Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

У випадку призначення АРТ необхідно пам'ятати про можливі побічні ефекти окремих препаратів:

• гепатотоксичність, асоційована з невірапіном. Прийом невірапіну асоціюється з підвищеним ризиком розвитку фульмінатного гепатиту. Це ускладнення, як правило, виникає на початку терапії та залежить від кількості CD4-лімфоцитів. Дані метааналізу свідчать, що ознаки ураження печінки (гепатотоксичність) на фоні прийому невірапіну реєструються у 9 разів частіше серед жінок з CD4-лімфоцитів > 250 кл/мкл, ніж при нижчих показниках CD4-лімфоцитів. Таким чином, невірапін не рекомендується призначати наївним пацієнткам з CD4-лімфоцитів більше 250 кл/мкл (AI);

• лактацидоз. Жінки, які отримують АРТ, мають вищий, ніж чоловіки, ризик розвитку лактацидозу, який виникає внаслідок тривалого прийому НІЗТ, насамперед ставудину та/або диданозину. Хоча летальні випадки від лактацидозу реєструвалися під час вагітності, немає встановленого зв'язку між вагітністю та підвищеною летальністю від лактацидозу. Проте варто зазначити, що вагітність може симулювати ознаки лактацидозу, окрім того, вагітність може спричиняти порушення функції печінки (гостра жирова дистрофія вагітних, HELLP синдром, який проявляється ознаками гемолізу, підвищенням печінкових трансаміназ, зменшенням кількості тромбоцитів. Ранні ознаки лактацидозу можуть бути не помічені. Тому жінки, які отримують АРТ, повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми лактацидозу, а рівень печінкових трансаміназ та електролітів у жінок повинен контролюватися частіше та систематично;

• метаболічні порушення. ВІЛ-позитивні жінки мають вищий ризик накопичення вісцерального жиру, проте менший ризик підвищення тригліцеридів. Жінки мають підвищений ризик розвитку остеопорозу/остеопенії, особливо після менопаузи. ВІЛ-інфекція може поглиблювати ці порушення. Проте немає рекомендацій щодо зміни/відміни терапії внаслідок таких порушень.

12.3.1. Особливості медичного спостереження ВІЛ-інфікованих жінок під час вагітності

Моніторинг ВІЛ-інфікованих вагітних жінок має здійснюватися на щомісячній основі і тим частіше, чим більшим є термін вагітності. Ведення ВІЛ-інфікованих вагітних жінок та заходи з попередження передачі ВІЛ від матері до дитини здійснюються відповідно до Клінічного протоколу з акушерської допомоги "Попередження передачі ВІЛ від матері до дитини", затвердженого наказом МОЗ України від 14.11.2007 № 716.

Жінкам репродуктивного віку, які планують завагітніти, та вагітним протипоказано призначати схему, яка містить EFV, оскільки існує небезпека його тератогенної дії на плід.

12.4. Лікування споживачів ін'єкційних наркотиків (СІН)

Для отримання докладнішої інформації зверніться, будь ласка, до Стандарту лікування ВІЛ-позитивних споживачів ін'єкційних наркотиків, затвердженого наказом МОЗ України від 19.08.2008 № 476.

Залучення пацієнта СІН до програм комплексного лікування повинно починатись на базі програм та служб підтримки, які є доступними для СІН. Вони включають:

• програми зменшення шкоди (далі - ПЗШ);

• програми допомоги з використанням аутріч стратегій, за принципом "рівний-рівному";

• програми замісної підтримуючої терапії;

• реабілітаційні програми для СІН;

• групи підтримки;

• соціальні служби.

У випадку забезпечення лікування ВІЛ-інфікованих СІН слід пам'ятати про такі особливості:

• СІН можуть продовжувати вживати нелегальні наркотики після призначення АРТ та разом з прийомом препаратів ЗПТ;

• СІН часто мають супутні захворювання, передусім психічні розлади, зокрема депресію та алкогольну залежність;

• взаємодія ліків набагато складніша, зокрема, АРВ-препарати можуть взаємодіяти між собою, з препаратами замісної терапії та нелегальними наркотиками;

• у зв'язку з низкою соціальних проблем (відсутність житла, роботи тощо) контакт з СІН зазвичай утруднений;

• часто зустрічається ко-інфекція з вірусними гепатитами C та B і туберкульозом;

• проведення АРТ разом з антимікобактеріальною терапією потребує ретельного спостереження за пацієнтами через взаємодію рифампіцину та деяких АРВ-препаратів, необхідність прийому великої кількості таблеток, наявність токсичної дії препаратів, ризик розвитку СВІС;

• у СІН можливо, але значно важче досягти високого рівня прихильності, особливо при необхідності призначення одночасного лікування особам, хворим на туберкульоз або гепатит.

Наведені вище фактори варто враховувати під час вибору схеми лікування. Окрім того, під час вибору схем АРТ для СІН необхідно брати до уваги, що:

• невірапін здатний активізувати перебіг хронічного гепатиту частіше, ніж інші АРВ-препарати;

• ушкодження печінки може бути пов'язане як з гепатотоксичністю лікарських та/або наркотичних препаратів, так і з синдромом відновлення імунної системи у СІН, особливо з ко-інфекцією вірусних гепатитів;

• диданозин підвищує ризик панкреатиту у пацієнтів, які зловживають алкоголем;

• ставудин підвищує ризик полінейропатії у пацієнтів, які зловживають алкоголем;

• непереносимість ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), наявність активних захворювань печінки (гепатитів C та B) або психічних розладів є показаннями для призначення підсилених ритонавіром ІП або абакавіру у складі схем з трьох НІЗТ у першій лінії терапії.

Метадон метаболізується в печінці за допомогою ферментів цитохрому P450 (особливо CYP3A4). Таким чином, виникає можливість знизити рівень метадону при одночасному використанні препаратів, які стимулюють цитохромні ферменти (EFV, рифампіцин), що потребуватиме збільшення дози метадону. Навпаки, у випадку використання метадону та препаратів, що пригнічують цитохромні ферменти (флуконазол), концентрація метадону може підвищуватися, що потребуватиме зниження дози останнього.

Взаємодія АРВ-препаратів з бупренорфіном менш вивчена, ніж взаємодія з метадоном. Похідні морфіну та антагоністи опіоїдних рецепторів, такі як налтрексон, не призначають разом з бупренорфіном через частковий антагоністичний ефект. У деяких випадках на фоні прийому бупренорфіну зареєстровано підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ). На сьогодні дані про взаємодію бупренорфіну з АРВ-препаратами обмежені. Стосовно EFV та AZT є дані, що:

• у випадку спільного призначення EFV та бупренорфіну рівень останнього знижується, проте симптомів абстиненції не спостерігається;

• поєднання AZT з бупренорфіном не викликає абстиненції, рівень зидовудину не знижується на відміну від його використання з метадоном.

Склалося хибне уявлення, що СІН не можуть бути кандидатами для АРТ. Цю категорію пацієнтів помилково виключають з програм лікування, у той час як доведено, що:

• відсоток пацієнтів, які не дотримуються режиму лікування, однаковий серед СІН, які отримують ЗПТ, та інших груп пацієнтів;

• частота розвитку резистентності до АРВ-препаратів у СІН не вище, ніж у інших пацієнтів.

• СІН, які отримують кваліфіковану допомогу та адекватну підтримку досвідченого персоналу, здатні дотримуватися режиму АРТ та досягти таких самих успішних клінічних результатів, що й ВІЛ-інфіковані пацієнти, які не вживають наркотиків. Зокрема, показано, що участь у програмах ЗПТ із застосуванням метадону сприяє високій прихильності пацієнтів до АРТ.

12.5. Лікування пацієнтів з хронічними гепатитами B і C

Детальні рекомендації щодо діагностики і лікування хронічного гепатиту C у інфікованих ВІЛ викладено у Клінічному протоколі діагностики та лікування вірусного гепатиту C у дорослих хворих на ВІЛ-інфекцію, затвердженого наказом МОЗ України від 30.12.2008 № 826.

Наявність ко-інфекції ВІЛ у хворих на хронічні гепатити B і C підвищує швидкість прогресування ураження печінки у 4 - 5 разів порівняно з пацієнтами з моноінфекцією ВГВ або ВГС та підвищує показники смертності пацієнтів з ВІЛ/СНІД внаслідок розвитку термінальних стадій захворювання печінки у 10 разів. Доведено, що АРТ значно уповільнює прогресування захворювання печінки та формування цирозу та, відповідно, зменшує смертність пацієнтів з ко-інфекцією. З іншого боку, наявність супутнього ураження печінки вірусної етіології у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією ускладнює проведення АРТ та обмежує вибір препаратів через підвищений ризик розвитку реакцій гепатотоксичності. Очевидно, що ведення пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ і ВГС/ВІЛ має певні особливості як з точки зору проведення АРТ, так і з точки зору проведення специфічного лікування гепатитів B і C.

Слід уникати призначення невірапіну і ритонавіру у терапевтичній дозі (> 1000 мг/добу) у всіх пацієнтів з активним захворюванням печінки, в тому числі хронічними гепатитами B та C.

12.5.1. Лікування пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/гепатит B

Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам з активним гепатитом B (ПЛР ДНК ВГВ > 20000 МО/мл при позитивному результаті визначення HBeAg або ПЛР ДНК ВГВ > 2000 МО/мл при негативному результаті визначення HBeAg, або з цирозом печінки при позитивному результаті ПЛР ДНК ВГВ (> 200 МО/мл), або за наявності ознак гістологічної та/або біохімічної активності захворювання за відсутності інших причин) слід розпочинати АРТ із застосуванням препаратів з подвійною активністю проти ВГВ і ВІЛ, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів.

Усім пацієнтам, які одночасно потребують і АРТ, і лікування гепатиту B, слід призначати тенофовіру дизопроксил в сполученні з ламівудином (або емтрицитабіном) у складі стандартної схеми АРТ. Ламівудин та емтрицитабін не слід застосовувати в якості монотерапії або комбінувати один з одним. При зміні схеми АРТ внаслідок розвитку резистентності ВІЛ слід продовжити прийом тенофовіру дизопроксилу в сполученні з ламівудином (або емтрицитабіном), розпочавши нову схему АРТ з інших активних препаратів, відповідно з цим Протоколом.

Пацієнтам за наявності показань до лікування гепатиту B слід призначати АРТ, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів, із включенням до схеми препаратів з подвійною активністю проти ВГВ та ВІЛ.

У деяких випадках з метою лікування ВГВ-інфекції застосовується специфічна терапія із використанням телбівудину або адефовіру одночасно з належною схемою АРТ. Ентекавір слід використовувати лише у поєднанні із комбінованою АРТ, оскільки монотерапія швидко зумовлює розвиток мутації M184V, що також зумовлює резистентність до ламівудину та емтрицитабіну.

Препарати для лікування ко-інфекції ВГВ/ВІЛ

На сьогодні доступними є антиретровірусні препарати, що мають подвійну активність проти ВГВ та ВІЛ, а саме: тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін та ламівудин. Всі вони мають здатність пригнічувати реплікацію ВГВ, нормалізувати активність печінкових амінотрансфераз та зумовлювати сероконверсію за HBeAg, що, проте, спостерігається рідше, ніж у ВІЛ-негативних пацієнтів. При застосуванні ламівудину або емтрицитабіну в якості монотерапії дуже швидко відбувається розвиток резистентності ВГВ. Резистентність ВГВ до тенофовіру дизопроксилу спостерігається відносно рідко. Комбінація ламівудину або емтрицитабіну з тенофовіру дизопроксилом також знижує ймовірність розвитку резистентності до них вказаних лікарських засобів.

Таким чином, усі пацієнти з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ у складі схем АРТ мають отримувати тенофовіру дизопроксил у поєднанні з емтрицитабіном або ламівудином в якості НІЗТ компонентів схеми. Навіть у випадку розвитку резистентності ВІЛ до цих препаратів, невдачі лікування ВІЛ-інфекції зі зміною схеми лікування, з метою подальшого лікування ВГВ-інфекції слід зберегти прийом тенофовіру дизопроксилу та емтрицитабіну або ламівудину, розпочавши нову схему АРТ з інших активних препаратів, відповідно до цього Протоколу.

12.5.2. Лікування пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ/гепатит C

За результатами досліджень доведено, що низький показник кількості CD4-лімфоцитів та високе ВН ВІЛ прискорюють прогресування захворювань печінки. Прогресування фіброзу печінки посилюється при кількості CD4-лімфоцитів < 500 клітин/мкл. Також є докази, що АРТ уповільнює прогресування захворювань печінки та знижує пов'язану з ними смертність на 50%.

Усім пацієнтам з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ АРТ має призначатися при кількості CD4-лімфоцитів <500 клітин/мкл, незалежно від наявності симптомів. Доцільним є рекомендувати початок АРТ пацієнтам з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ й при кількості CD4-лімфоцитів >500 клітин/мкл. При хронічному гепатиті C, за наявності відповідних показань, слід проводити комбіновану противірусну терапію ВГС-інфекції із застосуванням препаратів пегільованого інтерферону у поєднанні з рибавірином або комбіновану противірусну терапію ВГС-інфекції із застосуванням противірусних препаратів прямої дії (ППД), відповідно до клінічних рекомендацій щодо лікування ВГС-інфекції. Ефективність противірусної терапії ХГС із застосуванням препаратів пегільованого інтерферону у поєднанні з рибавірином у хворих на ВІЛ-інфекцію оцінюється у 14 - 73%, залежно від генотипу та ВН ВГС, ефективність ПВТ із застосуванням ППД є значно вищою. Ймовірність досягнення успіху лікування вірусного гепатиту C є вищою при вищому показнику кількості CD4-лімфоцитів.

Внаслідок взаємодії з рибавірином, при одночасному проведенні лікування ВГС-інфекції із використанням специфічної комбінованої терапії слід утримуватися від призначення AZT (розвиток анемії), ddI та d4T (лактацидоз). Є дані щодо антагонізму рибавірину та ABC із зниженням ефективності АРТ. При ПВТ вірусного гепатиту C із застосуванням ППД необхідно враховувати лікарські взаємодії з препаратами АРТ.

Через ризик сумації нейротоксичних ефектів препарати пегільованого інтерферону не слід застосовувати одночасно з EFV.

13.1. Взаємодії лікарських препаратів

При призначенні та проведенні АРТ необхідно враховувати потенційні взаємодії лікарських препаратів між собою та з прийомом їжі. Пацієнт повинен радитися з лікарем, який проводить АРТ, щодо будь-якого лікарського засобу, рекомендованого йому іншими лікарями, на предмет сумісності з АРВ-препаратами.

Медичні працівники мають бути обізнані з тим, які препарати протипоказані та поєднання яких підвищує ймовірність побічних реакцій, яким чином проявляється взаємодія тих чи інших лікарських засобів. Побічні реакції таких комбінацій потребують ретельного контролю. Особливості застосування ННІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами наведено у Додатку 10 до Протоколу.

З особливостями застосування ІП та їх взаємодією з іншими препаратами можна ознайомитися у Додатку 11 до Протоколу.

У Додатку 12 представлено особливості застосування НІЗТ та їх взаємодія з іншими препаратами.

Додаток 13 містить особливості застосування антагоністів CCR5 та інгібіторів інтегрази і їх взаємодія з іншими препаратами.

Додаток 14 містить особливості дозування АРВ-препаратів при нирковій та печінковій недостатності.

13.1.1. Терапевтичний лікарський моніторинг антиретровірусних препаратів

Проведення цього дослідження може надати надзвичайно цінну інформацію для оптимізації схеми АРТ. Водночас його загальна цінність та користь проведення цього дослідження не була вивчена повною мірою для пацієнтів, які отримують АРТ.

Терапевтичний моніторинг може застосовуватися в певних клінічних ситуаціях, зокрема, при веденні пацієнтів з особливих груп (наприклад, дітей, вагітних жінок, пацієнтів з високим ступенем ожиріння) або у складних клінічних ситуаціях (наприклад, ураження печінки, невдача лікування, передбачувані та непередбачувані лікарські взаємодії, синдром мальабсорбції, підозра щодо низької прихильності пацієнта до АРТ).

13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ

Важливим компонентом нагляду за хворим, який отримує АРТ, є консультування з приводу можливих побічних реакцій АРВ-препаратів та їх комбінацій, побічних реакцій лікарських засобів для профілактики та лікування ОІ, супутніх захворювань, виявлення та корекція побічних реакцій, що виникають у процесі лікування, інформування до системи фармаконагляду про будь-які побічні реакції лікарських засобів, що виникли у пацієнта під час лікування, включаючи наслідки взаємодії лікарських засобів.

Необхідно розрізняти несприятливі ефекти (побічні дії) лікарських засобів та побічні реакції. Під несприятливими ефектами (побічними діями) лікарського засобу розуміють будь-які негативні зміни у стані пацієнта на підставі скарг, результатів фізикального, лабораторного, інструментального обстеження під час прийому лікарського(-их) засобу(-ів), незалежно від того, чи є підозра на причинний зв'язок з призначеною терапією чи ні. Причинний зв'язок між прийомом лікарського засобу та будь-якими непередбачуваними побічними ефектами може бути виявлений у майбутньому.

Побічна реакція лікарського засобу - будь-яка передбачувана або непередбачувана небажана та шкідлива для організму людини реакція на підставі скарг, результатів фізикального, лабораторного, інструментального обстеження, яка виникла при застосуванні препарату у звичайних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики захворювання.

Передбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або тяжкість якої узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб, наприклад, з інструкцією для медичного застосування.

Побічні реакції лікарських засобів можуть бути серйозні та несерйозні.

Серйозні побічні реакції - реакції, які сталися при застосуванні лікарського засобу, що:

• становлять загрозу для життя пацієнта;

• призвели до втрати працездатності;

• потребують госпіталізації чи продовження її термінів;

• призводять до смерті;

• викликають розвиток новоутворень;

• викликають вроджені аномалії розвитку.

Несерйозні побічні реакції - будь-які побічні реакції, які не відповідають визначенню "серйозної" побічної реакції.

Застосування стандартизованих схем АРТ дозволяє лікарю і пацієнту бути готовими до виникнення найтиповіших побічних реакцій, обумовлених АРВ-препаратами та їх комбінаціями, передбачити можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами, які отримує пацієнт з метою профілактики та лікування ОІ, інших захворювань та станів.

Заходи, спрямовані на профілактику та корекцію побічних реакцій АРТ, є ключовим чинником забезпечення високого рівня прихильності до лікування.

До заходів, спрямованих на попередження та корекцію побічних реакцій АРВ-препаратів, відносяться:

• надання інформації пацієнту про поширені передбачувані побічні реакції, серйозні та несерйозні, при застосуванні препаратів призначеної йому схеми АРТ;

• надання інформації пацієнту про поширені передбачувані побічні реакції внаслідок взаємодії АРВ-препаратів з іншими лікарськими засобами, які призначені пацієнту;

• надання пацієнту чітких та зрозумілих інструкцій щодо дій, яких необхідно вжити у випадку появи симптомів побічних реакцій;

• неухильне дотримання графіка систематичного спостереження та обстеження пацієнта для своєчасного виявлення побічних реакцій та їх ризику;

• у випадку виникнення симптомів, підозрілих на прояви побічних реакцій, необхідно провести позапланове чи додаткове обстеження для з'ясування причини симптомів;

• своєчасне надання допомоги у необхідному обсязі у випадку виникнення побічних реакцій та несприятливих ефектів лікарських засобів.

Найчастіше достатньо провести консультування пацієнта та призначити симптоматичне лікування. Це стосується передусім найпоширеніших несерйозних побічних реакцій АРТ, наприклад, нетривалої нудоти і неважкої діареї. У випадку виникнення серйозних або неприйнятних для пацієнта побічних реакцій, необхідна заміна окремих препаратів АРТ на АРВ-препарати з іншим спектром передбачуваних побічних реакцій (див. Табл. 16). Можливою тактикою при виявленні непереносимості АРВ-препаратів може бути:

• застосування симптоматичної терапії (наприклад, антидіарейних препаратів або антиеметиків);

• заміна одного препарату на інший в межах одного класу (наприклад, заміна AZT на TDF або ABC у випадку розвитку анемії або розладів ШКТ, пов'язаних з AZT) з іншим спектром токсичності (AII); див. Табл. 15;

• заміна одного класу препаратів на інший (наприклад, ННІЗТ на ІП) з іншим спектром токсичності (AI), див. табл. 15, 16.

При виникненні серйозних побічних реакцій необхідним може бути негайне тимчасове переривання АРТ, відміна всієї схеми (див. табл. 16) та госпіталізація пацієнта для проведення патогенетичної і синдромальної терапії.

13.2.1. Передбачувані побічні реакції класів та окремих АРВ-препаратів

Антиретровірусним препаратам, залежно від їх класу, властиві наступні побічні реакції:

• НІЗТ: характерними є прояви мітохондріальної токсичності (3TC або FTC < TDF < ABC < AZT < ddI < d4T).

• ННІЗТ: найчастіше спричиняють висипку та прояви гепатотоксичності.

• ННІЗТ: типові ранні побічні реакції в перші тижні або місяці лікування, що зумовлює необхідність ретельного моніторингу в перші місяці АРТ.

• ІП можуть викликати діарею, що є ранньою побічною реакцією, проте важкі форми зустрічаються нечасто.

• ІП спричиняють порушення метаболізму ліпідів (підвищення рівнів тригліцеридів, холестерину, ЛПНЩ, ліпопротеїди дуже низької щільності (далі - ЛПДНЩ); зниження рівня ліпопротеідів високої щільності (далі - ЛПВЩ) та аномальний перерозподіл жирової клітковини (накопичення вісцерального жиру, надмірні жирові відкладення в ділянці передньої черевної стінки та задньої поверхні шиї). Порівняно з іншими ІП, ATV/rtv меншою мірою впливає на метаболізм ліпідів. EFV також може спричинити гіперхолестеринемію та аномальний перерозподіл жирової клітковини (накопичення вісцерального жиру), хоча є представником класу ННІЗТ.

• ІП можуть спричинити інсулінорезистентність і цукровий діабет.

• Оскільки метаболічні порушення є пізніми побічними реакціями, потрібне систематичне тривале спостереження за пацієнтом, виявлення факторів ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи при лікуванні ІП та НІЗТ.

Усі антиретровірусні препарати є потенційно гепатотоксичними, спричиняючи як ранні, так і відстрочені реакції гепатотоксичності. Для ННІЗТ характерні ранні прояви гепатотоксичності, тому необхідним є ретельний їх моніторинг у перші місяці лікування. Успішне лікування вірусного гепатиту знижує ризик розвитку реакцій гепатотоксичності.

Окремі АРВ-препарати, навіть в межах одного класу, розрізняються за спектром передбачуваних побічних реакцій, частотою та ступенем їх проявів.

Передбачувані побічні реакції АРВ-препаратів схем АРТ першого і другого ряду, профілактика та моніторинг побічних реакцій, тактика ведення пацієнтів при їх виникненні наведено у Табл. 15.

Серйозні побічні реакції АРВ-препаратів, при розвитку яких виникає необхідність тимчасового переривання АРТ: клінічні прояви, діагностика і тактика ведення пацієнтів наведено у Табл. 16.