4) шляхом надання майстер-файла діючої речовини. Якщо подається майстер-файл діючої речовини із запропонованого джерела та зазначається детальна інформація про стабільність діючої речовини з цього джерела, така інформація може бути замінена посиланням на майстер-файл діючої речовини.
Готовий ветеринарний лікарський засіб
22. Необхідно надати опис досліджень, за допомогою яких було визначено строк придатності, рекомендовані умови зберігання та специфікації наприкінці строку придатності, запропоновані заявником.
Необхідно представити вид проведених досліджень стабільності, використані протоколи, використані аналітичні процедури та їх валідацію разом із детальними результатами.
У разі коли готовий ветеринарний лікарський засіб потребує відновлення (розчинення, розведення) перед введенням, необхідно надати деталі запропонованого строку придатності та специфікації для відновленого (розчиненого, розведеного) ветеринарного лікарського засобу, що підтверджується відповідними даними про стабільність.
У разі використання багатодозових ємностей необхідно надати детальну інформацію про стабільність, щоб обґрунтувати строк придатності ветеринарного лікарського засобу після його розпакування або відкриття вперше, а також повинні бути визначені специфікації під час використання.
Якщо готовий ветеринарний лікарський засіб може призвести до утворення продуктів розпаду, заявник повинен задекларувати ці продукти та вказати використані методи ідентифікації та процедури тестувань.
У разі коли аналіз даних про стабільність показує зниження рівня діючої речовини під час зберігання, опис контрольних тестувань готового ветеринарного лікарського засобу повинен включати за можливості, хімічне та за необхідності токсико-фармакологічне дослідження змін, яких зазнала така речовина, та характеристику та/або аналіз продуктів розпаду.
Необхідно зазначити та обґрунтувати максимально прийнятний рівень окремих і загальних продуктів розпаду наприкінці строку придатності.
На основі результатів тестувань на стабільність випробування, що проводяться на готовому ветеринарному лікарському засобі протягом строку придатності, та критерії їх прийнятності повинні бути перераховані та обґрунтовані.
Висновки повинні містити результати досліджень, що обґрунтовують запропонований строк придатності та за необхідності строк придатності під час застосування за рекомендованих умов зберігання.
Для ветеринарних лікарських засобів, призначених для додавання в корм, повинна бути надана інформація щодо стабільності та запропонованого строку придатності після додавання в корм. Необхідно надати специфікацію на лікувальний корм, виготовлений з використанням таких ветеринарних лікарських засобів відповідно до рекомендованих інструкцій із застосування.
Інша інформація
23. У досьє може включатися інформація щодо якості ветеринарних лікарських засобів, яка не охоплена іншими положеннями, наведеними у підпункті 2 пункту 1 цього розділу.
Документація з безпечності (тестування на безпечність та залишки)
24. Документація з безпечності складається із звіту про дослідження, що повинен містити:
копію плану (протоколу) дослідження;
твердження про відповідність вимогам належної лабораторної практики (у разі застосування);
опис використаних методів, приладів та матеріалів;
опис та обґрунтування системи тестування;
опис отриманих результатів, який має бути достатньо деталізований, щоб дозволити критично оцінити результати незалежно від їх інтерпретації автором;
статистичний аналіз результатів (за необхідності);
результати із коментарями щодо спостережуваних і неспостережуваних рівнів впливу та будь-яких незвичайних спостережень;
найменування лабораторії;
прізвище, ім’я, по батькові (за наявності) керівника дослідження;
підпис і дату;
місце та період часу, протягом якого було проведено дослідження;
ключ для абревіатур і кодів незалежно від того, прийняті вони на міжнародному рівні чи ні;
опис математичних і статистичних процедур.
Опубліковані дослідження є достатніми, якщо вони містять достатню кількість даних та інформації для їх незалежної оцінки дослідником. У разі коли використовуються експериментальні методики, такі методики повинні бути описані так детально, щоб їх можна було відтворити, а дослідник повинен встановити їх валідність. Резюме досліджень, щодо яких відсутні детальні звіти про проведення таких досліджень, не приймається як належна документація. Якщо максимальна межа залишків встановлена відповідно до частини четвертої статті 54 Закону, подання результатів відповідних досліджень не вимагається. У такому випадку в досьє зазначається інформація виключно про встановлення такої максимальної межі залишків із посиланням на відповідний нормативно-правовий акт. Якщо спосіб введення (наприклад, для користувача) не є ідентичним способу, який використовувався для встановлення максимальної межі залишків відповідно до частини четвертої статті 54 Закону, може виникнути необхідність у нових дослідженнях.
Тестування на безпечність
25. Документація з безпечності повинна бути достатньою для оцінки:
1) потенційної токсичності ветеринарного лікарського засобу та будь-яких небезпечних чи небажаних ефектів у цільових видах тварин, які можуть виникнути за запропонованих умов застосування;
2) потенційних ризиків, які можуть виникнути внаслідок контакту людей з ветеринарним лікарським засобом, наприклад, під час його введення тварині;
3) потенційних ризиків для навколишнього природного середовища в результаті застосування ветеринарного лікарського засобу.
У деяких випадках може бути необхідним тестування метаболітів вихідної сполуки, якщо вони є залишками, що становлять ризик.
Допоміжна речовина, яка вперше використовується у ветеринарному лікарському засобі або за новим способом введення, повинна розглядатися як і діюча речовина.
26. Точна ідентифікація ветеринарного лікарського засобу та його діючої речовини (діючих речовин) повинна містити таку інформацію:
1) міжнародна непатентована назва;
2) назва Міжнародного союзу теоретичної та прикладної хімії (IUPAC);
3) номер хімічної реферативної служби (CAS);
4) терапевтична, фармакологічна та хімічна класифікація;
5) синоніми та абревіатури;
6) структурна формула;
7) молекулярна формула;
8) молекулярна маса;
9) ступінь чистоти ветеринарного лікарського засобу та його діючої речовини (діючих речовин);
10) якісний та кількісний склад домішок;
11) опис фізичних властивостей, а саме:
точка плавлення;
точка кипіння;
тиск пари;
розчинність у воді та органічних розчинниках (грамів на літр) із зазначенням температури;
густина;
заломлення світла, оптичне обертання тощо;
12) рецептура ветеринарного лікарського засобу.
Фармакологія
27. Враховуючи те, що фармакологічні дослідження мають фундаментальне значення для з’ясування механізмів, за допомогою яких ветеринарний лікарський засіб виробляє свої терапевтичні ефекти, у досьє повинні бути включені фармакологічні дослідження, проведені на експериментальних і цільових видах тварин. Дозволяється робити перехресні посилання (у разі їх застосування) на дослідження, надані в частині четвертій досьє.
У разі коли ветеринарний лікарський засіб викликає фармакологічні ефекти за відсутності токсичної відповіді або в дозах, нижчих за ті, які необхідні для викликання токсичності, необхідно врахувати такі фармакологічні ефекти під час оцінки безпечності ветеринарного лікарського засобу для користувача.
Документація з безпечності повинна передувати деталям фармакологічних досліджень, проведених на лабораторних тваринах, і всій відповідній інформації, отриманій під час клінічних досліджень на цільових тваринах.
Фармакодинаміка
28. Необхідно надати інформацію про механізм дії діючої речовини (діючих речовин) разом з інформацією про первинні та вторинні фармакодинамічні ефекти, щоб зрозуміти будь-які побічні ефекти під час проведення досліджень на тваринах. Детальний звіт про фармакодинамічні властивості, пов’язані з терапевтичним ефектом, має бути наданий згідно з пунктом 46 цього розділу.
Фармакокінетика
29. Надається інформація щодо динаміки діючої речовини та її метаболітів у лабораторних тварин, охоплюючи абсорбцію, дистрибуцію, метаболізм та екскрецію. Інформація повинна бути пов’язана з висновками про дозу/ефект у фармакологічних і токсикологічних дослідженнях для належної оцінки впливу діючої речовини.
Токсикологія
30. Документація з токсикології повинна враховувати настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, щодо загального підходу до тестування та щодо окремих досліджень. Як правило, дослідження токсичності проводяться з діючою речовиною (діючими речовинами), а не з готовим ветеринарним лікарським засобом, якщо інше не встановлено відповідними вимогами.
Дослідження на тваринах повинні проводитися на встановлених лініях лабораторних тварин, за можливості з урахуванням наявних історичних даних.
Дослідження токсичності разової дози можуть бути використані для прогнозування:
можливих наслідків гострого передозування у цільових видах тварин;
можливих наслідків випадкового введення людям;
дози, яка може бути корисно використана в дослідженнях щодо повторних доз.
Дослідження токсичності разової дози повинні виявити гострі токсичні ефекти речовини та часовий перебіг їх початку та ремісії.
Дослідження, які необхідно провести, повинні бути обрані з метою надання інформації про безпеку користувача, наприклад, якщо очікується значний вплив шляхом вдихання або шкірного контакту користувача з ветеринарним лікарським засобом. У такому разі необхідно вивчити такі шляхи впливу.
Токсичність при повторних дозах
31. Тестування на токсичність при повторних дозах призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або патологічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної діючої речовини або комбінації діючих речовин, а також для визначення того, як ці зміни пов’язані з дозуванням.
Як правило, дослідження токсичності повторної дози на одному виді експериментальних тварин є достатніми. Це дослідження може бути замінене дослідженням, проведеним на цільовій тварині. Частота та спосіб введення, а також тривалість дослідження повинні бути обрані з урахуванням запропонованих умов клінічного застосування та/або впливу на користувача. Заявник повинен надати свої аргументи щодо обсягу та тривалості досліджень та обраних дозувань.
Переносимість (толерантність) у цільових видах тварин
32. Необхідно надати короткий виклад будь-яких ознак переносимості (толерантності), які спостерігалися під час досліджень, проведених, як правило, з кінцевою рецептурою ветеринарного лікарського засобу, у цільових видах тварин відповідно до вимог пункту 52 цього розділу. Відповідні дослідження, дози, за яких виникла переносимість (толерантність), а також відповідні види та породи тварин повинні бути визначені. Повинні бути також надані деталі будь-яких неочікуваних фізіологічних змін. Повні звіти про ці дослідження повинні бути включені до частини четвертої досьє.
Репродуктивна токсичність, зокрема токсичний вплив на розвиток організму
33. Для ветеринарних лікарських засобів, призначених для застосування в племінних тваринах, необхідно надати результати дослідження репродуктивної безпечності з урахуванням настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, які стосуються безпечності ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин. Проведення дослідження репродуктивної токсичності на лабораторних тваринах для оцінки впливу на користувача не вимагається.
Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток організму
34. Для оцінки впливу на цільові види тварин проведення досліджень щодо токсичності, що впливає на розвиток організму, не вимагається для ветеринарних лікарських засобів, призначених лише для застосування у неплемінних тварин. Для інших ветеринарних лікарських засобів необхідно провести дослідження щодо токсичності, що впливає на розвиток організму принаймні в одного виду тварин, який може бути цільовим видом тварин. У разі коли дослідження проводиться на цільових видах тварин, необхідно надати короткий виклад, а повний звіт про дослідження включити до частини четвертої досьє.
Для оцінки безпеки користувача стандартне тестування на токсичність, що впливає на розвиток організму, повинно бути виконане з урахуванням настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, в усіх випадках, коли можливий суттєвий вплив на користувача.
Генотоксичність
35. Для виявлення змін в генетичному матеріалі клітин, які може спричинити речовина, необхідно провести тестування на генотоксичний потенціал. Будь-яка речовина, призначена для включення до складу ветеринарного лікарського засобу вперше, повинна бути оцінена на генотоксичні властивості.
Стандартна лінійка тестувань на генотоксичність з урахуванням відповідних настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, повинна бути проведена на діючій речовині (діючих речовинах).
Канцерогенність
36. Рішення щодо необхідності тестування на канцерогенність повинно враховувати результати тестувань на генотоксичність, співвідношення структури та активності і результати тестування на токсичність під час введення повторних доз, які можуть підтвердити потенціал для гіпер- або неопластичних змін.
Необхідно врахувати будь-які відомі для видів тварин особливості механізму токсичності, а також будь-які відмінності в метаболізмі між видами тварин, на яких проводили клінічні випробування, цільовими видами тварин і людьми.
Тестування на канцерогенність повинно проводитися з урахуванням відповідних настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Винятки
37. Якщо ветеринарний лікарський засіб призначений для місцевого застосування, необхідно дослідити системну абсорбцію у цільових видах тварин. Якщо доведено, що системна абсорбція є незначною, тестування на токсичність під час введення повторних доз, тестування на репродуктивну токсичність і токсичність, що впливає на розвиток організму, та тестування на канцерогенність можуть не проводитися, крім випадків, якщо:
за умов застосування за призначенням очікується пероральне ковтання ветеринарного лікарського засобу твариною; або
за умов застосування за призначенням очікується оральний контакт користувача з ветеринарним лікарським засобом.
Інші вимоги для спеціальних досліджень
38. Для певних груп речовин або у випадку, якщо ефекти, які спостерігаються під час досліджень повторних доз на тваринах, включають зміни, що вказують, наприклад, на імунотоксичність, нейротоксичність або ендокринну дисфункцію, необхідні подальші тестування, зокрема, дослідження на сенсибілізацію або тестування на відстрочену нейротоксичність. Залежно від характеристик ветеринарних лікарських засобів може виникнути необхідність проведення додаткових досліджень для оцінки основного механізму токсичного ефекту або потенціалу подразнення.
Для ветеринарних лікарських засобів, для яких можливий вплив на шкіру та очі, необхідно надати дослідження на подразнення та сенсибілізацію. Ці дослідження повинні проводитися з кінцевою рецептурою.
Під час планування таких тестувань та оцінки їх результатів необхідно враховувати настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, а також актуальні на сьогодні наукові знання.
Спостереження у людей
39. Необхідно надати інформацію про те, чи використовуються фармакологічно діючі речовини ветеринарного лікарського засобу як компоненти лікарських засобів. У разі необхідності проводять компіляцію всіх спостережуваних ефектів (включаючи побічні реакції) у людей та їх причини, якщо вони можуть бути важливими для оцінки безпечності ветеринарного лікарського засобу, включаючи результати опублікованих досліджень. Якщо діючі речовини ветеринарного лікарського засобу не використовуються або більше не використовуються у лікарських засобах, необхідно зазначити відповідні причини, якщо вони є публічно доступними.
Розвиток стійкості та пов’язаний із цим ризик у людей
40. Ці вимоги поширюються на протибактеріальні речовини та можуть не застосовуватися в повному обсязі до інших видів протимікробних ветеринарних лікарських засобів (зокрема противірусних, протигрибкових та протипротозойних).
Для таких ветеринарних лікарських засобів необхідно надати дані про потенційну появу стійких бактерій або детермінантів стійкості, які мають значення для здоров’я людини і які пов’язані із застосуванням ветеринарного лікарського засобу. У зв’язку з цим особливо важливим є механізм розвитку та виділення такої стійкості. У разі необхідності заявник повинен запропонувати заходи для обмеження розвитку стійкості до ветеринарного лікарського засобу під час його застосування за призначенням.
Дані щодо стійкості, що стосуються клінічного застосування ветеринарного лікарського засобу на цільових тваринах, повинні розглядатися відповідно до пункту 50 цього розділу. У разі необхідності зробити перехресне посилання на дані, викладені в пункті 50 цього розділу.
Для тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, оцінка ризику повинна стосуватися:
ідентифікації стійкості бактерій або детермінантів стійкості, які можуть бути пов’язані із захворюванням людини (зоонозні та/або коменсальні бактерії) і обрані шляхом застосування протимікробного ветеринарного лікарського засобу на цільових видах тварин (ідентифікація небезпеки);
ймовірності виникнення визначеної небезпеки (небезпек) від цільових видів тварин у результаті застосування ветеринарного лікарського засобу, що розглядається;
розгляду подальшого впливу на людину стійкості до протимікробної речовини і наслідків, що виникають для здоров’я людини. Під час такого розгляду можуть враховуватися відповідні настанови, погоджені відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Для домашніх тварин оцінка ризику для здоров’я людини чи громадського здоров’я повинна стосуватися:
ідентифікації стійких бактерій або детермінантів стійкості, які можуть бути пов’язані із захворюваннями людини та обрані шляхом застосування протимікробного ветеринарного лікарського засобу на цільових тваринах;
оцінки впливу зоонозних та коменсальних бактерій на цільові види тварин на основі умов застосування ветеринарного лікарського засобу, що розглядається;
розгляду подальшого впливу на людину стійкості до протимікробної речовини і наслідків, що виникають для здоров’я людини.
Повинна бути розглянута стійкість у навколишньому природному середовищі.
Безпека користувача
41. Ця частина включає оцінку виконання вимог, описаних у пунктах 24—38 цього розділу, враховуючи тип і ступінь впливу ветеринарного лікарського засобу на людину, з метою встановлення відповідних застережень для користувачів та інших заходів з управління ризиками.
Безпека користувача повинна розглядатися відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища
42. Оцінка ризику для навколишнього природного середовища повинна бути виконана для оцінки потенційних шкідливих наслідків застосування ветеринарних лікарських засобів та для визначення ризику таких наслідків. Оцінка також повинна визначити будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідними для зменшення такого ризику.
Оцінка ризику для навколишнього природного середовища складається з двох етапів.
Перший етап оцінки проводиться в усіх випадках. Деталі оцінки надаються відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. У деталях такої оцінки зазначаються потенційний вплив ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище та рівень ризику, пов’язаний із будь-яким таким впливом, та враховуються, зокрема:
цільовий вид тварин і запропонований спосіб застосування;
спосіб введення, зокрема вірогідний шлях потрапляння ветеринарного лікарського засобу безпосередньо в навколишнє природне середовище;
можливе виділення ветеринарного лікарського засобу, його діючих речовин або відповідних метаболітів у навколишнє природне середовище тваринами під час їх лікування;
персистенція в таких виділеннях;
утилізація невикористаного ветеринарного лікарського засобу чи інших відходів.
На другому етапі необхідно провести подальше спеціальне дослідження шляхів поширення та впливу ветеринарного лікарського засобу на окремі об’єкти навколишнього природного середовища відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Ступінь впливу ветеринарного лікарського засобу на навколишнє природне середовище та доступна інформація про фізичні/хімічні, фармакологічні та/або токсикологічні властивості відповідної речовини (речовин), включаючи метаболіти у разі виявленого ризику, яка була отримана під час проведення інших тестувань і випробувань, які передбачені Законом, повинні бути враховані.
Ветеринарні лікарські засоби для тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, що містять стійкі, біоакумулятивні та токсичні речовини (PBT-речовини) або дуже стійкі та дуже біоакумулятивні речовини (vPvB-речовини), класифікуються відповідно до Закону України "Про забезпечення хімічної безпеки та управління хімічною продукцією" та оцінюються відповідно до настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Тестування на залишки
43. Залишками фармакологічної діючої речовини вважаються всі фармакологічні діючі речовини, виражені у міліграмах на кілограм або мікрограмах на кілограм маси сирого харчового продукту тваринного походження, незалежно від того, чи є вони діючими речовинами, допоміжними речовинами чи продуктами розпаду, а також їх метаболіти, що залишаються у зазначених харчових продуктах.
Метою дослідження виведення залишків із їстівних тканин або з яєць, молока та меду (воску (за необхідності), отриманих від тварин, яким застосовували ветеринарні лікарські засоби під час лікування, є визначення, за яких умов і в якому обсязі залишки можуть зберігатися в харчових продуктах, вироблених із цих тварин. Такі дослідження повинні дати змогу визначити період виведення.
Щодо ветеринарних лікарських засобів для тварин, призначених для виробництва харчових продуктів, документація щодо залишків повинна включати таку інформацію:
в яких межах та протягом якого часу залишки ветеринарного лікарського засобу або його метаболітів зберігаються в їстівних тканинах тварин, яким застосовувався ветеринарний лікарський засіб під час лікування або в отриманому з них молоці, яйцях та/або меді (воску (за необхідності);
про можливість встановлення достатніх періодів виведення, яких можна дотримуватися в практичних умовах ведення тваринництва з метою запобігання будь-якому ризику для здоров’я людини під час споживання харчових продуктів тваринного походження, отриманих від тварин або з тварин, яким застосовувалися ветеринарні лікарські засоби;
про те, що аналітичний метод (аналітичні методи), використаний (використані) у дослідженні виведення залишків, належним чином валідований (валідовані), щоб забезпечити необхідну впевненість у тому, що подані дані про залишки є придатними як основа для встановлення періоду виведення.
Ідентифікація ветеринарних лікарських засобів
44. Ідентифікація ветеринарного лікарського засобу, використаного під час тестування, включає:
дані про склад;
результати фізико-хімічних тестувань (активність і чистота) для відповідної серії (серій);
ідентифікацію серії.
Виведення залишків (метаболізм і кінетика залишків)
45. Метою цих досліджень є вимірювання швидкості, з якою виводяться залишки в цільових видах тварин, після останнього введення ветеринарного лікарського засобу та визначення періоду виведення, який за нормальних умов застосування є необхідним для забезпечення відсутності залишків ветеринарного лікарського засобу в харчових продуктах у кількості, що спричиняє шкідливий вплив на громадське здоров’я.
Необхідно надати інформацію про поточну максимальну межу залишків для компонентів ветеринарного лікарського засобу у відповідних цільових видів тварин.
Рівні меж залишків повинні бути визначені через достатню кількість часових точок після того, як дослідні тварини отримали останню дозу ветеринарного лікарського засобу. Дослідження на ссавцях, птахах і водних видах тварин, а також дослідження залишків у меді повинні проводитися з урахуванням відповідних настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
На основі проведеної оцінки має бути обґрунтовано запропонований період виведення таких залишків.
Аналітичні методи контролю залишків
46. Дослідження виведення залишків, аналітичний метод (аналітичні методи) контролю та його (їх) валідація повинні проводитися з урахуванням відповідних настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону.
Аналітичний метод контролю повинен враховувати стан наукових і технічних знань на день подання заяви.
Документація щодо ефективності ветеринарних лікарських засобів (доклінічні дослідження та клінічні випробування)
47. Доклінічні дослідження спрямовані на вивчення безпечності та ефективності ветеринарних лікарських засобів для цільових тварин і необхідні для встановлення фармакологічної активності, фармакокінетичних властивостей, дози та інтервалу дозування, стійкості (за необхідності) і переносимості (толерантності) у цільових видах тварин.
Фармакологія
48. Повинні бути охарактеризовані фармакодинамічні ефекти діючої речовини (речовин), що входить (входять) до складу ветеринарних лікарських засобів.
Належним чином описується механізм дії та фармакологічні ефекти, на яких базується рекомендоване застосування на практиці, включаючи побічні ефекти (за наявності), вплив на основні функції організму. Результати повинні бути виражені в кількісних значеннях (наприклад, з використанням кривих "доза-ефект" та/або "час-ефект") за можливості у порівнянні з речовиною, активність якої добре відома (якщо активність стверджується як вища в порівнянні з речовиною, активність якої добре відома, повинна бути підтверджена різниця та показана як статистично суттєва).
Повинен бути досліджений будь-який вплив інших характеристик ветеринарного лікарського засобу (таких як спосіб введення або рецептура) на фармакологічну активність діючої речовини.
У разі використання експериментальних методик, що не є стандартними процедурами, такі методики повинні бути детально описані, щоб дозволити їх відтворити та встановити їх валідність. Експериментальні результати повинні бути викладені чітко, а результати будь-яких статистичних порівнянь представлені.
Будь-яка кількісна зміна реакцій у цільових видів тварин внаслідок повторного введення речовини повинна бути вивчена, якщо не надано вагомих причин для протилежного.
Фармакокінетика
49. Базові фармакокінетичні дані про діючу речовину є необхідними для оцінки безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу для цільових видів тварин, зокрема у разі введення нової діючої речовини або застосування нової рецептури ветеринарного лікарського засобу.
Цілі фармакокінетичних досліджень на цільових видах тварин можуть бути поділені на такі складові:
опис основних фармакокінетичних характеристик діючої речовини у рецептурі, а саме засвоєння, розподіл, метаболізм та виведення;
використання основних фармакокінетичних характеристик для оцінки взаємозв’язків між схемою дозування, концентрацією в плазмі та тканинах протягом часу, а також фармакологічними, терапевтичними чи токсичними ефектами;
порівняння фармакокінетичних параметрів між різними цільовими видами тварин і виявлення можливих видових відмінностей, що впливають на безпечність та ефективність ветеринарного лікарського засобу для цільових тварин;
порівняння біодоступності для здійснення обміну інформацією з безпечності та ефективності різних ветеринарних лікарських засобів, фармацевтичних форм, дії або способів введення або порівняння впливу змін у виробництві або складі.
У цільових видах тварин фармакокінетичні дослідження переважно необхідні як доповнення до фармакодинамічних досліджень для допомоги у встановленні безпечних та ефективних схем дозування (способів введення, доз, інтервалів введення повторних доз, кількості введень тощо). За необхідності можуть проводитися додаткові фармакокінетичні дослідження для встановлення схем дозування з урахуванням певних популяційних змінних.
Якщо фармакокінетичні дослідження надані відповідно до частини третьої досьє, дозволяється зробити перехресне посилання на ці дослідження. Для фіксованих комбінацій застосовуються вимоги, визначені у розділі IV цих вимог.
Розвиток стійкості та пов’язаний з цим ризик у тварин
50. Для окремих ветеринарних лікарських засобів (наприклад, протимікробних, протипаразитарних) надається інформація про наявну стійкість та про потенційне виникнення стійкості, що може мати клінічне значення для заявленого показання у цільових видів тварин. За можливості необхідно представити інформацію про механізм (механізми) стійкості, молекулярно-генетичну основу стійкості та швидкість передачі детермінантів стійкості. У разі доцільності має бути представлена інформація про спільну та перехресну стійкість. Пропонуються заходи щодо обмеження розвитку стійкості організмів, які мають клінічне значення для призначеного застосування.
Стійкість, що стосується ризиків для здоров’я людей, повинна розглядатися відповідно до пункту 40 цього розділу. У разі необхідності зробити перехресне посилання на дані, викладені в пункті 40 цього розділу.
Визначення та підтвердження дози
51. Надаються відповідні дані для обґрунтування запропонованої дози, інтервалу дозування, тривалості лікування та будь-якого інтервалу повторного лікування.
Для досліджень, проведених у реальних умовах, відповідна інформація надається, як зазначено в пунктах 53—55 цього розділу, якщо інше не обґрунтовано належним чином.
Переносимість (толерантність) у цільових видів тварин
52. Місцева та системна переносимість (толерантність) ветеринарних лікарських засобів повинна бути досліджена на цільових видах тварин. Метою досліджень безпечності на цільових видах тварин є визначення ознак непереносимості (нетолерантності) та встановлення достатнього запасу безпечності під час використання рекомендованого способу (способів) введення ветеринарного лікарського засобу. Цю мету можливо досягнути шляхом збільшення дози та/або тривалості лікування. Звіт (звіти) про дослідження повинні містити детальну інформацію про всі очікувані фармакологічні ефекти та всі побічні реакції. Дослідження безпечності на цільових видах тварин повинні проводитися з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону та відповідати настановам, погодженим відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Інші доклінічні дослідження, зокрема дослідження, наведені в частині третій досьє, і клінічні випробування, а також відповідна інформація з опублікованої літератури також можуть надати інформацію про безпечність для цільових видів тварин. Дослідження токсичності, що впливає на розвиток організму, проведені на цільових видах тварин, повинні бути включені до цієї частини, а їх короткий виклад повинен бути наданий у частині третій досьє.
Клінічні випробування
53. Клінічні випробування повинні бути сплановані, проводитися та передбачати звітування з урахуванням вимог, передбачених статтею 63 Закону, та настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону. Дані, що є результатом клінічного випробування, проведеного за межами України, можуть бути враховані відповідно до частини шостої статті 63 Закону та за умови, якщо такі дані є достатньо репрезентативними для ситуації в Україні.
Експериментальні дані, такі як дослідницькі або пілотні випробування, або результати неекспериментальних підходів повинні бути підтверджені клінічними випробуваннями, якщо інше не обґрунтовано.
Метою клінічних випробувань є перевірка в реальних умовах на цільових видах тварин безпечності та ефективності ветеринарного лікарського засобу за звичайних умов утримання тварин та/або як частини звичайної ветеринарної практики. Клінічні випробування повинні підтвердити дію ветеринарного лікарського засобу після введення цільовим видам тварин із застосуванням запропонованої схеми дозування та запропонованого способу (способів) введення. План випробування повинен бути спрямований на підтвердження показань до застосування та врахування будь-яких протипоказань відповідно до виду тварини, її віку, породи та статі, вказівок для застосування ветеринарного лікарського засобу, а також будь-яких побічних реакцій, які він може мати.
Клінічні випробування повинні проводитися відповідно до детального протоколу випробувань.
Для рецептур, призначених для використання у клінічних випробуваннях в Україні, слова "тільки для ветеринарного клінічного випробування" на маркуванні повинні бути помітними та чіткими і наноситися у спосіб, що унеможливлює їх видалення.
Якщо інше не обґрунтовано, клінічні випробування проводяться на контрольних групах цільових видів тварин (контрольовані клінічні випробування). Результати ефективності, отримані з новим ветеринарним лікарським засобом, повинні бути порівняні з результатами, отриманими у цільових видах тварин, яким вводили зареєстрований ветеринарний лікарський засіб, що підтвердив прийнятний рівень ефективності та пройшов державну реєстрацію для запропонованого показання (запропонованих показань) до застосування у тих самих цільових видах тварин, або плацебо, або тварин, що не отримували лікування. Необхідно повідомляти про всі отримані результати, як позитивні, так і негативні.
Під час розроблення протоколу, а також проведення аналізу та оцінки результатів клінічних випробувань необхідно використовувати загальноприйняті статистичні принципи з урахуванням настанов, погоджених відповідно до частини дванадцятої статті 54 Закону, якщо інше не обґрунтовано.
Документація
54. За можливості необхідно надати відомості про результати:
1) тестувань, що підтверджують фармакологічну активність, включаючи тестування, що підтверджують фармакодинамічні механізми, що лежать в основі терапевтичного ефекту, і тестувань, що підтверджують основний фармакокінетичний профіль;
2) тестувань та досліджень на стійкість (за необхідності);
3) тестувань, що підтверджують безпечність для цільових видів тварин;
4) тестувань для визначення та підтвердження дози (включаючи інтервал дозування, тривалість лікування та будь-який інтервал повторного лікування).
Якщо під час тестування виникають неочікувані результати, вони повинні бути детально описані. Відсутність будь-яких даних має бути обґрунтована. У звітах про доклінічні дослідження надаються такі відомості:
резюме (стислий виклад);
протокол дослідження;
детальний опис цілей, розробки та проведення, включаючи використані методи, прилади та матеріали, а також дані про вид, вік, вагу, стать, кількість, породу або лінію тварин, ідентифікацію тварин, дозу, спосіб і графік введення ветеринарного лікарського засобу;
статистичний аналіз результатів, якщо застосовано;
об’єктивний розгляд отриманих результатів, який дає змогу зробити висновки щодо ефективності та безпечності ветеринарних лікарських засобів для цільових видів тварин.
Результати клінічних випробувань
55. Усі відомості вносяться кожним із дослідників в індивідуальні аркуші запису у разі індивідуального лікування та групові аркуші запису у разі лікування групи тварин.
Власник реєстраційного посвідчення повинен вжити всіх необхідних заходів із забезпечення зберігання оригіналів документів, які стали основою для наданих даних, щонайменше протягом п’яти років після припинення державної реєстрації ветеринарного лікарського засобу.
Стосовно кожного клінічного випробування клінічні спостереження повинні підсумовуватися в короткому описі випробувань та їх результатів із зазначенням, зокрема:
кількості контрольних і дослідних тварин, які отримували індивідуальне або групове лікування, з розподілом за їх видами, породами або лініями, віком і статтю;
кількості тварин, передчасно вилучених з випробувань, і причини такого вилучення;
у випадку контрольних груп цільових видів тварин, чи вони:
- не отримували лікування;
- отримували плацебо; або
- отримували інший ветеринарний лікарський засіб, зареєстрований в Україні та/або авторизований (зареєстрований) в Європейському Союзі чи в державі — члені Європейського Союзу, який підтвердив прийнятний рівень ефективності із показанням (показаннями) для застосування у тих самих цільових видах тварин; або
- отримували ту саму досліджувану діючу речовину у відмінній рецептурі або відмінним способом введення;
частоти спостережуваних побічних реакцій;
спостережень щодо впливу на продуктивність тварин (за необхідності);
деталей щодо дослідних тварин, які можуть бути у категорії підвищеного ризику через їх вік, спосіб вирощування чи відгодівлі, або мети, для якої вони призначені, або тварин, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливої уваги;
статистичної оцінки результатів.
Головний дослідник повинен надати загальні висновки щодо ефективності та безпечності для цільових видів тварин ветеринарного лікарського засобу за запропонованих умов застосування, зокрема щодо будь-якої інформації в частині показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування і (за необхідності) будь-яких взаємодій, що спостерігалися з іншими ветеринарними лікарськими засобами або кормовими добавками, а також будь-яких особливих застережень, яких слід дотримуватися під час лікування, та клінічних ознак передозування, якщо такі спостерігаються.
III. Вимоги до біологічних ветеринарних лікарських засобів
Біологічні ветеринарні лікарські засоби, крім тих, що визначені у розділах IV і V цих вимог, повинні відповідати Закону та вимогам, викладеним у цьому розділі.
Вимоги до біологічних ветеринарних лікарських засобів, крім імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів
1. Біологічні ветеринарні лікарські засоби, крім імунобіологічних ветеринарних лікарських засобів та інших, визначених у розділі IV цих вимог, повинні відповідати вимогам, зазначеним у цьому розділі.
Вимоги, зазначені у цьому розділі, не є обов’язковими для виконання за умови, що відхилення від вимог будуть науково обґрунтованими та базуватися на конкретних властивостях біологічного ветеринарного лікарського засобу. Залежно від властивостей біологічного ветеринарного лікарського засобу для окремих речовин можуть бути необхідні додаткові дані про безпечність.
2. Досьє складається з таких частин:
1) резюме (стислий виклад) досьє, вимоги до якого зазначені у розділі I цих вимог;
2) документація щодо якості (фізико-хімічна, біологічна або мікробіологічна інформація), яка складається з:
опису ветеринарних лікарських засобів;
опису якісного та кількісного складу.
У документації щодо якісного та кількісного складу біологічного ветеринарного лікарського засобу зазначається або надається опис:
діючої речовини (діючих речовин);
складової (складових) допоміжної речовини (допоміжних речовин) незалежно від її (їх) характеристик чи використаної кількості, включаючи ад’юванти, консерванти, стабілізатори, загусники, емульгатори, барвники, ароматизатори та ароматичні речовини, маркери тощо;
складу, а саме переліку всіх компонентів форми дозування та їх кількості у розрахунку на одиницю (включаючи надлишки (за наявності), функцій компонентів та посилання на їх стандарти якості (наприклад, збірні монографії або специфікації виробника);
супровідного розчинника (розчинників) для відновлення;
типу ємності та закупорювальної системи, що використовується для форми дозування та для будь-яких супровідних розчинників для відновлення і виробів. Якщо виріб не постачається разом із біологічним ветеринарним лікарським засобом, необхідно надати відповідну інформацію про виріб.
Для кількісного складу всіх діючих речовин і допоміжних речовин ветеринарного лікарського засобу необхідно залежно від відповідної фармацевтичної форми зазначити масу або кількість одиниць біологічної активності, або на одиницю дозування, або на одиницю маси чи об’єму кожної діючої речовини та допоміжної речовини.
Біологічна активність зазначається на одиницю маси або об’єму (за можливості). У разі встановлення міжнародної одиниці біологічної активності використовується така одиниця, якщо інше не обґрунтовано. Якщо міжнародна одиниця біологічної активності не встановлена, одиниці біологічної активності виражаються таким чином, щоб надати однозначну інформацію про активність речовин з використанням (за можливості) одиниць Європейської фармакопеї.
Під час опису складових біологічних ветеринарного лікарського засобу застосовуються такі вимоги:
для речовин, які містяться в Державній фармакопеї України, а в разі відсутності в ній відповідного опису — в Європейській фармакопеї або офіційній фармакопеї держави — члена Європейського Союзу, зазначається основна назва відповідної монографії, яка буде обов’язковою для всіх таких речовин, з посиланням на відповідну фармакопею;
для інших речовин зазначається міжнародна непатентована назва, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності точним науковим позначенням;
речовини, які не мають міжнародної непатентованої назви або точного наукового позначення, описуються шляхом викладу того, як і з чого вони були виготовлені, доповненого (за необхідності) будь-якими іншими відповідними деталями;
для барвників робиться позначення кодом "E", присвоєним їм відповідно до законодавства про безпечність та окремі показники якості харчових продуктів.
Розробка ветеринарного лікарського засобу
3. Необхідно надати додаткову інформацію щодо:
вибору складу та компонентів, зокрема їх призначених функцій і відповідних концентрацій;
включення до складу консерванта, який підлягає обґрунтуванню;
первинного пакування, а також придатності ємності та закупорювальної системи, що використовуються для зберігання та застосування готового ветеринарного лікарського засобу. Дослідження взаємодії між готовим ветеринарним лікарським засобом і первинним пакуванням надається у випадках, коли існує ризик такої взаємодії, зокрема для ін’єкційних форм;
мікробіологічних характеристик (мікробіологічної чистоти та протимікробної активності), а також інструкції щодо застосування;
можливого подальшого пакування, вторинного пакування, якщо це необхідно;
запропонованого розміру пакування з урахуванням запропонованого способу введення, дозування та цільових видів тварин;
будь-якого надлишку (надлишків) у рецептурі для гарантування мінімальної активності наприкінці строку придатності з відповідним обґрунтуванням;
вибору виробничого процесу діючої речовини та готового ветеринарного лікарського засобу;
відмінностей між виробничим процесом (виробничими процесами), що застосовувався для виготовлення серій для клінічних випробувань, та виробничим процесом, призначеним для виробництва ветеринарного лікарського засобу промисловим способом або методом, що включає промисловий процес, описаним у досьє;
точності дози (доз), у разі коли дозуючий виріб постачається разом із готовим ветеринарним лікарським засобом, використання супровідного тесту із готовим ветеринарним лікарським засобом (наприклад, діагностичного тесту), у разі коли таке використання рекомендоване, з наданням відповідної інформації про такий тест.
Додаткова інформація, зазначена у пункті 3 цього розділу, повинна бути підтверджена науковими даними щодо розробки ветеринарного лікарського засобу.
Визначення структури та інших характеристик
4. Характеристика біотехнологічної або біологічної речовини, яка включає визначення фізико-хімічних властивостей, біологічної активності, імунохімічних властивостей, чистоти та домішок, із використанням відповідних методик є необхідною для встановлення відповідної специфікації. Посилання виключно на літературні дані не допускається, якщо інше не обґрунтовано наявними попередніми знаннями про подібні молекули для модифікацій, які відповідають вимогам безпеки. Така характеристика повинна бути виконана на етапі розробки та у разі необхідності після внесення істотних змін у процес.
Надається вся відповідна інформація про первинну, вторинну структуру та структуру вищого порядку, включаючи посттрансляційні модифікації (наприклад, глікоформи) та інші модифікації діючої речовини.
Надаються деталі щодо біологічної активності, а саме специфічної здатності або здатності ветеринарного лікарського засобу досягати визначеного біологічного ефекту. Біологічна активність, як правило, визначається або оцінюється з використанням відповідного, надійного та кваліфікованого методу. Відсутність такого аналізу повинна бути обґрунтованою. Обсяг даних щодо характеристики збільшуватиметься під час розробки.
Надається обґрунтування вибору методів, що використовуються для характеристики ветеринарного лікарського засобу, а також придатність цих методів для встановлення відповідної специфікації, зазначених у абзаці першому цього пункту.
Домішки
5. Враховуються домішки, пов’язані з технологічним процесом, (наприклад, білки клітини-господаря, ДНК клітини-господаря, залишки середовища, вилуговувані речовини з колонок), а також домішки, пов’язані з ветеринарним лікарським засобом (наприклад, прекурсори, розщеплені форми, продукти розпаду, агрегати). Надається кількісна інформація про домішки, включаючи максимальну кількість для найвищої дози. Для окремих домішок, пов’язаних із технологічним процесом, наприклад, протипінних агентів, допускається оцінка очищення.
У разі надання для окремих домішок лише якісних даних таке надання підлягає обґрунтуванню.
Опис методу виробництва ветеринарного лікарського засобу
6. Опис методу виробництва повинен бути складений таким чином, щоб дати належний опис характеристик застосовуваних операцій.
Надається інформація про найменування, місцезнаходження та обов’язки кожного виробника, зокрема підрядників, і кожної виробничої дільниці чи потужності, задіяної у виробництві, тестуванні та випуску серії.
Опис виробничого процесу повинен включати, зокрема:
різні етапи виробництва, включаючи виробництво діючої речовини та опис етапів очищення;
технологічну схему всіх послідовних етапів для оцінки відтворюваності виробничої процедури та ризиків несприятливого впливу на готові ветеринарні лікарські засоби, зокрема мікробіологічного забруднення;
у разі безперервного виробництва повні відомості про запобіжні заходи, вжиті для забезпечення однорідності та консистенції кожної серії готового ветеринарного лікарського засобу, а також інформацію про те, як визначається серія та запропонований розмір (розміри) комерційної серії;
перелік усіх речовин, що використовуються на відповідних стадіях, зокрема речовин, які не можуть бути відновлені в процесі виробництва;
деталі операцій змішування із зазначенням кількісних даних про всі використані речовини, включаючи зразок для репрезентативної виробничої серії;
перелік заходів контролю в процесі виробництва, включаючи стадію виробництва, на якій вони здійснюються, та критерії прийнятності;
для стерильних ветеринарних лікарських засобів, де використовуються нефармакопейні умови стерилізації, деталі процесів стерилізації та/або асептичних процедур, що використовуються.
Для критичних кроків або критичних аналізів, що використовуються у виробничому процесі (наприклад, валідації процесу стерилізації або асептичної обробки чи наповнення), надається їх опис, документація та результати їх валідації та/або оцінки. Валідація виробничого процесу в цілому повинна бути підтверджена із наданням результатів трьох послідовних серій, вироблених із використанням описаного методу.
Виробництво та контроль вихідних матеріалів
7. У цьому розділі термін "вихідні матеріали" означає всі компоненти, зокрема діючі речовини, що використовуються у виробництві біологічного ветеринарного лікарського засобу. Поживне середовище, яке використовується для виробництва діючих речовин, вважається одним вихідним матеріалом.
