологічні ветеринарні лікарські засоби.
2. Досьє для ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії повинно відповідати вимогам щодо змісту та даних, визначених у розділі II або III цих вимог, залежно від категорії ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії. Досьє, що містить заповнені частини першу — четверту, як правило, надається відповідно до вимог, визначених у розділі II або III цих вимог, та настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Допускається відхилення від цих вимог, якщо таке відхилення є обґрунтованим. У разі необхідності та з урахуванням особливостей ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії для окремих видів ветеринарних лікарських засобів можуть установлюватися додаткові вимоги відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
3. Виробничі процеси для ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії повинні відповідати вимогам належної виробничої практики, бути адаптованими (за необхідності) для відображення специфічних характеристик таких ветеринарних лікарських засобів. Необхідно враховувати настанови, специфічні для ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, з метою належного відображення особливого характеру їх виробничого процесу.
4. З огляду на специфічні характеристики ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії їх застосування потенційно може бути пов’язане з певними ризиками. Такі ризики повинні бути визначені із застосуванням методології профілювання ризиків з метою ідентифікації ризиків, властивих конкретному ветеринарному лікарському засобу, а також факторів ризику, що сприяють їх виникненню. Такими ризиками можуть бути будь-які потенційні негативні ефекти, які можуть бути пов’язані із застосуванням ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії, що становлять загрозу для цільових видів тварин та/або користувача, споживача та/або навколишнього природного середовища. Аналіз ризиків може охоплювати весь цикл розробки такого ветеринарного лікарського засобу. Фактори ризику, що можуть враховуватися, включають походження вихідного матеріалу (клітини тощо), спосіб дії в організмі тварини (проліферація, ініціація імунної системи, персистенція в організмі тощо), рівень клітинної маніпуляції (наприклад, виробничий процес), поєднання діючої речовини з біоактивними молекулами або структурними матеріалами, ступінь здатності до реплікації вірусів або мікроорганізмів, що використовуються in vivo, рівень інтеграції послідовностей нуклеїнових кислот або генів у геном, довгострокова функціональність, ризик онкогенності, нецільовий ефект і спосіб введення або застосування.
5. На основі інформації про ідентифіковані ризики та фактори ризику встановлюється профіль кожного окремого ризику, пов’язаного з ветеринарним лікарським засобом, який може бути використаний для визначення та обґрунтування того, яким чином наданий набір даних забезпечує якість, безпечність та ефективність і є достатнім для їх оцінки, особливо для тих аспектів ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії, які виходять за межі сучасних знань.
6. З метою усунення прогалин в даних або невизначеності на день державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу у кожному конкретному випадку можна проводити моніторинг впровадження післяреєстраційних заходів або післяреєстраційних досліджень. Для виявлення ранніх або відтермінованих сигналів побічних реакцій, запобігання клінічним наслідкам таких реакцій та забезпечення своєчасного лікування та отримання інформації про довгострокову безпечність та ефективність ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії план управління ризиками повинен містити опис відповідних заходів.
7. Для будь-яких ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії, зокрема тих, що належать до нових напрямів ветеринарної медицини, що перебувають на ранньому етапі розвитку, заявнику рекомендується завчасно звертатися за консультацією до Держпродспоживслужби та/або уповноваженої установи щодо здійснення попередньої оцінки матеріалів досьє перед поданням заяви та документів для здійснення державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу, щоб класифікувати ветеринарний лікарський засіб, визначити відповідну структуру досьє та отримати відповідну інформацію про додатковий набір даних, який може бути необхідний для підтримки якості, безпечності та ефективності.
Вимоги до якості ветеринарного лікарського засобу
8. Надається опис складу, методу виробництва, постійності виробництва, контролю вихідних матеріалів, контролю, що здійснюється під час виробничого процесу, тестувань готового ветеринарного лікарського засобу, включаючи проведення тестування на активність або кількісне визначення діючої речовини, а також дані про стабільність готового ветеринарного лікарського засобу.
9. Вимоги до даних щодо виробництва та тестування ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії біологічного походження, які класифікуються як біологічні ветеринарні лікарські засоби або імунобіологічні ветеринарні лікарські засоби, повинні відповідати вимогам для біологічних або імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів, визначеним у розділі III цих вимог, зокрема щодо необхідності відповідного тестування на активність. В окремих випадках можуть застосовуватися додаткові вимоги, наприклад, щодо клітин та векторних генних конструкцій.
10. Для ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії, виготовленого шляхом хімічного синтезу, застосовуються вимоги до даних як для ветеринарного лікарського засобу, крім біологічного ветеринарного лікарського засобу, визначені у розділі II цих вимог. В окремих випадках можуть застосовуватися додаткові вимоги, наприклад, відповідне тестування на активність ветеринарного лікарського засобу.
Вимоги до безпечності ветеринарного лікарського засобу
11. Залежно від характеристик ветеринарного лікарського засобу та його призначеного застосування у кожному конкретному випадку додаткові дані для оцінки безпечності для цільових видів тварин, користувача, споживача або навколишнього природного середовища можуть бути релевантними, якщо це визначається аналізом ризиків.
12. У разі коли існує ризик, що тварина, якій застосовували ветеринарний лікарський засіб під час лікування, може стати генетично модифікованим організмом, враховуються вимоги Закону України "Про державне регулювання генетично-інженерної діяльності та державний контроль за розміщенням на ринку генетично модифікованих організмів і продукції". Зокрема, основним можливим ризиком є швидкість інтеграції ДНК у статеві клітини, що може призводити до її передачі плоду, або потенційна можливість передачі генетично модифікованих клітин плоду. При цьому зазначені ризики можуть відрізнятися залежно від виду тварин, зокрема між домашніми тваринами і тваринами, призначеними для виробництва харчових продуктів.
13. Для речовин, призначених для інтеграції в геном або редагування генома, проводяться відповідні тестування з метою оцінки ризику нецільових модифікацій та/або інсерційного мутагенезу.
Вимоги до ефективності
14. Вимоги до ефективності відрізняються насамперед залежно від призначених показань для застосування у цільових видах тварин. Залежно від категоризації ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії та призначеного застосування у цільових видах тварин вимоги до ефективності, викладені в розділі II або III цих вимог, можуть застосовуватися до ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії.
15. Заявлені показання повинні бути підтверджені відповідними даними в цільових видів тварин.
Спеціальні вимоги до даних для окремих видів ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії
16. З урахуванням особливостей ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії можуть застосовуватися спеціальні вимоги в доповнення до стандартних вимог до оцінки якості, безпечності та ефективності.
17. Спеціальні вимоги враховуються залежно від конкретного виду ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії. Такі спеціальні вимоги, встановлені для конкретного виду ветеринарного лікарського засобу новітньої терапії, є невичерпним переліком вимог і в кожному конкретному випадку та на основі аналізу ризику можуть потребувати адаптації до конкретного ветеринарного лікарського засобу.
18. Для будь-яких ветеринарних лікарських засобів новітньої терапії, зокрема тих, що належать до нових напрямів ветеринарної медицини, що перебувають на ранньому етапі розвитку, необхідно враховувати поточний стан ветеринарно-медичних знань і настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Ветеринарні лікарські засоби генної терапії
19. Ветеринарні лікарські засоби генної терапії вважаються біологічними ветеринарними лікарськими засобами, у складі яких є діюча речовина, що містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти та застосовується або вводиться тваринам з метою регулювання, відновлення, заміни, додавання або видалення генетичної послідовності. Їх терапевтичний, профілактичний або діагностичний ефект безпосередньо пов’язаний з рекомбінантною послідовністю нуклеїнової кислоти, яку вони містять, або продуктом генетичної експресії цієї послідовності.
20. На додаток до вимог щодо даних, визначених у розділі II або III цих вимог, застосовуються такі вимоги:
надається інформація про всі вихідні матеріали, що використовуються для виробництва діючої речовини, зокрема продукти, необхідні для генетичної модифікації клітин, якщо це застосовано, їх подальшого культивування та зберігання генетично модифікованих клітин з урахуванням можливої відсутності етапів очищення;
для ветеринарного лікарського засобу, що містить мікроорганізм або вірус, надаються дані про генетичну модифікацію, аналіз послідовності, ослаблення вірулентності, тропність до конкретних тканин і типів клітин, залежність мікроорганізму або вірусу від клітинного циклу, патогенність, а також характеристики вихідного (батьківського) штаму;
домішки, пов’язані з технологічним процесом, і домішки, пов’язані з ветеринарним лікарським засобом, зокрема реплікативно компетентні вірусні забруднювачі у разі, коли вектор сконструйований як реплікативно некомпетентний, описуються у відповідних частинах досьє;
для плазмід проводиться кількісне визначення різних форм плазмід протягом усього строку придатності ветеринарного лікарського засобу;
для генетично модифікованих клітин проводиться тестування характеристик клітин до та після генетичної модифікації, а також до та після будь-яких подальших процедур заморожування/зберігання. Для генетично модифікованих клітин на додаток до спеціальних вимог до ветеринарного лікарського засобу генної терапії застосовуються вимоги до якості для ветеринарного лікарського засобу клітинної терапії та ветеринарного лікарського засобу тканинної інженерії;
розглядаються нецільові інсерції (що призводять, наприклад, до пухлин/раку, метаболічних дисфункцій) та інсерційний мутагенез і генотоксичність (вставка генетичних елементів і експресія ДНК-модифікуючих білків як медіаторів генотоксичних побічних ефектів) у цільових видів тварин;
надаються дані дослідження передачі по зародковій лінії, якщо інше не обґрунтовано.
Ветеринарний лікарський засіб регенеративної медицини, тканинної інженерії та клітинної терапії
21. Регенеративні ветеринарні лікарські засоби вважаються такими, що охоплюють широкий спектр ветеринарних лікарських засобів і терапій із загальною метою відновлення функцій у тварин. Такі ветеринарні лікарські засоби включають ветеринарні лікарські засоби клітинної терапії, до яких належать ветеринарні лікарські засоби тканинної інженерії.
22. Ветеринарні лікарські засоби клітинної терапії є біологічними ветеринарними лікарськими засобами, які містять або складаються з клітин або тканин, які були піддані суттєвим маніпуляціям щодо їх характеристик чи функцій таким чином, що біологічні характеристики, фізіологічні функції чи структурні властивості, важливі для призначеного клінічного застосування, були змінені, або з клітин або тканин, які не призначені для використання з тією ж основною функцією (функціями) у реципієнта та донора. Такі ветеринарні лікарські засоби представляються як такі, що мають властивості або застосовуються чи вводяться тваринам з метою лікування, профілактики або діагностики хвороби через фармакологічну, імунологічну чи метаболічну дію їх клітин або тканин, або з метою регенерації, відновлення чи заміни тканини.
23. На додаток до вимог щодо даних, визначених у розділі II або III цих вимог, застосовуються такі вимоги:
надається узагальнена інформація щодо отримання та тестування тваринних тканин і клітин, що використовуються як вихідні матеріали. У разі використання як вихідної сировини клітин або тканин від хворих тварин їх використання має бути обґрунтовано;
потенційна варіабельність, внесена через тканини та клітини тварин, розглядається як частина валідації виробничого процесу, характеристики діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу, підготовки оцінок, встановлення специфікацій та стабільності ветеринарного лікарського засобу;
для генетичної модифікації клітин застосовуються вимоги, передбачені для ветеринарного лікарського засобу генної терапії;
надається відповідна інформація щодо характеристики клітинної популяції або клітинної суміші з точки зору ідентичності, чистоти (наприклад, сторонніх агентів та клітинних забруднювачів), життєздатності, активності, каріології, канцерогенності та придатності для призначеного застосування. Підтверджується генетична стабільність клітин;
досліджується вплив і взаємодія будь-яких компонентів, що можуть взаємодіяти (безпосередньо або внаслідок розпаду чи метаболізму) з діючою речовиною;
у разі коли тривимірна структура є частиною призначеної функції, стан диференціації, структурна та функціональна організація клітин і за необхідності утворена позаклітинна матриця враховуються для характеристики таких ветеринарних лікарських засобів клітинної терапії.
Ветеринарний лікарський засіб, спеціально розроблений для фаготерапії
24. Бактеріофаги є вірусами, проліферація яких залежить від бактерій-господарів і які діють високоспецифічно на певні бактеріальні штами. Фаготерапія може використовуватися, наприклад, як альтернатива антибіотикам. Як правило, бактеріофаги складаються з геному, представленого одно- або дволанцюговою ДНК або РНК, інкапсульованого білковим капсидом. З огляду на різноманітність призначених цілей для лікування та специфіку бактеріофагів для кожного окремого спалаху хвороби обирається відповідний штам бактеріофага проти штаму бактерій, що викликає хворобу.
25. Якість і кількість бактеріофагів, що будуть використовуватися в готовому ветеринарному лікарському засобі, як правило, змінюються. Таким чином, фіксований якісний та кількісний склад бактеріофагів не розглядається як типова ситуація, оскільки фаги потребують постійної адаптації. З урахуванням цього необхідно створити та підтримувати посівний фонд штамів бактеріофагів (за аналогією з багатоштамовим підходом).
26. Бактеріофаги, а також банки бактерій-господарів та майстер-клітинні банки, що використовуються для виробництва, бажано виробляти на основі системи головної посівної культури. Надається підтвердження того, що використаний бактеріофаг є літичним.
27. Відсутність гена (генів) стійкості та відсутність генів, що кодують фактори вірулентності, повинна бути підтверджена на всіх головних посівних культурах.
28. Показання встановлюються для профілактики, метафілактики та/або терапевтичного лікування однієї конкретної інфекції чи кількох інфекцій або інфекційної хвороби чи інфекційних хвороб. Ефективність лікування пов’язана з літичною активністю фагів, яка зумовлює бактерицидну активність тих бактеріофагів, що є специфічними до відповідного бактеріального штаму.
29. Для генетично модифікованих фагів описується генетична модифікація.
Ветеринарний лікарський засіб, виготовлений за допомогою нанотехнологій
30. Нанотехнології переважно розглядаються як технологія створення носіїв для хімічно синтезованих речовин, але також можуть бути носіями для біологічних речовин. Використання наночастинок може бути способом контролю доставки речовин з низькою розчинністю або токсичних сполук.
31. Нанотехнологія визначається розробкою, характеристикою і виробництвом наноматеріалів шляхом контролю форми та розміру в наномасштабі (до 100 нм).
32. Наночастинки вважаються такими, що мають два або більше вимірів у наномасштабі.
33. У ветеринарній медицині наночастинки для системи доставки ветеринарного лікарського засобу розглядаються як ветеринарний лікарський засіб, виготовлений за допомогою нанотехнологій, оскільки наночастинки кон’югуються з речовинами з метою зміни фармакокінетичних та/або фармакодинамічних властивостей. Ветеринарний лікарський засіб на основі матричної РНК, як правило, інкапсулюється в системах доставки наночастинок.
34. На додаток до вимог щодо якості даних, визначених у розділі II або III цих вимог, застосовуються такі вимоги:
визначається розподіл частинок за розміром;
використовується відповідне тестування in vitro для оцінки їх функції та можливої здатності до доставки (у разі їх використання як системи доставки ветеринарного лікарського засобу).
35. З огляду на безпечність небезпеки, що виникають внаслідок використання наночастинок для доставки ветеринарного лікарського засобу, можуть виходити за межі конвенційних небезпек, притаманних хімічним речовинам у класичних матрицях доставки. У зв’язку з цим враховується таке:
наночастинки, що використовуються для доставки ветеринарного лікарського засобу, можуть впливати на токсичність ветеринарного лікарського засобу. Токсичність діючої речовини є визначальною для ветеринарного лікарського засобу, однак також враховується токсичність наночастинок для доставки ветеринарного лікарського засобу, оскільки вони можуть створювати певні ризики (агломерати, цитотоксичність), переносити домішки шляхом адсорбції, генерувати токсичні матеріали внаслідок розпаду або солюбілізації або переноситися через фізіологічний бар’єр (гематоенцефалічний, фетоплацентарний, клітинні та ядерні мембрани тощо). У такому випадку:
якщо наночастинки проникають через фізіологічні бар’єри, досліджується вплив наночастинок для доставки ветеринарного лікарського засобу на відповідний орган (відповідні органи);
досліджується вплив агломератів у різних цільових органах, зокрема щодо ризику емболії в менших кровоносних судинах;
питання безпечності наночастинок для доставки ветеринарного лікарського засобу можуть бути пов’язані з кумулятивним ефектом, профілем розпаду або персистенцією в організмі з негативним впливом на функції цільових органів;
питання безпечності також можуть виникати на рівні клітини. Клітини не в усіх випадках можуть знищувати наночастинки, що проходять через клітинну мембрану, що призводить до цитотоксичності, зокрема внаслідок індукції окисного стресу. Під час проведення токсикологічних досліджень оцінюється така цитотоксичність і пов’язані з нею аспекти, такі як утворення токсичних вільних радикалів і біоперсистенцію.
Токсикологічний профіль діючих речовин, що містяться в наночастинках для доставки ветеринарного лікарського засобу, може відрізнятися, оскільки наночастинки можуть по-різному розподілятися в різних внутрішніх органах (різна розчинність у біологічних матрицях), або внаслідок того, що вони можуть несподівано перетинати різні біологічні бар’єри в організмі, наприклад гематоенцефалічний бар’єр.
Побічні ефекти, пов’язані з діючими речовинами, можуть посилюватися у разі їх доставки наночастинками.
Питання імунної безпечності, такі як імунотоксичність (пряме пошкодження імунних клітин), імуностимуляція, імуносупресія та імуномодуляція (активація комплементу, запалення, активація вродженого або адаптивного імунітету), вважаються ідентифікованими для ветеринарних лікарських засобів, виготовлених за допомогою нанотехнологій.
Враховується здатність наночастинок викликати запальні або алергічні реакції. Здатність проникати в кровотік і викликати запальні реакції може призвести до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові або фібринолізу з подальшими наслідками, такими як тромбоз. У зв’язку з цим перевіряється гемосумісність наночастинок.
Ветеринарний лікарський засіб антисенсової РНК-терапії та інтерференційної РНК-терапії
36. Ветеринарний лікарський засіб антисенсової РНК-терапії та ветеринарний лікарський засіб інтерференційної РНК-терапії повинні одержуватися шляхом синтезу або за допомогою рекомбінантних методик.
37. Ветеринарний лікарський засіб антисенсової РНК-терапії повинен містити одноланцюгову РНК, комплементарну інформаційній РНК, що кодує білок, з якою вона гібридизується та внаслідок цього блокує її трансляцію в білок.
38. РНК-інтерференція є біологічним процесом, у якому молекули РНК інгібують експресію генів або їх трансляцію шляхом нейтралізації цільових молекул матричних РНК.
39. На додаток до вимог щодо даних, визначених у розділі II або III цих вимог, застосовуються такі вимоги:
як частина контрольних тестувань готового ветеринарного лікарського засобу встановлюється мінімальна кількість сегментів РНК на об’єм, а також підтверджується, що наявні сегменти РНК мають правильну послідовність;
для окремих ветеринарних лікарських засобів антисенсової РНК-терапії, на які поширюються вимоги розділу II цих вимог, може бути необхідний біологічний аналіз активності для їх тестування для випуску;
дослідження стабільності ветеринарного лікарського засобу включають тестування для моніторингу швидкості деградації сегментів РНК з часом;
для ветеринарних лікарських засобів антисенсової РНК-терапії розглядаються можливі шкідливі ефекти, зумовлені цільовим або нецільовим зв’язуванням, а також можливі неантисенсові шкідливі ефекти внаслідок, наприклад, накопичення, прозапальних реакцій та зв’язування аптамерів;
для ветеринарних лікарських засобів інтерференційної РНК-терапії розглядаються можливі шкідливі ефекти нецільової інтерференції (зумовленої позитивним ланцюгом інтерференційної РНК), а також можливість проходження гематоенцефалічного бар’єра та спричинення порушень центральної нервової системи;
для ветеринарних лікарських засобів антисенсової РНК-терапії та інтерференційної РНК-терапії, призначених для генної терапії, враховуються вимоги, встановлені до ветеринарних лікарських засобів генної терапії.
Майстер-файл антигена вакцини
40. Для окремих імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів може використовуватися майстер-файл антигена вакцини.
41. У цих вимогах термін "майстер-файл антигена вакцини" означає самостійну частину досьє для вакцини, яка містить всю відповідну інформацію щодо якості кожної діючої речовини, що входить до складу ветеринарних лікарських засобів. Така самостійна частина може бути спільною для однієї або кількох моновалентних та/або комбінованих вакцин, наданих тим самим заявником або власником реєстраційного посвідчення.
42. Використання майстер-файлів антигена вакцини не є обов’язковим. Для комбінованих вакцин зазначаються антиген (антигени) вакцини, який (які) включається (включаються) до майстер-файлу антигена вакцини (майстер-файлів антигенів вакцини). При цьому для кожного антигена вакцини вимагається окремий майстер-файл антигена вакцини.
43. Процедура надання та схвалення майстер-файлу антигена вакцини має відповідати відповідним настановам, погодженим відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
