Інформація про якісний та кількісний склад надається з урахуванням її значення для якості готового ветеринарного лікарського засобу та пов’язаних з ним ризиків.
У разі коли для приготування поживних середовищ використовуються матеріали тваринного походження, зазначаються вид тварин і використана тканина, а також підтверджується відповідність монографіям, зокрема загальним монографіям та загальним розділам Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Заявник повинен надати документацію для підтвердження того, що вихідні матеріали, зокрема посівні матеріали, посівні культури, серії сироватки та інший матеріал, що походить від видів тварин, які можуть передавати трансмісивну губчастоподібну енцефалопатію, а також виробництво ветеринарних лікарських засобів відповідають настановам, погодженим відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону та відповідній монографії Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з посиланням на монографію Європейської фармакопеї (у разі наявності), можуть використовуватися для підтвердження відповідності.
Досьє повинно включати специфікації, інформацію про тестування, які необхідно провести для контролю якості всіх серій вихідних матеріалів, і результати із серії всіх використаних компонентів, які надаються відповідно до наведених положень.
Сертифікати аналізу повинні бути представлені для вихідних матеріалів, щоб підтвердити відповідність визначеній специфікації.
Барвник повинен відповідати вимогам законодавства про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів.
Використання антибіотиків та консервантів під час виробництва має відповідати Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї.
Для новітньої допоміжної речовини, яка вперше використовується в Україні та/або Європейському Союзі у ветеринарних лікарських засобах або новим способом введення, повинна бути надана детальна інформація про виробництво, характеристику та контроль з перехресними посиланнями на підтвердні клінічні та доклінічні дані з безпечності. Для барвників підтвердження про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів, зазначені в абзацах третьому і четвертому пункту 9 розділу ІІ цих вимог, вважаються достатніми.
Вихідні матеріали, що зазначені у фармакопеях
8. Монографії Державної фармакопеї України та Європейської фармакопеї є застосовними до всіх вихідних матеріалів, які містяться в них, крім випадків, коли інше належним чином обґрунтовано.
Опис аналітичних методів може бути замінено детальним посиланням на відповідну фармакопею.
Регулярні тестування кожної серії вихідних матеріалів повинні відповідати зазначеним у досьє. У разі використання тестувань, відмінних від зазначених у фармакопеї, необхідно надати обґрунтування відповідності вихідних матеріалів вимогам відповідної фармакопеї.
У разі коли специфікація, що міститься в монографії Державної фармакопеї України, Європейської фармакопеї або в офіційній фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, є недостатньою для забезпечення якості речовини, Держпродспоживслужба може звернутися до заявника із запитом надати більш відповідні специфікації. У такому випадку Держпродспоживслужба повинна поінформувати про недостатність специфікації для забезпечення якості речовини орган, відповідальний за відповідну фармакопею.
Вихідні матеріали, що не зазначені у фармакопеях
9. У разі використання у виробництві ветеринарних лікарських засобів вихідних матеріалів, зокрема мікроорганізмів, тканин рослинного чи тваринного походження, клітин або рідин (у тому числі кров) людського або тваринного походження, а також біотехнологічних клітинних конструкцій, необхідно описати та задокументувати їх походження, зокрема географічний регіон та історію. Повинна бути зазначена інформація про походження, загальний стан здоров’я та імунологічний статус тварин, які використовуються для виробництва, а також використовуватися визначені пули вихідних матеріалів.
Відсутність сторонніх агентів (бактерій, мікоплазм, грибків і вірусів) повинна бути підтверджена відповідно до Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї для посівних матеріалів, включаючи посівні культури і пули сироватки і за можливості вихідних матеріалів, з яких вони отримані.
Необхідно надати інформацію про всі речовини біологічного походження, що використовуються на будь-якій стадії виробничої процедури. Інформація повинна включати стратегію виробництва, процедури очищення та інактивації з їх валідацією та всі процедури контролю в процесі виробництва, що призначені для забезпечення якості, безпечності та послідовності серій готового ветеринарного лікарського засобу, а також деталі будь-яких тестувань на забруднення, що проводяться для кожної серії речовини. Необхідно надати будь-які особливі запобіжні заходи, які можуть бути необхідні під час зберігання вихідного матеріалу, і за необхідності строк його зберігання.
У разі використання вихідних матеріалів тваринного або людського походження необхідно описати заходи, які використовуються для забезпечення відсутності сторонніх агентів. У разі виявлення або підозри наявності сторонніх агентів відповідний матеріал необхідно вилучити або обробити з використанням валідованої обробки, щоб зменшити ризик присутності таких сторонніх агентів. Якщо після обробки виявлено сторонні агенти або існує підозра їх наявності, відповідний матеріал використовується за умови, що подальша обробка ветеринарних лікарських засобів забезпечує їх усунення та/або інактивацію; необхідно підтвердити усунення та/або інактивацію таких сторонніх агентів.
Якщо використовуються культури клітин, повинно бути зазначено, що характеристики клітин залишаються незмінними до найвищого рівня пасажу, який використовується у виробництві.
Для генетично модифікованих вихідних матеріалів інформація повинна включати такі деталі, як опис вихідних клітин або штамів, конструкція вектора експресії (назва, походження, функція реплікону, промотора, енхансера та інших регуляторних елементів), контроль за послідовністю ДНК або РНК, що ефективно була вставлена, олігонуклеотидні послідовності плазмідного вектора в клітинах, плазміда, що використовувалася для котрансфекції, додані або видалені гени, біологічні властивості кінцевої конструкції та експресовані гени, кількість копій і генетична стабільність.
Щодо ветеринарних лікарських засобів, що містять або складаються з генетично модифікованих організмів, частина досьє щодо якості також повинна супроводжуватися документами, передбаченими пунктом 3 частини п’ятої статті 55 Закону.
У разі необхідності надаються зразки біологічного вихідного матеріалу або реагентів, що використовуються в процедурах тестувань, для забезпечення Держпродспоживслужбою проведення контрольних тестувань.
Вихідні матеріали небіологічного походження
10. Документація повинна містити опис, який надається у формі монографії, зокрема:
назву вихідного матеріалу, що відповідає вимогам абзаців дванадцятого — шістнадцятого підпункту 2 пункту 2 цього розділу, яка повинна бути доповнена будь-якими комерційними чи науковими синонімами;
опис вихідного матеріалу, викладений у формі, подібній до тієї, що використовується в описовій частині в Європейській фармакопеї;
опис функцій вихідного матеріалу;
методи ідентифікації;
опис будь-яких спеціальних запобіжних заходів, які можуть бути необхідними під час зберігання вихідного матеріалу, та за необхідності повинен бути зазначений строк його зберігання.
Контрольні тестування під час виробничого процесу
11. Досьє включає відомості про контрольні тестування в процесі виробництва, які проводяться на проміжних етапах виробництва з метою перевірки постійності виробничого процесу та кінцевого ветеринарного лікарського засобу. Специфікації встановлюються для кожного контрольного тестування, а відповідні аналітичні методи повинні бути описані. Необхідно забезпечити перевірку контрольних тестувань, якщо інше не обґрунтовано.
Специфікація для серії (серій) діючої речовини повинна визначати критерії прийнятності разом із тестуваннями, які використовуються для здійснення належного контролю якості діючої речовини. Необхідно застосовувати тестування на біологічну активність, якщо інше не обґрунтовано. З урахуванням міркувань безпечності для домішок необхідно встановити верхні межі. Необхідно визначити мікробіологічну якість діючої речовини. Відсутність сторонніх агентів (бактерій, мікоплазми, грибків і вірусів) підтверджується відповідно до Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї.
Тестування проводяться таким чином, щоб використовувати мінімальну кількість тварин і спричиняти найменший біль, страждання, стрес чи тривалу шкоду. За наявності необхідно використовувати альтернативне тестування in vitro, якщо це призводить до заміни або зменшення використання тварин або зменшення страждань.
Контрольні тестування готового ветеринарного лікарського засобу
12. Специфікація готового ветеринарного лікарського засобу повинна містити перелік усіх тестувань із детальним описом методик для аналізу готового ветеринарного лікарського засобу, достатнім для проведення його оцінки якості. У разі наявності відповідних монографій, якщо процедури тестування і межі є відмінні від тих, що згадані в монографіях Державної фармакопеї України, Європейської фармакопеї або офіційної фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, чи не відповідають їм, надається доказ того, що готовий ветеринарний лікарський засіб, протестований відповідно до зазначених монографій, відповідає вимогам якості цієї фармакопеї для відповідної фармацевтичної форми. У досьє надається перелік тестувань, які проводяться на репрезентативних зразках кожної серії готового ветеринарного лікарського засобу. Необхідно зазначити частоту тестувань, що проводяться на кінцевому незапакованому ветеринарному лікарському засобі, замість серії (серій), виготовленої з нього, якщо це застосовано. Обґрунтовується частота тестувань, які не проводяться регулярно, а також зазначаються та обґрунтовуються критерії прийнятності для випуску. Необхідно надати результати валідації контрольних тестувань, що проводяться на готовому ветеринарному лікарському засобі.
З міркувань безпеки для домішок встановлюються верхні граничні межі.
Опис методів і валідація тестувань для випуску
13. Тестування загальних характеристик повинні включати опис зовнішнього вигляду готового ветеринарного лікарського засобу та фізичних або хімічних тестувань, зокрема таких, як pH, осмолярність. Для кожної з таких характеристик заявник встановлює специфікації з відповідними межами достовірності у кожному конкретному випадку.
14. Тестування на ідентифікацію та активність у разі необхідності повинні передбачати проведення спеціального тестування для ідентифікації діючої речовини. За наявності відповідного обґрунтування тестування на ідентифікацію може бути поєднано з тестуванням на активність. З метою підтвердження відповідності кожної серії ветеринарного лікарського засобу вимогам безпечності та ефективності необхідно провести тестування на активність або кількісне визначення діючої речовини, або кількісне вимірювання функціональності (біологічної активності/функціонального ефекту), що пов’язані з відповідними біологічними властивостями. Біологічне дослідження є обов’язковим у разі, коли фізико-хімічні методи не надають достатньої інформації про якість ветеринарного лікарського засобу. Такий аналіз за можливості повинен включати референтні матеріали та статистичний аналіз, що дасть змогу розрахувати межі достовірності. У разі неможливості проведення таких тестувань на готовому ветеринарному лікарському засобі вони можуть проводитися на проміжній стадії, максимально наближеній до завершення виробничого процесу.
У разі коли під час виробництва готового ветеринарного лікарського засобу відбувається розпад, необхідно зазначити максимально прийнятні рівні окремих і загальних продуктів розпаду безпосередньо після виробництва.
Ідентифікація та аналіз компонентів допоміжних речовин
15. За необхідності допоміжна речовина (речовини) повинна підлягати тестуванню щонайменше на ідентифікацію. Обов’язковими є тестування на верхню та нижню межі щодо консервантів, а також тестування верхньої межі будь-яких інших компонентів допоміжних речовин, які можуть спричинити побічну реакцію. Якщо до складу готового ветеринарного лікарського засобу входить ад’ювант, його кількість і склад компонентів повинні бути підтверджені у готовому ветеринарному лікарському засобі, якщо інше не обґрунтовано.
16. Тестування на стерильність і чистоту повинні підтверджувати відсутність сторонніх агентів (бактерій, мікоплазм, грибів та бактеріального ендотоксину) відповідно до вимог Державної фармакопеї України або Європейської фармакопеї. Відповідні тестування для підтвердження відсутності забруднення іншими речовинами проводяться відповідно до характеристики біологічного ветеринарного лікарського засобу, методу та умов виробництва. Якщо для кожної серії регулярно використовується менше тестувань, ніж вимагає відповідна фармакопея, тестування, що проводяться, повинні бути критичними для відповідності монографії. Мають бути надані докази того, що біологічний ветеринарний лікарський засіб відповідає вимогам, за умови проведення повного тестування відповідно до монографії.
17. Кожна серія ліофілізованого ветеринарного лікарського засобу або таблеток повинна бути протестована на залишкову вологість.
18. Необхідно провести відповідні тестування для підтвердження коректного об’єму наповнення.
Референтні стандарти або матеріали
19. Надається інформація про виробничий процес, використаний для створення референтного матеріалу. Якщо під час розробки ветеринарного лікарського засобу для певного тестування було використано більше одного референтного стандарту, надається кваліфікаційна історія з описом того, як підтримувався зв’язок між різними стандартами.
У разі використання референтних матеріалів та стандартів, відмінних від тих, що містяться в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, такі матеріали та стандарти повинні бути ідентифіковані та детально описані.
Незмінність показників якості кожної серії
20. З метою забезпечення незмінності показників якості діючої речовини кожної серії та підтвердження відповідності специфікаціям, необхідно надати дані з репрезентативних серій.
Готовий ветеринарний лікарський засіб
21. З метою забезпечення незмінності показників якості ветеринарного лікарського засобу кожної серії та підтвердження відповідності специфікаціям необхідно надати повний протокол трьох послідовних серій, що є репрезентативним для регулярного виробництва.
Тестування на стабільність
22. Дані тестування на стабільність діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу включають за необхідності розчинник (розчинники). Якщо діюча речовина (діючі речовини) зберігається (зберігаються), на основі даних щодо стабільності необхідно визначити умови та строк придатності, які можуть бути отримані шляхом тестування діючих речовин або шляхом відповідного тестування готового ветеринарного лікарського засобу.
Надається опис тестувань, проведених для підтвердження строку придатності, рекомендованих умов зберігання та специфікацій наприкінці строку придатності, запропонованих заявником. Такі тестування проводяться в реальному часі в усіх випадках на щонайменше трьох репрезентативних серіях готового ветеринарного лікарського засобу, вироблених відповідно до описаного виробничого процесу, і на готовому ветеринарному лікарському засобі, що зберігається в кінцевому пакуванні. Такі тестування включають тестування на біологічну та фізико-хімічну стабільність, що проводяться через регулярні проміжки часу для готового ветеринарного лікарського засобу до закінчення зазначеного строку придатності.
Висновки повинні містити результати аналізів, що підтверджують запропонований строк придатності до запропонованих умов зберігання. З метою забезпечення відповідності ветеринарного лікарського засобу заявленому строку придатності під час визначення відповідної рецептури та специфікацій випуску враховуються результати, отримані під час тестування стабільності.
Для ветеринарних лікарських засобів, що вводяться в корм, необхідно також надати інформацію про строк придатності ветеринарного лікарського засобу на різних етапах змішування, що здійснюється згідно з рекомендованими інструкціями.
Якщо готовий ветеринарний лікарський засіб потребує відновлення перед введенням тварині або він призначений для додавання у питну воду, для такого ветеринарного лікарського засобу, відновленого відповідно до рекомендацій, необхідно надати інформацію про запропонований строк придатності. Необхідно надати дані, що підтверджують запропонований строк придатності відновленого ветеринарного лікарського засобу.
Для багатодозових ємностей за необхідності надати дані про стабільність, щоб обґрунтувати строк придатності ветеринарного лікарського засобу після його розпакування або першого відкриття, а також визначити специфікацію щодо використання.
Якщо готовий ветеринарний лікарський засіб може утворювати продукти розпаду, заявник повинен задекларувати ці продукти та вказати методи ідентифікації та використані процедури тестування.
Дозволяється використання даних про стабільність, отриманих від комбінованих ветеринарних лікарських засобів, якщо це належним чином обґрунтовано, для похідних ветеринарних лікарських засобів, що містять один або більше однакових компонентів.
Необхідно підтвердити ефективність будь-якої системи консервантів. Інформація про ефективність консервантів в інших подібних біологічних ветеринарних лікарських засобів того ж виробника може бути достатньою.
Інша інформація
23. Надається інформація, що стосується якості біологічного ветеринарного лікарського засобу, яка не охоплена підпунктом 2 пункту 2 та пунктом 22 цього розділу.
Документація з безпечності (тестування на безпечність та залишки)
24. Документація з безпечності складається із звіту про дослідження, що повинен містити:
копію плану (протоколу) дослідження;
твердження про відповідність вимогам належної лабораторної практики (за необхідності);
опис використаних методів, приладів та матеріалів;
опис та обґрунтування системи тестування;
детальний опис отриманих результатів для критичної оцінки результатів незалежно від їх інтерпретації автором;
статистичний аналіз результатів (за необхідності);
результати із коментарями щодо спостережуваних і неспостережуваних рівнів впливу та будь-яких незвичайних спостережень;
найменування лабораторії;
прізвище, ім’я, по батькові (за наявності) керівника дослідження;
підпис і дату;
місце та період часу, протягом якого було проведено дослідження;
ключ для абревіатур і кодів незалежно від того, прийняті вони на міжнародному рівні чи ні;
опис математичних і статистичних процедур.
Опубліковані дослідження є достатніми у разі, коли такі дослідження містять достатню кількість даних та інформації для їх незалежної оцінки дослідником. Якщо використовуються експериментальні методики, такі методики повинні бути описані так детально, щоб їх можна було відтворити, а дослідник повинен встановити їх валідність. Резюме досліджень, щодо яких відсутні детальні звіти про проведення таких досліджень, не приймається як належна документація. У разі коли максимальна межа залишків встановлена відповідно до частини четвертої статті 54 Закону, подання результатів відповідних досліджень не вимагається. Надаються виключно нові дослідження, які були недоступні під час встановлення максимальної межі залишків. Якщо спосіб впливу (наприклад, на користувача), який використовувався для встановлення максимальної межі залишків відповідно до частини четвертої статті 54 Закону, не ідентичний способу, що використовується, може виникнути необхідність у проведенні нових досліджень.
Тестування на безпечність
25. Документація з безпечності повинна бути достатньою для оцінки:
потенційної токсичності ветеринарного лікарського засобу та будь-яких небезпечних чи небажаних ефектів у цільових видах тварин, які можуть виникнути за запропонованих умов застосування;
потенційних ризиків, які можуть виникнути внаслідок впливу ветеринарного лікарського засобу на людей, наприклад, під час його введення тварині;
потенційних ризиків для навколишнього природного середовища в результаті застосування ветеринарного лікарського засобу.
У деяких випадках може бути необхідним тестування метаболітів вихідної сполуки, якщо вони є залишками, що становлять ризик.
Допоміжна речовина, що використовується вперше у ветеринарному лікарському засобі або новим способом введення, розглядається як діюча речовина.
Усі положення цього пункту повинні бути розглянуті. Залежно від характеристик ветеринарного лікарського засобу деякі положення можуть бути нерелевантними, а дослідження не проводитися, якщо це обґрунтовано.
26. Точна ідентифікація ветеринарного лікарського засобу та його діючої речовини (діючих речовин) повинна містити таку інформацію:
міжнародна непатентована назва;
назва Міжнародного союзу теоретичної та прикладної хімії (IUPAC);
номер Хімічної реферативної служби (CAS);
терапевтична, фармакологічна та хімічна класифікація;
синоніми та абревіатури;
структурна формула;
молекулярна формула;
молекулярна маса;
ступінь забруднення;
якісний та кількісний склад домішок;
опис фізичних властивостей;
розчинність у воді та органічних розчинниках (грамів на літр) із зазначенням температури;
заломлення світла, оптичне обертання тощо;
рецептура ветеринарного лікарського засобу.
Фармакологія
27. Враховуючи, що фармакологічні дослідження мають фундаментальне значення для з’ясування механізмів, за допомогою яких ветеринарний лікарський засіб виробляє свої терапевтичні ефекти, у досьє повинні бути включені фармакологічні дослідження, проведені на експериментальних і цільових видах тварин і у разі можливості на нецільових видах. Дозволяється робити перехресні посилання (у разі необхідності) на дослідження, надані в частині четвертій досьє.
Фармакологічні дослідження також сприяють розумінню токсикологічних явищ. У разі коли ветеринарний лікарський засіб спричиняє фармакологічні ефекти за відсутності токсичної реакції або в дозах, нижчих за дози, необхідні для розвитку токсичності, під час оцінки безпечності ветеринарного лікарського засобу необхідно враховувати такі фармакологічні ефекти.
Документації з безпеки завжди має передувати інформація про фармакологічні дослідження, проведені на експериментальних тваринах, а також уся відповідна інформація, отримана під час клінічних досліджень на цільових видах тварин.
Фармакодинаміка
28. Необхідно надати інформацію про механізм дії діючої речовини (діючих речовин) разом з інформацією про первинні та вторинні фармакодинамічні ефекти, щоб полегшити розуміння будь-яких побічних ефектів, виявлених у ході досліджень на тваринах. Детальні відомості про фармакодинамічні властивості, пов’язані з терапевтичним ефектом, слід навести в частині четвертій досьє.
Фармакокінетика
29. Необхідно надати дані щодо динаміки діючої речовини та її метаболітів у експериментальних тварин, що охоплюють процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення. Ці дані повинні бути пов’язані з результатами щодо дози/ефекту у фармакологічних та токсикологічних дослідженнях з метою визначення адекватного впливу.
Токсикологія
30. Документація з токсикології повинна враховувати настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, щодо загального підходу до тестувань і керівництва щодо конкретних досліджень, включаючи токсикологічні дані, необхідні для забезпечення безпеки користувача, а також для оцінки несприятливого впливу на цільові види тварин і навколишнє природне середовище.
Дослідження на токсичність проводяться з діючою речовиною (діючими речовинами), а не з готовим ветеринарним лікарським засобом, якщо інше не передбачено відповідними вимогами. Дослідження на тваринах повинні проводитися на встановлених лініях експериментальних тварин, за можливості з урахуванням наявних історичних даних.
Токсичність разової дози
31. Дослідження щодо токсичності разової дози можуть бути використані для прогнозування:
можливих наслідків гострого передозування у цільових видах тварин;
можливих наслідків випадкового введення людям;
доз, які можуть бути корисно використані в дослідженнях щодо повторних доз.
Дослідження щодо токсичності разової дози спрямовані на виявлення гострих токсичних ефектів речовини та часовий перебіг від їх появи та ремісії.
Дослідження проводяться з метою отримання інформації про безпеку користувача. Зокрема, якщо передбачається значний вплив ветеринарного лікарського засобу на користувача під час його вдихання або шкірному контакті, відповідний вплив повинен бути вивчений.
Токсичність при повторних дозах
32. Тестування на токсичність при повторних дозах призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або патологічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної діючої речовини або комбінації діючих речовин, а також для визначення того, як ці зміни пов’язані з дозуванням.
Дослідження щодо токсичності при повторних дозах на одному виді експериментальних тварин, як правило, є достатнім. Таке дослідження може бути замінене дослідженням, проведеним на цільових видах тварин. Частота та спосіб введення, а також тривалість дослідження повинні бути обрані з урахуванням запропонованих умов клінічного застосування та/або впливу на користувача. Заявник повинен надати свої аргументи щодо обсягу та тривалості досліджень та обраних дозувань.
Переносимість (толерантність) у цільових видах тварин
33. Надається короткий опис будь-яких ознак переносимості (толерантності), які спостерігалися під час досліджень, проведених, як правило, з кінцевою рецептурою у цільових видах тварин відповідно до вимог пункту 54 цього розділу. Необхідно ідентифікувати відповідні дослідження, дозування, при яких спостерігалася непереносимість (нетолерантність), а також відповідні види та породи тварин. Також має бути надана детальна інформація про будь-які неочікувані фізіологічні зміни. Повні звіти про ці дослідження включаються до частини четвертої досьє.
Репродуктивна токсичність, зокрема токсичний вплив на розвиток організму
34. Дослідження щодо впливу на репродуктивну функцію для ветеринарних лікарських засобів, призначених для застосування в племінних тваринах, повинні бути проведені з метою визначення репродуктивної безпечності з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону. Дослідження репродуктивної токсичності на експериментальних тваринах для оцінки впливу ветеринарних лікарських засобів на користувача не вимагаються.
Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток організму
35. Для оцінки впливу на цільові види тварин проведення досліджень щодо токсичного впливу на розвиток організму не вимагаються для ветеринарних лікарських засобів, призначених лише для застосування у неплемінних тварин. Для інших ветеринарних лікарських засобів проводяться дослідження щодо токсичного впливу на розвиток організму, принаймні щодо одного виду, який може бути цільовим видом тварин.
Для оцінки безпеки користувача в усіх випадках, коли очікується значний вплив на користувача, слід проводити стандартні тестування на токсичність, що впливає на розвиток організму, відповідно до стандартних тестувань та з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону.
Генотоксичність
36. Тестування генотоксичного потенціалу проводяться, якщо інше не обґрунтовано, для виявлення змін, які речовина може спричинити в генетичному матеріалі клітин. Будь-яка речовина, призначена для включення до складу ветеринарного лікарського засобу вперше, повинна бути оцінена на генотоксичні властивості.
Стандартна лінійка тестувань на генотоксичність відповідно до стандартних тестувань та з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону, як правило, проводиться на діючій речовині (діючих речовинах).
Канцерогенність
37. Рішення щодо необхідності тестування на канцерогенність ветеринарного лікарського засобу повинно враховувати результати тестувань на генотоксичність, співвідношення структури та активності і результати тестування на токсичність під час введення повторних доз, які можуть підтвердити потенціал для гіпер- або неопластичних змін.
Необхідно враховувати будь-яку відому, пов’язану з видом тварини особливість механізму токсичності, а також будь-які відмінності в метаболізмі між експериментальними видами тварин, цільовими видами тварин і людьми.
Тестування на канцерогенність проводяться відповідно до стандартних тестувань з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону.
Винятки
38. Якщо ветеринарний лікарський засіб призначений для місцевого застосування, системна абсорбція повинна бути досліджена у цільових видах тварин. Якщо доведено, що системна абсорбція є незначною, тестування на токсичність під час введення повторних доз, тестування на токсичність, що впливає на розвиток організму, та тестування на канцерогенність не проводиться, крім випадків, якщо під час застосування за призначенням очікується:
пероральне ковтання ветеринарного лікарського засобу твариною; або
оральний контакт користувача з ветеринарним лікарським засобом.
Інші вимоги
39. Спеціальні дослідження для окремих груп речовин або у разі, коли ефекти, що спостерігаються під час досліджень щодо повторного дозування на тваринах, включають зміни, що вказують, зокрема, на імуногенність, імунотоксичність, нейротоксичність або ендокринну дисфункцію, проводяться додаткові тестування, наприклад, дослідження сенсибілізації або тестування на відстрочену нейротоксичність. Залежно від характеристик ветеринарного лікарського засобу може виникнути необхідність у проведенні додаткових досліджень для оцінки основного механізму токсичного ефекту або потенціалу подразнення.
Для ветеринарних лікарських засобів, для яких можливий вплив на шкіру та очі, необхідно надати результати дослідження щодо подразнення та сенсибілізації, які, як правило, проводяться з кінцевою рецептурою.
Під час планування таких досліджень та оцінки їх результатів необхідно враховувати стан наукових знань і настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Спостереження у людей
40. Необхідно надати інформацію про те, чи використовуються фармакологічно активні речовини ветеринарного лікарського засобу як лікарські засоби. Якщо такі речовини використовуються як лікарські засоби, необхідно зробити компіляцію з опублікованих досліджень усіх ефектів, що спостерігалися (включаючи побічні реакції) у людей, та їх причин тією мірою, якою вони можуть бути важливими для оцінки безпечності ветеринарного лікарського засобу. Якщо компоненти ветеринарного лікарського засобу не використовуються або більше не використовуються як лікарські засоби з міркувань безпечності, вони повинні бути зазначені, якщо вони є публічно доступними.
Розвиток стійкості та пов’язаний із цим ризик у людей
41. Вимоги до даних, зазначених в цьому пункті, застосовуються до протибактеріальних речовин і можуть не застосовуватися до інших типів протимікробних речовин, а саме противірусних, протигрибкових та протипротозойних. Для речовин, відмінних від протибактеріальних речовин, щодо яких наявність протимікробної стійкості є загальновизнаною, можна дотримуватись тих самих вимог (за необхідності).
Необхідними є дані про потенційну появу стійких бактерій або детермінантів стійкості, що мають значення для здоров’я людини, які пов’язані із застосуванням ветеринарного лікарського засобу. У зв’язку з цим особливе значення має механізм розвитку та виділення такої стійкості. У разі необхідності пропонуються заходи для обмеження розвитку стійкості до ветеринарного лікарського засобу під час його застосування за призначенням.
Дані щодо стійкості, які стосуються клінічного застосування ветеринарного лікарського засобу на цільових видах тварин, розглядаються відповідно до пункту 52 цього розділу. За необхідності надається перехресне посилання на дані, наведені в пункті 52 цього розділу.
Для тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, оцінка ризику повинна стосуватися:
ідентифікації стійких бактерій або детермінантів стійкості, які можуть бути пов’язані із захворюванням людини (зоонозні та/або коменсальні бактерії) і вибрані шляхом застосування протимікробного ветеринарного лікарського засобу на цільових видах тварин (ідентифікація небезпеки);
ймовірності вивільнення ідентифікованої небезпеки від цільових видів тварин у результаті застосування такого ветеринарного лікарського засобу;
ймовірності подальшого впливу на людину ідентифікованої небезпеки через харчові продукти або через прямий контакт, а також наслідки для здоров’я людини (несприятливий вплив на здоров’я).
Для домашніх тварин, здоров’я людини чи громадського здоров’я, оцінка ризику повинна стосуватися:
ідентифікації стійких бактерій або детермінантів стійкості, які можуть бути пов’язані із захворюванням людини та обрані шляхом застосування протимікробного ветеринарного лікарського засобу на цільових видах тварин;
оцінки впливу зоонозних та коменсальних бактерій на цільові види тварин на основі умов застосування ветеринарного лікарського засобу;
розгляду подальшого впливу на людину стійкості до протимікробної речовини та наслідків для здоров’я людини.
Розглядається протимікробна стійкість у навколишньому природному середовищі.
Безпека користувача
42. Частина щодо безпеки користувача в досьє повинна містити оцінку впливів, зазначених у пунктах 27—39 цього розділу, і співвідносити їх з типом і ступенем впливу ветеринарного лікарського засобу на людину з метою формулювання відповідних попереджень для користувача та інших заходів з управління ризиками.
Безпека користувача повинна розглядатися відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища
43. Оцінка ризику для навколишнього природного середовища ветеринарного лікарського засобу, що не містить або не складається з генетично модифікованих організмів, повинна проводитися з метою визначення потенційних шкідливих впливів, які застосовуються до ветеринарного лікарського засобу, на навколишнє природне середовище та для визначення ризику таких впливів. Оцінка також повинна визначити будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідними для зменшення такого ризику. Оцінка ризику для навколишнього природного середовища складається з двох етапів.
Перший етап оцінки проводиться в усіх випадках. Деталі оцінки надаються відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. У деталях такої оцінки зазначаються потенційний вплив ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище та рівень ризику, пов’язаний із будь-яким таким впливом, враховуючи, зокрема:
цільовий вид тварин і пропонований спосіб застосування ветеринарного лікарського засобу;
спосіб введення, зокрема вірогідний ступінь, до якого ветеринарний лікарський засіб потраплятиме безпосередньо в системи навколишнього природного середовища;
можливе виділення у навколишнє природне середовище ветеринарного лікарського засобу, його діючих речовин або відповідних метаболітів тваринами, яким застосовували ветеринарний лікарський засіб під час лікування, а також персистенцію в таких виділеннях;
утилізацію невикористаного ветеринарного лікарського засобу чи інших відходів.
На другому етапі проводиться подальше спеціальне дослідження шляхів поширення та впливу ветеринарного лікарського засобу на окремі екосистеми відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Ступінь впливу ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище та доступна інформація про фізичні/хімічні, фармакологічні та/або токсикологічні властивості відповідної речовини (речовин), включаючи метаболіти у разі виявлення ризику, яка була отримана під час проведення інших тестувань і випробувань, передбачених Законом, необхідно взяти до уваги.
Для ветеринарних лікарських засобів, призначених для видів тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, стійкі, біоакумулятивні та токсичні речовини (PBT-речовини) або дуже стійкі та дуже біоакумулятивні речовини (vPvB-речовини) необхідно класифікувати відповідно до Закону України "Про забезпечення хімічної безпеки та управління хімічною продукцією" та оцінити відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища для ветеринарних лікарських засобів, що містять або складаються з генетично модифікованих організмів
44. У разі коли ветеринарний лікарський засіб містить або складається з генетично модифікованих організмів, досьє супроводжується документами, передбаченими пунктом 3 частини п’ятої статті 55 Закону.
Потенційний негативний вплив на здоров’я людини та навколишнє природне середовище, який може виникати внаслідок перенесення генів від генетично модифікованих організмів до інших організмів або внаслідок генетичних модифікацій, оцінюється у кожному конкретному випадку. Метою такої оцінки ризику для навколишнього природного середовища є виявлення та оцінка можливого безпосереднього або опосередкованого, явного або відтермінованого ризику генетично модифікованих організмів та його можливого негативного впливу на здоров’я людини та/або навколишнє природне середовище, яка проводиться з урахуванням вимог Закону України "Про державне регулювання генетично-інженерної діяльності та державний контроль за розміщенням на ринку генетично модифікованих організмів і продукції".
Тестування на залишки фармакологічної діючої речовини
45. Залишками фармакологічної діючої речовини вважаються всі фармакологічні діючі речовини, виражені у міліграмах на кілограм або мікрограмах на кілограм маси сирого харчового продукту тваринного походження, незалежно від того, чи вони є діючими речовинами, допоміжними речовинами чи продуктами розпаду, а також їх метаболіти, що залишаються у зазначених харчових продуктах.
Метою вивчення виведення залишків із їстівних тканин або яєць, молока та меду (воску), отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби, є визначення, за яких умов і якою мірою залишки можуть зберігатися в харчових продуктах, вироблених із цих тварин. Дослідження проводяться з метою визначення періоду виведення таких залишків.
Щодо ветеринарних лікарських засобів, призначених для застосування у тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, документація щодо залишків повинна включати дані щодо:
визначення, якою мірою та протягом якого часу залишки ветеринарних лікарських засобів або його метаболітів зберігаються в їстівних тканинах тварин, яким застосовували ветеринарний лікарський засіб під час лікування або в отриманому з них харчових продуктах, зокрема молоці, яйцях та/або меді (воску);
можливості встановлення періодів виведення, яких можна дотримуватися в практичних умовах ведення тваринництва, з метою запобігання будь-якому ризику для здоров’я споживачів харчових продуктів, отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби;
аналітичного методу (методів), використаного (використаних) у дослідженні виведення залишків, який належним чином валідований (валідовані), щоб забезпечити впевненість у тому, що подані дані про залишки є придатними як основа для визначення періоду їх виведення.
Ідентифікація ветеринарного лікарського засобу
46. За результатами ідентифікації ветеринарного лікарського засобу, використаного під час тестування, надається така інформація, зокрема:
склад ветеринарного лікарського засобу;
результати фізико-хімічних (активність і чистота) тестувань для відповідної серії (серій);
дані ідентифікації серії.
Виведення залишків фармакологічної діючої речовини
47. Метою досліджень, вимірювання швидкості, виведення залишків з цільових видів тварин після останнього введення ветеринарного лікарського засобу є визначення періодів виведення, необхідних для забезпечення відсутності залишків, які можуть становити небезпеку для споживачів, в харчових продуктах, отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби.
Необхідно повідомити про поточний статус максимальної межі залишків для компонентів ветеринарних лікарських засобів у відповідних цільових видів тварин.
Рівні наявних залишків повинні бути визначені через достатню кількість часових точок після того, як тварини отримали останню дозу ветеринарного лікарського засобу. Дослідження на ссавцях, птахах і водних видах тварин, а також дослідження залишків у меді (воску) повинні проводитися з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону.
На основі проведеної оцінки має бути обґрунтовано запропонований період виведення таких залишків.
Аналітичні методи контролю залишків фармакологічної діючої речовини
48. Дослідження виведення залишків, аналітичний метод контролю залишків (методи) та його (їх) валідація проводяться з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону.
Придатність запропонованого аналітичного методу контролю залишків оцінюється з огляду на стан наукових і технічних знань на день подання заяви.
Документація щодо ефективності (доклінічні дослідження та клінічні випробування)
49. Доклінічні дослідження спрямовані на вивчення безпечності та ефективності ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин і необхідні для встановлення фармакологічної активності, фармакокінетичних властивостей, дози та інтервалу дозування, за необхідності стійкості і переносимості (толерантності) ветеринарних лікарських засобів у цільових видах тварин.
Фармакологія
50. Необхідно охарактеризувати фармакодинамічні ефекти діючої речовини (речовин), що входить (входять) до складу ветеринарних лікарських засобів.
Механізм дії та фармакологічні ефекти, на яких базується рекомендоване застосування, мають бути належним чином описані, включаючи вторинні ефекти (у разі їх наявності). Як правило, досліджується вплив на основні функції організму тварини. Результати повинні бути виражені у кількісній формі (з використанням, наприклад, кривих "доза-ефект" та/або "час-ефект") і (у разі можливості) у порівнянні з речовиною, активність якої добре відома. У разі коли для діючої речовини заявлена більш висока активність, така різниця підтверджується та вказується як статистично суттєва.
Досліджується будь-який вплив інших характеристик ветеринарних лікарських засобів (таких як спосіб введення або рецептура) на фармакологічну активність діючої речовини.
У разі використання експериментальних методик, якщо вони не є стандартними процедурами, вони описуються настільки детально, щоб дозволити їх відтворити та встановити достовірність. Експериментальні результати викладаються чітко та надаються разом із результатами будь-яких статистичних порівнянь.
За відсутності належного протилежного обґрунтування будь-яка кількісна зміна реакцій, що є наслідком повторного введення речовини, також досліджується.
Фармакокінетика
51. Базові фармакокінетичні дані про діючу речовину є необхідними для оцінки безпечності та ефективності ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин, особливо, якщо це стосується нової речовини або рецептури.
Цілі фармакокінетичних досліджень на цільових видах тварин можуть бути розділені на такі складові:
опис основних фармакокінетичних характеристик діючої речовини у рецептурі, а саме засвоєння, розподіл, метаболізм та виведення;
дослідження взаємозв’язків між схемою дозування, концентрацією в плазмі та тканинах протягом часу та фармакологічними, терапевтичними чи токсичними ефектами;
за необхідності проведення порівняння фармакокінетичних параметрів між різними цільовими видами тварин і досліджень можливих видових відмінностей, що впливають на безпечність та ефективність ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин;
за необхідності проведення порівняння біодоступності для підтримки обміну інформацією з безпечності та ефективності між різними ветеринарними лікарськими засобами, фармацевтичними формами, силами дії або способами застосування чи порівняння впливу змін у виробництві або складі, включаючи пілотні та кінцеві рецептури.
У цільових видах тварин фармакокінетичні дослідження є необхідними як доповнення до фармакодинамічних досліджень для допомоги у встановленні безпечних та ефективних схем дозування (спосіб і місце введення, доза, інтервал між введенням, кількість введень тощо). Можуть проводитися додаткові фармакокінетичні дослідження для встановлення схем дозування відповідно до певних популяційних змінних.
У разі коли фармакокінетичні дослідження надані в частині третій досьє, дозволяється надати перехресне посилання на такі дослідження.
Для фіксованих комбінацій застосовуються вимоги, визначені у розділі IV цих вимог.
Розвиток протимікробної стійкості та пов’язаний з цим ризик у тварин
52. Для відповідних біологічних ветеринарних лікарських засобів (наприклад, речовин з протимікробною та протипаразитарною дією) надається інформація про поточну стійкість (якщо застосовано) та про потенційну появу стійкості, що має клінічне значення для заявленого показання у цільових видах тварин. За можливості має бути представлена інформація про механізм (механізми) стійкості, молекулярно-генетичну основу стійкості та швидкість передачі детермінантів стійкості. За потреби надається інформація про спільну та перехресну стійкість. Заявник має запропонувати заходи щодо обмеження розвитку стійкості мікроорганізмів, які мають клінічне значення для призначеного застосування ветеринарного лікарського засобу.
Інформація про стійкість, що стосується ризиків для людини, надається в частині третій досьє. За необхідності проводиться перехресне посилання на дані, зазначені в частині третій досьє.
Визначення та підтвердження дози
53. Необхідно надати відповідні дані для обґрунтування запропонованої дози, інтервалу дозування, тривалості лікування та будь-якого інтервалу повторного лікування.
Для досліджень, проведених у реальних умовах, відповідна інформація надається відповідно до клінічних досліджень.
Переносимість (толерантність) в цільових видів тварин
54. Місцева та системна переносимість (толерантність) ветеринарних лікарських засобів досліджується на цільових видах тварин. Метою досліджень безпечності на цільових видах тварин є визначення ознак непереносимості (нетолерантності) та встановлення адекватного запасу безпечності під час застосування рекомендованого способу (способів) введення. Це може бути досягнуто шляхом збільшення дози та/або тривалості лікування.
Звіт (звіти) про дослідження повинен містити детальну інформацію про очікувані фармакологічні ефекти та побічні реакції. Дослідження безпечності на цільових видах тварин повинно проводитися відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, та з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону. Дозволяється використання інших доклінічних та клінічних досліджень, а також відповідної інформації з опублікованої наукової літератури для отримання інформації щодо безпечності для цільових видів тварин.
Клінічні випробування
55. Клінічні випробування повинні бути сплановані, проводитися та передбачати звітування з урахуванням настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, та вимог, передбачених статтею 63 Закону. Дані, що є результатом клінічного випробування, проведеного за межами України, можуть бути враховані відповідно до частини шостої статті 63 Закону, та за умови, якщо такі дані є достатньо репрезентативними для ситуації в Україні.
Експериментальні дані, такі як дослідницькі/пілотні випробування, або результати неекспериментальних підходів повинні бути підтверджені даними, отриманими в звичайних реальних умовах, якщо інше не обґрунтовано.
Метою клінічних випробувань є перевірка в реальних умовах безпечності та ефективності ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин за звичайних умов утримання тварин та/або як частина звичайної ветеринарної практики. Клінічні випробування повинні підтвердити дію ветеринарних лікарських засобів після введення цільовим видам тварин із застосуванням запропонованої схеми дозування та рекомендованого способу (рекомендованих способів) введення. План випробування повинен бути спрямований на підтримку показань і враховувати будь-які протипоказання відповідно до виду, віку, породи і статі, вказівки для застосування ветеринарних лікарських засобів з урахуванням побічних реакцій.
Клінічні випробування повинні проводитися відповідно до детального протоколу випробувань. Для рецептур, призначених для використання у ветеринарних клінічних випробуваннях в Україні, слова "лише для ветеринарного клінічного випробування" на маркуванні мають бути помітними та чіткими і наноситися у спосіб, що унеможливлює їх видалення.
Якщо інше не обґрунтовано, клінічні випробування проводяться на контрольних групах цільових видів тварин (контрольовані клінічні випробування). Результати ефективності, отримані з новим ветеринарним лікарським засобом, повинні бути порівняні з результатами у цільових видах тварин, які отримали зареєстрований ветеринарний лікарський засіб, що підтвердив прийнятний рівень ефективності та пройшов державну реєстрацію для запропонованого показання (запропонованих показань) у тих самих цільових видах тварин, або плацебо, або тварин, що не отримували лікування. Необхідно повідомляти про всі отримані результати як позитивні, так і негативні.
