Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

Не рекомендовані ІП (ВІ):

Дарунавір + ритонавір (DRV + rtv)

Нелфінавір (NFV)

Ритонавір (RTV) (у терапевтичній дозі, а не в якості бустера)

ІП застосовуються в схемах АРТ для наївних пацієнтів, які:

• мають протипоказання до ННІЗТ (докладніший перелік протипоказань до призначення ННІЗТ у схемах АРТ для наївних пацієнтів наведено вище у Табл. 4);

• мають доведену резистентність до НІЗТ та/або ННІЗТ;

• планують вагітність або мають високий ризик незапланованої вагітності, якщо застосування ефективних контрацептивів на постійній основі не є можливим;

• мають психіатричні захворюваннями (CIII),

• знаходяться в обгрунтованих лікарем клінічних ситуаціях, наприклад, за наявності у хворого лімфом, саркоми Капоші, прогресуючої множинної (мультифокальної) лейкоенцефалопатії (далі - ПМЛ).

У разі вибору для наївних пацієнтів схеми АРТ на основі ІП, слід застосувати лише ІП, посилені ритонавіром. Ритонавір у невеликій дозі (100 - 200 мг на добу) в якості фармакокінетичного посилювача (бустера) підвищує концентрацію препарату основного ІП, подовжує період його напіввиведення, дозволяє зменшити кількість таблеток та частоту прийому основного ІП, а також поліпшити прихильність до лікування. Це також попереджує розвиток резистентності ВІЛ.

При виборі схеми АРТ із застосуванням ІП для наївних пацієнтів слід враховувати такі фактори, як:

• спектр побічних ефектів окремих ІП;

• вагітність;

• можливі лікарські взаємодії;

• кратність прийому препаратів;

• вимоги до їжі;

• зручність зберігання (відсутність потреби зберігати у холодильнику);

• кількість таблеток;

• вартість.

Схеми на основі ІП демонструють високу ефективність щодо супресії ВІЛ, хорошу переносимість, обмежений спектр побічних ефектів та є добре вивченими.

Перевагами посилених ІП є високий генетичний бар'єр до формування резистентності, низький ризик перехресної резистентності в межах класу, відсутність значних взаємодій з метадоном у випадку проведення ЗПТ у СІН.

Недоліками ІП є: можлива поява діареї, залежність дії від їжі (абсорбція покращується при прийомі їжі), класова токсичність ІП (порушення метаболізму ліпідів, гіперглікемія з інсулінорезистентністю), лікарські взаємодії з рифампіцином через систему цитохрому CYP 450 3A печінки (сумісне застосування ІП з рифампіцином не рекомендовано).

6.5.1. Загальна інформація щодо окремих препаратів класу ІП

Лопінавір/ритонавір

Дослідження на основі сурогатних маркерів підтвердили вищу ефективність комбінації лопінавір/ритонавір у порівнянні з ІП, не посиленими ритонавіром (нелфінавір), та низьку частоту важких побічних ефектів. У випадку вірусологічної невдачі схем лікування на основі лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів не виявлялося первинної стійкості (резистентності) до ІП. Загалом первинна лікарська стійкість (резистентність) не є характерною для схем АРТ на основі посилених ІП. Отримані результати досліджень підтверджують можливість однократного прийому лопінавіру/ритонавіру на добу. Однократний прийом на добу не рекомендований для пацієнтів з мутаціями стійкості до ІП та вагітних жінок.

У дослідженні ACTG 5142 було продемонстровано переваги призначення EFV (ННІЗТ), з точки зору нижчої частоти вірусологічної невдачі, порівняно з лопінавіром/ритонавіром (ІП). Водночас у пацієнтів з вірусологічною невдачею АРТ при застосуванні EFV значно частіше виявлялися мутації резистентності ВІЛ, ніж у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у складі схеми АРТ. Загалом мутації резистентності було виявлено у 48% пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування за схемою АРТ на основі EFV і у 21% у групі пацієнтів, що отримували лопінавір/ринонавір. Мутації резистентності до ННІЗТ було виявлено у 43% випадків, первинні мутації резистентності до ІП не виявлено у жодному випадку, а мутації резистентності до НІЗТ у 33% і 19% пацієнтів відповідних груп.

Основними побічними ефектами LPV/rtv є дисліпідемія (зокрема гіпертригліцеридемія) та порушення ШКТ (найчастіше - діарея). На сьогодні лопінавір/ритонавір використовується у термостабільній формі комбінованого препарату (таблетки), що не потребує зберігання у холодильнику та може застосовуватися для однократного або двократного прийому на добу у наївних пацієнтів.

Атазанавір + ритонавір

Атазанавір є азапептидним ІП. Ефективність посиленого атазанавіру є подібною до ефективності лопінавіру/ритонавіру. Препарат приймають один раз на добу, він не має значного впливу на ліпідний обмін. Основним побічним ефектом є гіпербілірубінемія (у 22 - 47% пацієнтів) з жовтяницею або без неї, яка не супроводжується підвищенням активності печінкових ферментів. ATV може бути причиною атріо-вентрикулярної блокади серця першого ступеня, тому необхідним є моніторинг ЕКГ у пацієнтів з порушеннями ритму серця, а також при поєднанні ATV з іншими лікарськими засобами, які можуть впливати на провідну систему серця (верапаміл, кларитроміцин та ін.). Також недоліком препарату є неможливість його поєднання із застосуванням препаратів групи інгібіторів протонної помпи внаслідок суттєвого зниження концентрації атазанавіру, обмеження щодо інших лікарських засобів, що знижують кислотність шлункового вмісту. У пацієнтів, які застосовували омепразол у дозі 40 мг на добу, площа під кривою/концентрація речовини в плазмі (area under curve, далі - AUC) атазанавіру зменшувалась на 75%. Інтервал часу між прийомом Н2-блокаторів та атазанавіру має становити від 2 до 10 годин. Тому пацієнтам, які потребують відповідного лікування захворювань шлунково-кишкового тракту (далі - ШКТ), рекомендовано здійснити заміну ATV.

Фосампренавір + ритонавір

Результати досліджень показали, що ефективність фосампренавіру, посиленого ритонавіром, може бути порівняна з ефективністю лопінавіру/ритонавіру. При застосуванні фосампренавіру двічі на добу кількість таблеток, частота прийому, переносимість та відхилення ліпідних показників крові є подібними до таких при застосуванні лопінавіру/ритонавіру. Дані щодо застосування фосампренавіру/ритонавіру у поєднанні з 2НІЗТ, іншими, ніж абакавір/ламівудин, на сьогодні обмежені. Можливим є однократне застосування FPV + rtv на добу у наївних пацієнтів, за відсутністю мутацій стійкості до ІП.

Дарунавір + ритонавір

Дарунавір є непептидним інгібітором протеази ВІЛ-1. Застосовується у комбінації з бустерною дозою ритонавіру. Є ефективним як проти диких штамів ВІЛ-1, так і проти вірусу з множинною лікарською стійкістю та не демонструє перехресної резистентності з іншими ІП у дослідженнях in vitro (за винятком можливої перехресної резистентності з ампренавіром). Побічні ефекти включають: діарею, нудоту; підвищення рівня холестерину, тригліцеридів; головний біль; назофарингіт; медикаментозний гепатит. Порівняно з іншими посиленими ІП дарунавір/ритонавір рідше зумовлює діарею та порушення ліпідного обміну.

Загалом комбінацію дарунавір+ритонавір не рекомендують до застосування для наївних пацієнтів, її можна використовувати лише у виключних випадках, у разі непереносимості препаратів класу ННІЗТ, інших посилених ІП та неможливості призначення схеми АРТ на основі трьох НІЗТ. Доза дарунавіру/ритонавіру становить 800/100 мг 1 раз на добу для пацієнтів без анамнезу застосування ІП. Для пацієнтів з анамнезом застосування ІП дарунавір/ритонавір призначається у дозі 600/100 мг двічі на добу. Препарат слід приймати з їжею, тип їжі не впливає на абсорбцію DRV.

Зважаючи на ефективність дарунавіру+ритонавіру проти ВІЛ з множинною лікарською стійкістю та той факт, що дарунавір+ритонавір є єдиним препаратом класу ІП, чутливість ВІЛ до якого зберігається навіть за наявності резистентності до інших посилених ІП, доцільним є збереження дарунавіру/ритонавіру для пацієнтів з невдачею лікування за схемами АРТ на основі посилених ІП в анамнезі.

Нелфінавір

Застосовувати цей препарат у схемах АРТ не рекомендовано, передусім внаслідок його нижчої вірусологічної активності, порівняно з іншими ІП, посиленими ритонавіром, та низьким генетичним бар'єром до резистентності (для втрати чутливості до препарату та розвитку перехресної резистентності до інших ІП, наприклад саквінавіру (SQV) достатньо однієї мутації D30N). Основним недоліком нелфінавіру є неможливість його підсилення за допомогою фармакокінетичного бустера (ритонавіру). В якості бустера для NFV виступає жирна їжа, що зумовлює відповідні вимоги до його прийому, нестабільність концентрації, тоді як додавання ритонавіру не призводить до ефективного підвищення рівня NFV. Додатково застосування препарату обмежується необхідністю прийому великої кількості таблеток.

Ритонавір у терапевтичній дозі (а не в якості бустера)

Ритонавір на сьогодні використовується в якості бустера для інших препаратів класу ІП у субтерапевтичних дозах і позначається у схемах маленькою літерою "r" або літерами "rtv". Дози ритонавіру 400 мг 2 рази на добу і вище вважаються ефективними, однак на сьогодні не застосовуються через високу токсичність препарату у терапевтичних дозах. Для ритонавіру у терапевтичній дозі характерні дозозалежна гепатотоксичність, порушення з боку ШКТ, обміну ліпідів, збільшення інтервалів QT і PR за даними ЕКГ. Застосовувати ритонавір у терапевтичній дозі суворо не рекомендується.

6.6. Схеми АРТ для наївних пацієнтів на основі 3 НІЗТ

• На сьогодні жодна зі схем на основі 3 НІЗТ не є рекомендованою (основною або альтернативною).

• Схема AZT/3TC/ABC менш ефективна, ніж схеми на основі ННІЗТ або посиленого ІП, та характеризується вищою частотою вірусологічної невдачі лікування, вона може застосовуватися як варіант прийнятної схеми (з обмеженим застосуванням) у клінічних випадках, коли не може бути призначено основної та альтернативної схеми на основі ІП та на основі ННІЗТ.

• Схема AZT/3TC+TDF з або без ABC може застосовуватися як варіант прийнятної схеми (з обмеженим застосуванням) у клінічних випадках, коли не може бути призначено основної та альтернативної схеми на основі ІП та на основі ННІЗТ.

• За винятком схеми абакавір/ламівудин/зидовудин та, можливо, зидовудин/ламівудин + тенофовіру дизопроксил або зидовудин + тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін, схеми на основі 3НІЗТ не слід застосовувати у рутинній практиці через недостатню вірусологічну активність та нестачу доказових даних (AI). Потенційні переваги схем АРТ на основі 3 НІЗТ, що мають враховуватися при оцінці переваг/ризиків у порівнянні з основними та альтернативними схемами АРТ: менша кількість лікарських взаємодій (зокрема, з рифампіцином), невелика кількість таблеток для прийому протягом доби, наявність комбінованих форм препаратів (наприклад, зидовудин/ламівудин/абакавір, зидовудин/ламівудин, абакавір/ламівудин, тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін) та можливість уникнути розвитку у пацієнтів побічних ефектів, властивих для препаратів класів ІП та ННІЗТ.

6.6.1. Загальна інформація щодо окремих комбінацій трьох НІЗТ

Абакавір/ламівудин/зидовудин

Єдина комбінація 3 НІЗТ, для якої доступні результати рандомізованих, контрольованих досліджень. Ефективність цієї схеми нижча у порівнянні з ефективністю схем АРТ на основі EFV. Комбінація не є основною (ВІ) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Зидовудин/ламівудин + тенофовіру дизопроксил

Ефективна схема, яка поки не рекомендована для рутинної клінічної практики (ВІІІ) через відсутність порівняльних даних зі стандартними схемами АРТ. Комбінація не є основною (BIII) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Зидовудин/ламівудин/абакавір + тенофовіру дизопроксил

Схема на основі 4 НІЗТ продемонструвала вірусологічну ефективність, що може бути порівняна зі схемами на основі EFV, проте не є рекомендованою для наївних пацієнтів через недостатність даних доказової бази (BII). Комбінація не є основною (BII) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Форми випуску антиретровірусних препаратів та режими їх дозування для лікування дорослих та підлітків наведені у Додатку 3 до Протоколу.

Особливості застосування окремих препаратів у схемах АРТ для наївних пацієнтів наведено у Додатку 4 до Протоколу.

З перевагами та недоліками антиретровірусних препаратів, що застосовуються у схемах АРТ для наївних пацієнтів, можна ознайомитися у Додатку 5 до Протоколу.

6.7. Схеми АРТ для наївних пацієнтів

Схеми АРТ, не рекомендовані до застосування, наведено у Додатках 6 та 7 до Протоколу.

Якщо пацієнт вже отримує схему АРТ без ознак її неефективності та непереносимості, рекомендується продовжувати розпочату раніше схему АРТ.

Медичні огляди і обстеження пацієнта, який отримує АРТ, проводяться планово та за показаннями, особливо на початку лікування, але не рідше одного разу на 3 місяці протягом перших двох років лікування та не рідше одного разу на шість місяців у подальшому за умови стабільної клінічної ситуації та ознак вірусологічної ефективності АРТ.

При кожному плановому візиті пацієнта до ЗОЗ має проводитися збір скарг, оновлення даних анамнезу з моменту попереднього візиту, фізикальне та лабораторне обстеження й оцінка прихильності до лікування.

Частота визначення ВН ВІЛ:

ВН є найпершим індикатором успіху або невдачі лікування.

ВН ВІЛ має визначатися до початку терапії, перед призначенням АРТ, в подальшому регулярно контролюватися кожні 3 місяці (12 тижнів) протягом першого року лікування, доки його рівень не досягне невизначального, і далі - кожні 6 місяців (24 тижні) за умови стабільної клінічної ситуації та невизначального рівня ВН (BII).

При модифікації схеми лікування (змінах, замінах) повторне визначення ВН має проводитися у подальшому з інтервалами 8 - 12 тижнів, доки рівень ВН не досягне невизначального.

У пацієнтів, у яких досягнуто максимальну супресію вірусу, проте схему лікування було модифіковано через токсичність лікарських препаратів або для спрощення схеми лікування, визначення ВН має бути проведено протягом 8 - 12 тижнів після модифікації схеми лікування. Метою дослідження ВН у таких випадках є підтвердження ефективності нової схеми лікування (BII).

ВН слід розглядати у сукупності з рівнем клітин CD4.

Частота визначення кількості CD4-лімфоцитів.

Загалом кількість CD4-лімфоцитів слід досліджувати кожні 3 місяці для:

• оцінки імунологічної відповіді на антиретровірусну терапію;

• оцінки необхідності початку, продовження або припинення профілактики опортуністичних інфекцій.

Імунологічна відповідь на АРТ у вигляді зростання кількості лімфоцитів CD4 (або відсутності зростання цього показника) дещо запізнюється по відношенню до ВН. Адекватна відповідь на лікування у більшості випадків визначається як приріст кількості CD4-лімфоцитів в середньому на 150 клітин/мкл за рік з прискореним зростанням протягом перших трьох місяців терапії. Подальше зростання цього показника у пацієнтів з контрольованою ВІЛ-інфекцією становить в середньому 50 - 100 клітин/мкл на рік до досягнення стабільного рівня. У деяких пацієнтів, які розпочали АРТ при значному зниженні кількості CD4-лімфоцитів, може спостерігатися повільне підвищення цього показника, незважаючи на досягнуту супресію вірусу. У деяких випадках (особливо при застосуванні комбінації TDF + ddI) має місце парадоксальна реакція: наявність вірусологічної ефективності у поєднанні з погіршенням імунологічного показника CD4, тому вказану комбінацію НІЗТ не рекомендують до застосування, особливо в схемах АРТ для наївних пацієнтів.

Для пацієнтів, які мають високу прихильність до лікування, стійку вірусологічну відповідь, зростання кількості CD4-лімфоцитів до рівня 500 клітин/мкл і вище, стабільний клінічний статус протягом більше, ніж 2 - 3 роки, частоту дослідження кількості CD4-лімфоцитів можна зменшити до 1 разу на 6 місяців (BIII).

Додатково до лабораторних досліджень (визначення ВН та кількості CD4-лімфоцитів) необхідно оцінювати такі фактори, як прихильність до лікування, зміна фармакологічних властивостей препаратів або лікарські взаємодії. Пацієнтам, у яких не вдалося досягти максимальної супресії ВІЛ, показана зміна схеми лікування (AI). Оптимальним є дослідження резистентності ВІЛ (якщо доступне) з використанням отриманих результатів для вибору наступної схеми лікування (AI).

У випадку вірусологічно ефективної АРТ на фоні імунологічної або клінічної невдачі лікування доцільність зміни тактики лікування не є доведеною. Подібні випадки вимагають залучення національних експертів з АРТ для реалізації індивідуального підходу до лікування.

Невдача АРТ може бути визначена як відсутність відповіді або субоптимальна відповідь на призначене лікування. Невдача АРТ зазвичай асоціюється з вірусологічною невдачею, імунологічною невдачею та/або клінічним прогресуванням ВІЛ-інфекції. Багато факторів можуть вплинути на формування невдачі лікування, серед них:

• високий рівень ВН безпосередньо перед початком лікування;

• низька кількість CD4-лімфоцитів безпосередньо перед початком лікування;

• встановлена IV клінічна стадія захворювання, наявність СНІД-індикаторних захворювань;

• супутні захворювання та стани (наприклад, депресія, активне вживання наркотиків);

• наявність первинної резистентності вірусу до АРВ-препаратів;

• недостатня прихильність до лікування та пропуск планових відвідувань ЗОЗ;

• побічні ефекти препаратів та токсичність;

• субоптимальна фармакокінетика препаратів через порушення абсорбції, метаболізму, порушення вимог до прийому їжі, взаємодія з медикаментами, які застосовуються для лікування опортуністичних інфекцій, супутніх та інших захворювань, тощо;

• вибір потенційно недостатньо ефективної схеми;

• недостатній досвід лікаря та соціального працівника.

Дані окремих когортних досліджень свідчать, що низький рівень прихильності та токсичність АРВ-лікарських засобів у 28 - 40% випадків є причинами невдачі та/або переривання лікування. Окрім того, в одного пацієнта може бути декілька причин невдачі.

8.1. Вірусологічна невдача

Вірусологічна невдача АРТ - нездатність досягти зменшення вірусного навантаження до невизначального рівня (нижче 50 копій/мл) через 24 тижня від початку або модифікації лікування.

На ризик вірусологічної невдачі може вказувати рівень ВН вище 1000 копій/мкл через 4 - 8 тижнів від початку АРТ.

Якщо через 24 тижні лікування РНК ВІЛ продовжує визначатися (ВН вище 50 копій/мл), необхідно встановити можливі причини невдачі лікування для вибору тактики подальшого ведення пацієнта. У разі встановленої вірусологічної невдачі лікування постає ключове питання: наскільки небезпечним є продовження цієї схеми АРТ.

Загальні заходи у випадку вірусологічної невдачі АРТ:

• оцінити прихильність до лікування, його переносимість, взаємодії лікарських засобів, які застосовуються у пацієнта, між собою та з їжею, соціально-психологічні аспекти;

• провести дослідження резистентності ВІЛ у випадку невдачі лікування (якщо доступне) та використати історичні результати дослідження резистентності з метою визначення мутацій, що розвинулися (якщо проводилося);

• обміркувати можливість моніторингу терапевтичних рівнів-13 антиретровірусних препаратів (якщо доступне);

• переглянути анамнез АРТ;

• визначити терапевтичні варіанти для подальшого застосування потенційно активних АРВ-лікарських засобів та їх комбінацій.

8.1.1. Первинна вірусологічна невдача

Первинна вірусологічна невдача АРТ визначається як початкова нездатність досягти вірусологічної відповіді на лікування (ВН ВІЛ ніколи не знижується нижче 50 копій/мл). У разі підозри на первинну вірусологічну невдачу необхідно:

• з'ясувати можливі фактори впливу на концентрацію препаратів у плазмі крові: недостатня прихильність до лікування, непереносимість препаратів, лікарські взаємодії або неправильний вибір дози препаратів. Посилення реплікації вірусу також може спричинятися інтеркурентними інфекціями і вакцинацією;

• якщо концентрація препаратів є достатньою, ймовірність резистентності низька або мутації резистентності не виявлені в результаті проведення дослідження, слід обміркувати можливість посилення схеми АРТ;

• у разі високої ймовірності наявності резистентності ВІЛ або резистентності, підтвердженої результатами досліджень, слід обміркувати можливість зміни схеми та призначення схеми АРТ другого ряду (див. Розділ 9. Ведення пацієнтів з анамнезом лікування, Розділ 9.1. Схеми АРТ другого ряду).

8.1.2. Вторинна вірусологічна невдача АРТ

• Вірусологічний рецидив або вторинна невдача АРТ визначається як стійке підвищення ВН ВІЛ > 400 копій/мл після попередньої вірусологічної ефективності (невизначального рівня ВН) схеми АРТ, яку отримує пацієнт.

Продовження вірусологічно неефективної схеми АРТ супроводжується ризиком селекції нових мутацій резистентності, які обмежують терапевтичний вибір нових схем/препаратів АРТ у подальшому.

8.1.3. Бліпи ВН ВІЛ

Бліпи ВН - незначні підвищення ВН вище порога чутливості тест-системи (50 копій/мл) приблизно до 1000 копій/мл, які мають місце без виникнення стійкого штаму вірусу. Вони можуть зумовлюватися як технічними варіаціями при виконанні досліджень, так і біологічними факторами, пов'язаними з реплікацією вірусу.

"Бліп" підлягає повторному контролю через 2 - 4 тижні. У пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування спостерігатиметься визначальний рівень ВН ВІЛ, подальше зростання рівня ВН ВІЛ, тоді як у випадку бліпів при подальших дослідженнях спостерігається зниження ВН ВІЛ і повернення цього показника до невизначального рівня (< 50 копій/мл) протягом 4 - 8 тижнів.

Остаточно не встановлено, чи існує зв'язок між вірусологічними бліпами і підвищеним ризиком невдачі лікування у пацієнтів, у яких вже було досягнуто супресію вірусу. Пацієнти з частими повторюваними бліпами, що можуть зумовлюватися недостатньою ефективністю препаратів за відсутності генетичної резистентності ВІЛ, мають розглядатися як кандидати для посилення або зміни схеми лікування.

8.1.4. Стійке підвищення ВН ВІЛ

Підгрунтям для зміни схеми АРТ є стійке підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мкл за результатами двох послідовних досліджень, проведених з інтервалом не менше 4 тижнів, але не більше 12 тижнів. Це попередить подальше накопичення мутацій, що відбувається навіть у випадку невисокої віремії, та поліпшить ймовірність досягнення успіху лікування при призначенні наступних схем АРТ.

У разі стійкого підвищення ВН ВІЛ після досягнення невизначального ВН необхідно клінічно оцінити та, за можливості, усунути фактори, що зумовлюють недостатню концентрацію препаратів: низький рівень прихильності до лікування, непереносимість препаратів, лікарські взаємодії, неправильне призначення дози препаратів.

Навіть у випадку невдачі лікування у пацієнта може не виявлятися резистентність до усіх препаратів схеми. Водночас, чим вищим є показник ВН ВІЛ, тим вищий ризик розвитку резистентності. Для деяких препаратів (наприклад, ННІЗТ першої генерації) лише однієї мутації у гені зворотної транскриптази достатньо для розвитку фенотипової резистентності високого рівня, що звичайно проявляється помірним підвищенням ВН ВІЛ. Зниження чутливості до інших АРВ-препаратів звичайно вимагає накопичення кількох мутацій у вірусному геномі. У випадку тривалої реплікації вірусу мутації продовжують накопичуватися "сходинкоподібно". Вони можуть як підвищувати здатність вірусу до реплікації, так і спричиняти розвиток перехресної резистентності до інших препаратів.

Таким чином, за наявності вірусної реплікації на фоні терапії, тобто її неспроможності забезпечити максимальну супресію вірусу (< 50 копій/мкл), схема АРТ підлягає зміні.

8.2. Імунологічна невдача

Імунологічну невдачу можна визначити як неможливість досягти або підтримувати адекватне підвищення CD4-лімфоцитів, незважаючи на максимальне пригнічення реплікації вірусу. Оскільки чіткіше визначення імунологічної невдачі на сьогодні відсутнє, в Україні запропонований наступний підхід: імунологічна невдача - це нездатність підвищити рівень CD4-лімфоцитів більш ніж на 50 клітин/мкл протягом першого року АРТ за умови максимального пригнічення реплікації вірусу.

За даними наявних досліджень, відсоток пацієнтів з невизначальним рівнем ВН, які досягли підвищення CD4-лімфоцитів понад 500 клітин/мкл через 6 років від початку АРТ, становив 42% (серед тих, хто почав лікування при CD4 < 200 клітин/мкл), 66% (серед тих, хто почав лікування при CD4 200 - 350 клітин/мкл) та 85% (серед тих, хто почав лікування при CD4 > 350 клітин/мкл). В середньому приріст кількості CD4-лімфоцитів становить 150 клітин/мкл за рік у "наївних" пацієнтів. Через 4 - 6 років від призначення АРТ за умови максимального пригнічення реплікації вірусу (невизначальний рівень ВН < 50 копій/мкл) спостерігається стабілізація, так зване "плато", кількості CD4-лімфоцитів.

Низька кількість CD4-лімфоцитів за умови невизначального ВН асоціюється з підвищеним ризиком розвитку СНІД-асоційованих та неасоційованих з ВІЛ захворювань (станів) та підвищенням смертності у цій когорті пацієнтів.

До факторів, які асоціюються з поганою імунологічною відповіддю на терапію, відносяться:

• кількість CD4-лімфоцитів < 200 клітин/мкл на момент призначення АРТ;

• вік старше 60 років;

• ко-інфекція (наприклад ВГС, ВІЛ-2, HTLV-1, HTLV-2);

• прийом медикаментів, у тому числі деяких АРВ- препаратів та їх комбінацій (AZT, TDF + ddI);

• втрата регенеративного потенціалу імунної системи тощо.

8.2.1. Оцінка імунологічної невдачі

Імунологічну відповідь (збільшення кількості CD4-лімфоцитів) необхідно оцінювати за результатами повторних лабораторних досліджень. У зв'язку з тим, що дослідження кількості CD4-лімфоцитів проводиться кожні 3 місяці, запідозрити імунологічну невдачу можна вже через 6 - 9 - 12 місяців.

При підозрі на імунологічну невдачу особливу увагу необхідно звернути на прийом медикаментів, які потенційно можуть викликати лейкопенію та, особливо, зменшення CD4-лімфоцитів (наприклад, інтерферон, препарати хіміотерапії онкологічних захворювань, преднізолон, зидовудин, комбінація тенофовіру дизопроксил + диданозин). При прийомі зазначених препаратів необхідно оцінити можливості їх відміни або заміни. На жаль, у більшості випадків визначити причину імунологічної невдачі не вдається.

Якщо рівень клітин CD4 не підвищився за 6 місяців, слід продовжувати повторно його оцінювати кожні 3 місяці протягом року та забезпечити прихильність пацієнта до лікування.

Якщо рівень клітин CD4 не підвищився протягом 12 місяців від початку АРТ, але терапія є вірусологічно ефективною, випадок потребує ретельної оцінки причин імунологічної невдачі лікування та залучення національних експертів з АРТ для реалізації індивідуального підходу до лікування. Доцільність зміни схеми лікування у таких випадках не є доведеною.

8.2.2. Ведення випадків імунологічної невдачі

На сьогодні відсутній консенсус стосовно методів лікування імунологічної невдачі. Обґрунтованим є необхідність ретельно зважувати можливості корекції схеми АРТ у пацієнтів з CD4 < 200 клітин/мкл, беручи до уваги клінічні прояви ВІЛ-інфекції. Немає одностайної думки, що імунологічна невдача на фоні максимальної супресії реплікації вірусу є показанням до повної зміни схеми лікування. Частина експертів рекомендує додати ще один препарат до наявної схеми лікування, зважаючи на можливу реплікацію вірусу навіть при невизначному рівні ВН (CIII). Інші експерти рекомендують все ж замінити схему на основі ННІЗТ на схему із застосуванням ІП, зважаючи на кращі результати імунологічної відповіді (BII).

Застосування імуномодуляторів (імуностимуляторів): застосування інтерлейкіну-2 демонструвало підвищення кількості CD4-лімфоцитів, проте у двох великих рандомізованих дослідженнях не було виявлено жодних клінічних переваг від його застосування. На сьогодні застосування інтерлейкіну не рекомендовано (AI). Ефективність інших препаратів з імуномодулюючою активністю (наприклад, гормон росту, циклоспорин, інтерлейкін-7 та ін.) досліджується, тому їх застосування повинно обмежуватися клінічними дослідженнями (BIII).

8.3. Клінічне прогресування (клінічна невдача)

Клінічне прогресування ВІЛ-інфекції може бути визначено як поява або реактивація опортуністичної інфекції, іншого, пов'язаного з ВІЛ-інфекцією, захворювання або стану (не раніше ніж через 3 місяці після призначення АРТ, виключивши синдром відновлення імунної системи). В одному з перших досліджень, присвячених ВААРТ, зазначалося, що клінічне прогресування ВІЛ-інфекції може спостерігатися у 7% пацієнтів, при досягненні максимальної супресії вірусу, у 9% - з вторинною вірусологічною невдачею та у 20% пацієнтів, у яких жодного разу не вдалося зафіксувати невизначного рівня ВН протягом 2,5 року.

8.3.1. Ведення випадків клінічного прогресування

Передусім необхідно виключити розвиток СВІС, який зазвичай розвивається протягом перших 3 місяців від початку АРТ (детальну інформацію про СВІС див. Розділ 8.4. Синдром відновлення функції імунної системи). У випадку СВІС кращого результату можна досягти при призначенні специфічного лікування опортуністичної інфекції, яка є проявом СВІС, та патогенетичної терапії, аніж зміною схеми АРТ. Більше того, клінічне прогресування не може бути єдиним обґрунтуванням для зміни (заміни) схеми у випадку максимальної супресії вірусу та адекватної імунологічної відповіді (BIII).

8.4. Синдром відновлення функції імунної системи (СВІС)

СВІС, або запальний синдром відновлення функції імунної системи характеризується запальною відповіддю на фоні інфекції або іншого захворювання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що розвиваються після:

• початку або відновлення АРТ;

• зміни схеми АРТ на активнішу.

Зазвичай СВІС розвивається на фоні підвищення кількості CD4-лімфоцитів та/або швидкого зниження ВН ВІЛ. У більшості випадків СВІС виникає у перші 4 - 8 тижнів після початку АРТ у пацієнтів з початково низькими показниками кількості CD4-лімфоцитів та високим ВН ВІЛ. Водночас відомі випадки виникнення СВІС через багато тижнів від початку лікування та в ізольованих ділянках, наприклад - кістках, тобто СВІС може розвинутися при будь-якій кількості CD4-лімфоцитів.

Епідеміологічні дані щодо СВІС є варіабельними та значною мірою залежать від захворюваності та інфекцій, наявних у пацієнта на момент початку АРТ. Так, наприклад, у випадку наявності у пацієнта неактивної CMV-інфекції, за результатами ретроспективних досліджень, СВІС у вигляді CMV-ретиніту був діагностований у 63% випадків; за наявності неактивного криптококозу - у 30 - 34% випадків; при ТБ та МАК - 30% та 31%, відповідно. Згідно з дослідженням ACTG A5164 (проспективне дослідження), частота СВІС становить 7,6%, проте зазначена цифра може бути заниженою через те, що у більшості випадків у дослідженні реєструвався діагноз ПП, а застосування стероїдів для лікування ПП могло маскувати картину інших станів при СВІС. На сьогодні не існує даних проспективних або рандомізованих досліджень щодо лікування СВІС, тому наявні рекомендації ґрунтуються на серії невеликих досліджень та експертній думці.

Патогенез СВІС описаний теоретично. Хоча спільним для усіх випадків СВІС є підвищення кількості CD4-лімфоцитів, після початку АРТ у пацієнтів з низьким показником до початку лікування патогенез СВІС може бути не пов'язаний з підвищенням кількості CD4-лімфоцитів. Натомість, у пацієнтів зі СВІС попередньо може бути наявним порушення Т-клітинних регуляторних механізмів, прозапальної та регуляторної відповіді, наприклад, дисбаланс цитокінів, що можуть значною мірою сприяти розвиткові СВІС після початку активної схеми АРТ. СВІС може перебігати важче у пацієнтів з високим рівнем потенційного збудника в організмі, що вказує на потенційну роль антигенного навантаження.

Слід наголосити, що на сьогодні не досягнуто консенсусу щодо оптимального часу призначення АРТ у пацієнтів зі щойно діагностованою ОІ. Дослідження ACTG A5164 продемонструвало, що переваги від негайного початку АРТ, особливо у випадку ПП, переважають ризики СВІС. Відповідно, АРТ слід починати одразу, як тільки досягнуто доброї переносимості лікування та мінімізовано ризик лікарських взаємодій у пацієнтів при таких гострих ОІ та захворюваннях, як криптоспоридіоз, мікроспоридіоз, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, саркома Капоші, ПП, а також важкі бактеріальні інфекції.

Частота розвитку СВІС при ТБ і МАК знижується при подовженні періоду між початком лікування цих захворювань і початком АРТ. Водночас позитивні наслідки раннього призначення АРТ у пацієнтів з активним ТБ і дуже низькою кількістю CD4-лімфоцитів (< 50 клітин/мкл) перевищує ризик реактивації асоційованого зі СВІС ТБ. Хоча ризик ТБ-СВІС може досягати 32% у пацієнтів з глибоким імунним дефіцитом, загальна смертність, зумовлена відстроченим (пізнім) початком АРТ, є вищою, ніж потенційний ризик смерті внаслідок СВІС.

8.4.1. Діагностика СВІС

Запідозрити СВІС слід у разі виникнення симптомів або ознак запального процесу після нещодавнього початку, відновлення АРТ або зміни схеми АРТ на активнішу, що зумовило підвищення кількості CD4-лімфоцитів та/або зниження ВН ВІЛ, за умови виключення наступних ситуацій:

• погіршення перебігу відомої інфекції внаслідок неадекватного лікування (AIII);

• виникнення нових інфекцій, для яких є невідомий зв'язок зі СВІС (наприклад, бактеріального сепсису), AIII;

• реакція на медичні препарати (AIII).

Більшість випадків СВІС розвиваються в перші 4 - 8 тижнів від початку або зміни схеми АРТ. Водночас цей термін може мати суттєві відмінності: є повідомлення про виникнення СВІС у перші 3 дні лікування та через кілька років після початку АРТ. Пізній розвиток СВІС (після 7 місяців від початку АРТ) може супроводжуватися атиповими проявами, наприклад, остеомієлітом внаслідок МАК.

Спостерігаються два основні варіанти СВІС:

• АРТ починають на фоні лікування ОІ, і розвиток СВІС погіршує відповідь на лікування ОІ: загострення або рецидив симптомів захворювання, яке було діагностовано на фоні лікування, або проліковано у минулому. У таких випадках СВІС визначається як "парадоксальне погіршення";

• АРТ починають на фоні клінічно стабільного стану пацієнта, і розвиток СВІС клінічно проявляється переходом в активну фазу латентних і раніше не діагностованих інфекцій. Якщо збудник або стан, який спричиняє запальну відповідь, попередньо діагностований не був, СВІС класифікується як "зняття маски".

8.4.2. Ведення випадків СВІС

Клінічні фахівці мають бути насторожені щодо можливості розвитку СВІС при відновленні кількості CD4-лімфоцитів після початку АРТ (AIII);

Після початку АРТ пацієнтам з історією CMV-ретиніту слід забезпечити моніторинг щодо можливого СВІС шляхом здійснення розширеного офтальмологічного обстеження:

• кожні 3 місяці протягом першого року після початку АРТ (AIII);

• негайно при виникненні порушень зору (AIII).

Пацієнтам з ко-інфекцією гепатитів B і C слід проводити визначення активності трансаміназ до початку АРТ та щомісяця протягом перших 6 місяців лікування. Будь-яке підвищення активності амінотрансфераз, що асоціюється з жовтяницею або підвищенням рівня білірубіну або порушеннями білково-синтетичної функції печінки, вимагає оцінки лікарем та медичних втручань.

У разі підозри на СВІС слід негайно вжити заходів для встановлення діагнозу захворювання, яким проявляється СВІС, та призначення відповідного лікування.

У більшості пацієнтів відбувається зникнення проявів СВІС під впливом етіотропного лікування. Додатково пацієнтам зі СВІС призначають симптоматичне лікування та надають соціально-психологічну підтримку. У важких випадках слід обміркувати призначення преднізолону у дозі 1 - 2 мг/кг або еквівалентної дози іншого препарату класу стероїдів на 1 - 2 тижні з подальшим поступовим зниженням дози (AIII). Пацієнти, які отримують кортикостероїди, підлягають ретельному моніторингу на предмет розвитку ОІ, в тому числі - CMV-ретиніту і ТБ (AIII).

За винятком важких випадків АРТ не слід переривати у пацієнтів зі СВІС (A-III).

У випадках, коли СВІС становить загрозу для життя пацієнта, переривання АРТ може зумовити поліпшення. Водночас за винятком випадків важкого СВІС АРТ не слід припиняти через ризик розвитку резистентності ВІЛ, прогресії ВІЛ-інфекції з проявами інших ОІ та СНІД-визначальних захворювань, повторної появи СВІС при поновленні АРТ. СВІС не є ознакою неефективності АРТ та не є показанням до зміни схеми АРТ.