Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

• для жінок: мазок за Папаніколау;

• у випадку цирозу печінки (незалежно від етіології): дослідження вмісту альфа-фетопротеїну та ультрасонографічне дослідження печінки;

• ліпідні фракції крові (натщесерце)-9 (за наявності відхилень від нормальних показників дослідження має проводитися частіше - кожні 3 - 6 місяців);

• скринінгові обстеження на ІПСШ та ТБ мають періодично повторюватися, залежно від симптомів та проявів, поведінкового ризику і можливих контактів з джерелами інфекцій (B-III), але не рідше 1 разу на рік.

Консультації вузьких фахівців проводяться за наявності показань. Додаткові обстеження, крім вищевказаних, проводяться за клінічними показаннями.

За показаннями має пропонуватися вакцинація проти гепатиту B (A-II). Ймовірність відповіді на вакцинацію є вищою у пацієнтів з вищими показниками кількості CD4-лімфоцитів або у пацієнтів, які отримують ефективну АРТ.

Основною метою АРТ є збереження повноцінного і якісного здоров'я та подовження життя ВІЛ-інфікованої людини. Окрім того, ефективна АРТ має профілактичне значення, оскільки у випадку невизначального рівня ВН ВІЛ у крові пацієнта, суттєво знижується ризик передачі ВІЛ від нього статевим та вертикальним шляхом.

Завдання АРТ полягають у пригніченні реплікації вірусу до рівня, який не визначається лабораторними методами дослідження ВН на максимально тривалий час, та підвищенні кількості лімфоцитів CD4-лімфоцитів щонайменше на 50 клітин/мкл на рік до рівня, коли цей показник перевищує 350 клітин/мкл. Багато пацієнтів, які починають лікування при кількості CD4-лімфоцитів <350 клітин/мкл, ніколи не досягають кількості >500 клітин/мкл після 6 років АРТ, за даними досліджень. Другим важливим стратегічним завданням ефективної АРТ є запобігання появі резистентних до АРВ препаратів штамів ВІЛ або затримання прогресування резистентності ВІЛ.

Для досягнення завдань терапії іноді необхідно приймати рішення з-поміж конкуруючих можливостей, які зазначені нижче. Пацієнти та медичні працівники лише спільними зусиллями можуть досягти бажаного результату.

Вибір початкової схеми (режиму) комбінованої терапії. Для застосування в якості початкової схеми є можливість обрати між кількома основними та альтернативними режимами (див. Розділ 6. Вибір схеми АРТ для наївних пацієнтів). Більшість сучасних схем АРТ мають рівну високу ефективність, проте відрізняються за частотою прийому лікарських засобів, кількістю таблеток для прийому, взаємодією препаратів та можливими побічними реакціями. Схема повинна бути обрана індивідуально для кожного конкретного пацієнта з можливим забезпеченням високого рівня прихильності задля покращання результатів лікування. Індивідуальний підхід повинен враховувати наступні особливості: очікувані побічні реакції, зручність прийому, супутні захворювання та стани, взаємодію з іншими медикаментами та, за можливості, результати тестування на медикаментозну резистентність.

Формування прихильності. Прихильність до лікування - це усвідомлене пацієнтом ретельне дотримання режиму лікування. Субоптимальна прихильність до лікування призводить до зниження відповіді на лікування, створює умови для розвитку резистентності ВІЛ до АРВ лікарських засобів. У той же час недотримання режиму лікування (низька прихильність) може бути наслідком ряду чинників, наприклад, недостатньої підготовки хворого до лікування, застосування складної схеми лікування, неприйнятних для хворого побічних ефектів лікування, депресії, інших розладів психічного стану у пацієнта або активного вживання ПАР, відсутності доступу до психологічної підтримки та адекватної медичної і соціальної допомоги, переривання у постачанні медикаментів, недостатнього рівня знань у медичних та соціальних працівників щодо проблеми формування та підтримки прихильності. Таким чином, робота з формування та підтримки прихильності повинна бути наріжним каменем як перед, так і після початку АРТ, протягом усього часу лікування (див. Розділ 13.3. Прихильність до АРТ).

5.1. Рекомендації щодо визначення кількості CD4-лімфоцитів, ВН та тестування на стійкість ВІЛ перед початком проведення АРТ

Рекомендації щодо визначення кількості CD4-лімфоцитів, ВН та тестування на стійкість ВІЛ перед початком проведення АРТ. Клінічна користь визначення кількості CD4-лімфоцитів при початковому обстеженні пацієнтів з ВІЛ-інфекцією є доведеною. Кількість CD4-лімфоцитів слід визначати у всіх пацієнтів під час взяття їх на диспансерний облік (AI). Оцінка кількості CD4- лімфоцитів важлива, коли пацієнт звертається за медичною допомогою та розпочинає лікування, як для визначення невідкладності початку АРТ, так і необхідності профілактики опортуністичних інфекцій (далі - ОІ). Хоча більшість ОІ з'являються у пацієнтів із кількістю CD4-лімфоцитів <200 клітин/мкл, деякі ОІ можуть з'являтися у пацієнтів із більшою кількістю CD4-лімфоцитів.

Основним показником для прийняття рішення про початок проведення АРТ є кількість CD4-лімфоцитів. Рішення стосовно призначення АРТ має грунтуватися на результатах двох окремих досліджень кількості CD4-лімфоцитів, проведених з інтервалом у 14 - 28 днів, для виключення лабораторної помилки та інших причин відхилення показника (наприклад, інтеркурентних захворювань).

Визначення ВН перед початком АРТ необхідне для моніторингу успіху лікування (AI). Окремо рівень ВН не вважається показанням для початку АРТ. Проте у тому випадку, коли ВН становить понад 100000 копій/мл, зменшення кількості лімфоцитів CD4-лімфоцитів може відбуватися дуже стрімко.

Хоча дослідження для визначення ВН потребує витрат, витрати на АРТ, що здійснюються без належного моніторингу, є значно вищими (включають витрати на неефективні медикаменти, госпіталізацію, підвищений ризик подальшої передачі ВІЛ внаслідок неефективності АРТ, ризик розвитку резистентності ВІЛ). Після призначення АРТ саме рівень ВН є основним критерієм її успішності. Оскільки рівень CD4-лімфоцитів зростає як результат зменшення ВН, імунологічна відповідь на лікування дещо затримується. Проте контроль відповіді на лікування необхідно здійснювати за показниками ВН та кількості CD4-лімфоцитів.

В умовах, де визначення ВН не є доступним, для початку АРТ достатньо наявності імунологічних та клінічних критеріїв. Відсутність можливості провести визначення ВН не повинно бути причиною відмови у лікуванні.

Хоча в Україні тестування на стійкість ВІЛ до АРВ препаратів, в тому числі перед призначенням схеми АРТ, рутинно не проводиться, його варто впроваджувати в практику досліджень рівня первинної резистентності ВІЛ та її передачі в популяції, а також подальшого моніторингу резистентності з метою вибору оптимальних схем антиретровірусного лікування.

5.2. Ранній початок АРТ є клінічно доцільним та економічно обґрунтованим як в країнах з високим, так і в країнах з низьким та середнім рівнем економічних ресурсів. АРТ рекомендується всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам з метою зниження ризику прогресування захворювання та профілактики передачі ВІЛ., незалежно від кількості CD4-лімфоцитів (тестування і лікування), відповідно до нової глобальної і регіональної стратегії ЮНЕЙДС FASTTRACK та консолідованих рекомендацій ВООЗ (2015) щодо стратегічної інформації з організації медичної допомоги людям, які живуть з ВІЛ.

Основними пріоритетними клінічними показаннями до призначення АРТ є наявність в анамнезі будь-якого СНІД-індикаторного (стадія IV ВІЛ-інфекції) або ВІЛ-асоційованого (стадії II - III ВІЛ-інфекції) захворювання/стану та/або зменшення кількості CD4-лімфоцитів менше 500 клітин/мкл.

З точки зору досягнення оптимальної клінічної та імунологічної ефективності лікування, подовження прогнозованої тривалості життя пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, АРТ слід призначати пацієнтам з безсимптомною ВІЛ-інфекцією (стадія I ВІЛ-інфекції) при кількості CD4-лімфоцитів 500 клітин/мкл та нижче, спираючись на цей імунологічний критерій. Незважаючи на відсутність симптомів, в цей період відбувається активна репродукція ВІЛ та гинуть клітини CD4-лімфоцитів, відбувається поступове зниження кількості клітин CD4-лімфоцитів. Навіть за відсутності симптомів ВІЛ-інфікована людина на будь-якій стадії інфекції може передати вірус при тісному контакті з її потенційно небезпечними біологічними рідинами.

Незалежно від кількості CD4-лімфоцитів АРТ слід починати у наступних групах пацієнтів з ВІЛ-інфекцією:

- вагітні жінки: усім ВІЛ-інфікованим вагітним жінкам призначається АРТ для лікування ВІЛ-інфекції у жінки та максимальної супресії вірусу для зниження ризику перинатальної передачі ВІЛ (AI). Для жінок репродуктивного віку після пологів необхідно рекомендувати безперервно продовжувати АРТ;

- пацієнти з ВІЛ-асоційованою нефропатією: ВІЛ-асоційована нефропатія є найчастішою причиною хронічної ниркової недостатності у хворих на ВІЛ-інфекцію. Ця патологія не має чіткого зв'язку зі зниженням кількості CD4-лімфоцитів. Пошкодження нирок безпосередньо пов'язане з вірусною реплікацією, що триває. Призначення АРТ у таких пацієнтів асоціюється як зі збереженням функції нирок, так і з продовженням тривалості життя (AI). При виборі схеми АРТ у таких пацієнтів слід враховувати, що більшість препаратів класу нуклеозидних (нуклеотидних) інгібіторів зворотної транскриптази (далі - НІЗТ) виводиться нирками. За наявності порушення функції нирок необхідними є вибір оптимального лікарського засобу класу НІЗТ та модифікація дози препарату на основі показників кліренсу креатиніну у пацієнта (див. Табл. 3. Модифікація дози TDF у пацієнтів зі зміненим кліренсом креатиніну);

- пацієнти з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ: рекомендовано застосовувати комбінацію двох препаратів класу НІЗТ з подвійною активністю проти ВІЛ та ВГВ: тенофовіру дизопроксилу (TDF) в сполученні з емтрицитабіном (FTC) або тенофовіру дизопроксилу (TDF) в сполученні з ламівудином (ЗТС), в складі трьохкомпонентних стандартних високоактивних схем АРТ для наївних пацієнтів, що забезпечує попередження негативних наслідків розвитку резистентності ВІЛ та ВГВ (AII);

- пацієнти з важкими неврологічними або нейрокогнітивними порушеннями;

- пацієнти із злоякісними ВІЛ-асоційованими та не ВІЛ-асоційованими новоутвореннями;

- пацієнти з високим ризиком передачі ВІЛ внаслідок особливостей життя: які перебувають в серодискордантних парах (один з партнерів є інфікованим ВІЛ, а другий - ні), з метою зниження ризику передачі ВІЛ при гетеросексуальних контактах (AI);

- пацієнти з інших груп ризику передачі ВІЛ (AIII).

Призначення АРТ доцільно рекомендувати пацієнтам з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл (див. розділ 5.2.1. Переваги і ризики початку АРТ у безсимптомних пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл).

Пацієнти, які починають АРТ, повинні мати бажання та можливість приймати препарат, розуміти її переваги та ризики, важливість прихильності. Необхідність дотримання прихильності до тривалого безперервного прийому схеми АРТ має бути обговорена між лікарем і пацієнтом (AIII). Потенційні перешкоди до правильного та чіткого прийому препаратів необхідно виявити та усунути до початку лікування (додаток 1, додаток 2).

Відповідно до рекомендацій ВООЗ (2012, WHO policy on collaborative TB/HIV activities: Guidelines for national programmes and other stakeholders. Section C.5, page 29):

- АРТ слід призначати всім хворим на ТБ та ВІЛ-інфекцію, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів (сильна рекомендація, низька якість доказів);

- АРТ слід розпочати протягом перших 8 тижнів протитуберкульозного лікування, як тільки буде можливо (сильна рекомендація, середня якість доказів).

При глибокій імуносупресії (CD4-лімфоцитів <50 кл/мкл) пацієнтам з ТБ/ВІЛ слід розпочати АРТ через 2 тижні після початку протитуберкульозного лікування.

5.2.1. Переваги і ризики початку АРТ у безсимптомних пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл

Потенційні переваги раннього початку лікування:

- підтримка вищого рівня кількості CD4-лімфоцитів та попередження потенційно незворотного ураження імунної системи;

- зниження ризику ВІЛ-асоційованих ускладнень, які іноді розвиваються при кількості CD4-лімфоцитів вище 500 клітин/мкл, в тому числі ТБ, неходжкінської лімфоми, саркоми Капоші, злоякісних новоутворень, асоційованих з папіломавірусом людини, периферичної нейропатії та асоційованих з ВІЛ порушень когнітивних функцій;

- зниження ризику неопортуністичних станів, в тому числі серцево-судинних захворювань, захворювань нирок, печінки, не асоційованих зі СНІДом злоякісних новоутворень й інфекцій;

- зниження ризику передачі ВІЛ від інфікованої особи, що має позитивний вплив на громадське здоров'я. Потенційні ризики раннього початку лікування:

- розвиток та сумація побічних реакцій і токсичності у зв'язку з прийомом АРВ-препаратів та інших необхідних лікарських засобів;

- розвиток резистентності ВІЛ до антиретровірусних лікарських засобів у зв'язку з неповною супресією вірусу, що призводить до зменшення (втрати) терапевтичного вибору у майбутньому;

- менший проміжок часу для пацієнта, щоб дізнатися про ВІЛ та лікування, а також підготуватися до дотримання режиму лікування;

- передчасне застосування лікування до розробки та доступу до ефективніших, менш токсичних та/або краще вивчених комбінацій АРВ-препаратів;

- передача резистентного вірусу від пацієнтів, у яких не підтримується повна вірусна супресія.

5.2.2. Особливості призначення АРТ при різних ОІ:

Оптимальний час початку АРТ може відрізнятися при різних клінічних сценаріях. При захворюваннях, проти яких немає ефективного етіотропного лікування (криптоспоридіоз, мікроспоридіоз, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалоплакія, ВІЛ-асоційована деменція), позитивні результати ранньої АРТ переважають над будь-яким підвищеним ризиком небажаних наслідків і, таким чином, АРТ слід починати якомога раніше (AIII).

У випадку наявності у пацієнта таких ОІ, як пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci (далі - ПП), атиповий мікобактеріоз (далі - МАК), криптококовий менінгіт, токсоплазмовий енцефаліт, CMV-енцефаліт, CMV-ретиніт, негайний початок АРТ може супроводжуватися підвищенням ризику розвитку синдрому відновлення імунної системи (далі - СВІС). Початок АРТ рекомендовано дещо затримати (CIII) до завершення інтенсивної фази лікування вказаних ОІ. Для отримання докладнішої інформації зверніться, будь ласка, до Клінічного протоколу діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків, затвердженого наказом МОЗ України від 13.04.2007 № 182.

За наявності ко-інфекції ТБ/ВІЛ рекомендується розпочинати АРТ через 2 - 8 тижнів після початку протитуберкульозного лікування для досягнення доброї переносимості антимікобактеріальної терапії (далі - АМБТ), розрізнення побічних ефектів антимікобактеріальних та АРВ-препаратів та зменшення ризику розвитку СВІС (BIII).

5.3. Додаткові лабораторні дослідження перед призначенням АРТ

5.3.1. Скринінг HLA-B*5701

Рекомендованим є проведення скринінгу на HLA-B*5701 перед початком лікування із застосуванням схеми АРТ з абакавіром для зменшення ризику реакцій гіперчутливості (AI). Абакавір не можна призначати пацієнтам, позитивним за HLA-B*5701 (AI). Позитивний статус по відношенню до HLA-B*5701 має бути відображено у медичній карті пацієнта та позначено як медикаментозну алергію (AII).

Якщо дослідження на HLA-B*5701 недоступне, починати лікування із застосуванням абакавіру слід із забезпечення належного клінічного консультування і моніторингу щодо будь-яких проявів реакції гіперчутливості до абакавіру (CIII).

5.3.2. Дослідження тропізму ко-рецепторів

Дослідження тропізму ко-рецепторів має проводитися, якщо обмірковується призначення інгібітора CCR5 (AII). Дослідження тропізму ко-рецепторів має бути забезпечено для пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування перед застосуванням інігібіторів CCR5 (BIII).

Наївними називають пацієнтів, які не мали досвіду прийому АРВ-препаратів у минулому з метою лікування (АРТ) та/або профілактики (ППВМР, постконтактної профілактики (далі - ПКП)). Як зазначалося вище, метою АРТ є досягнення невизначального рівня ВН ВІЛ (< 50 копій РНК ВІЛ/мл плазми) протягом перших 4 - 6 місяців лікування та збереження такого рівня ВН протягом максимально тривалого часу (роки). Тому перша схема лікування є найважливішою, з точки зору можливості досягнення максимальної та тривалої супресії вірусу.

Найбільш вивченими класами препаратів щодо застосування у складі схем АРТ для наївних пацієнтів є НІЗТ, ненуклеозідні інгібітори зворотної транскріптази (далі - ННІЗТ) та інгібітори протеази (далі - ІП).

Схеми лікування для наївних пацієнтів, рекомендовані в Україні, ґрунтуються на рекомендаціях ВООЗ, враховують досвід розширення доступу до АРТ в Україні на базі національного клінічного протоколу ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків.

На основі наявної доказової бази схеми АРТ визначаються як основні (яким надається перевага) та альтернативні. Основною визначається схема АРТ, яка є оптимальною за наступними критеріями: ефективність, безпечність, переносимість, зручність застосування, економічність з наявністю доказів рандомізованих досліджень. При виборі схеми бажано розпочати лікування з призначення основної схеми. Альтернативні схеми АРТ - це схеми, які є ефективними, проте мають потенційні недоліки у порівнянні з основними схемами, однак можуть широко застосовуватися у клінічній практиці.

Для використання в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями пропонується обмежена група прийнятних схем (див. Розділ 12. Особливості лікування в окремих ситуаціях). Прийнятні схеми АРТ - це схеми, для яких характерна нижча вірусологічна активність або для яких недостатніми є доказові дані великих клінічних випробувань щодо ефективності, або які мають вищу токсичність, порівняно з рекомендованими або альтернативними схемами. Ці схеми можуть застосовуватися в окремих пацієнтів у чітко визначених для кожної зі схем клінічних ситуаціях, коли застосування основних або альтернативних схем є неприйнятним, проте вважаються менш вдалими, ніж основні або альтернативні, тому мають застосовуватися з обережністю та обмежено. Застосування прийнятних схем має бути короткочасним і обмеженим. У випадку усунення ризику потенційних лікарських взаємодій після завершення лікування ОІ, супутніх захворювань, слід розглядати можливість заміни прийнятної схеми АРТ на основну або альтернативну.

Цим Протоколом також визначено схеми АРТ, не рекомендовані до застосування. Не рекомендовані схеми АРТ - це схеми, застосування яких є не рекомендованим через наявні переконливі доказові дані щодо неприйнятно високої токсичності та/або низької ефективності (в тому числі з урахуванням наявних лікарських взаємодій) або через неприйнятну високу вартість при порівнюваному профілю ефективності та переносимості.

6.1. Загальні правила призначення початкової схеми АРТ:

• перша схема АРТ повинна включати 3 компоненти, два з яких відносяться до класу НІЗТ (основні рекомендовані комбінації препаратів класу НІЗТ, див. Розділ 6.3. Вибір НІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів), третім компонентом може бути препарат класу ННІЗТ або посилений ІП;

• прийом усіх компонентів схеми АРТ має починатися одночасно. Проведення лікування неповною схемою (моно- або бітерапія), навіть нетривалий час, є неприпустимим (особливо це стосується НІЗТ та ННІЗТ у межах рекомендованих схем) з огляду на високий ризик розвитку резистентності ВІЛ протягом перших місяців (тижнів) лікування;

• суворо не рекомендованим є призначення комбінації: 3TC + FTC, обидва з яких є аналогами цитидину, вступають у конкурентні відносини, що призводить до зниження ефективності;

• застосування ставудину (d4T) у будь-яких комбінаціях на сьогодні є не рекомендованим через високу токсичність цього препарату і прийнятне лише у виключних випадках, коли застосування інших НІЗТ у пацієнта неможливе. Якщо пацієнт отримує d4T у складі схеми АРТ, слід розглянути можливість здійснення заміни цього препарату на інший НІЗТ, з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій з іншими компонентами схеми АРТ або іншими видами медикаментозного лікування, що проводиться пацієнту. Заміна d4T на зидовудин (азидотимідин, AZT) можлива у пацієнтів без проявів анемії;

• застосування іншого "d-препарату" диданозину (ddI) також слід обмежувати в схемах АРТ для наївних пацієнтів внаслідок високого ризику розвитку мітохондріальної токсичності (AI). Суворо не рекомендується поєднувати "d-препарати" у зв'язку з неприйнятним підвищенням токсичності терапії;

• на сьогодні ІП (за винятком нелфінавіру (NFV) застосовуються разом з малою дозою ритонавіру (rtv) в якості фармакокінетичного підсилювача (бустера), що дозволяє забезпечити стійкі концентрації ІП, високий індекс інгібування та високий фармакокінетичний бар'єр до розвитку резистентності ВІЛ.

6.1.1. Фактори, які необхідно враховувати при виборі початкової схеми для конкретного пацієнта:

• ефективність і токсичність препаратів, можливість їх поєднання між собою;

• можливу переносимість препаратів пацієнтом з урахуванням спектра їх поширених побічних ефектів;

• вагітність або ймовірність вагітності;

• наявність у пацієнта вторинних та супутніх захворювань (наприклад, туберкульозу, хімічної залежності, психіатричних захворювань, патології печінки, захворювань нирок) та відхилень лабораторних показників (біохімічних, гематологічних);

• можливі взаємодії з іншими препаратами, які застосовуються або будуть застосовуватися для лікування вторинних та супутніх захворювань у пацієнта;

• стать та кількість CD4-лімфоцитів до початку лікування, особливо якщо обмірковується призначення невірапіну;

• потенціал прихильності пацієнта;

• зручність прийому (частота прийому, кількість таблеток/капсул, вимоги до їжі, вимоги до умов зберігання лікарських засобів); при цьому слід враховувати спосіб життя пацієнта, особливості його професійної діяльності (відрядження, робота вночі та ін.);

• результати дослідження HLA-B*5701 (якщо доступне);

• результати дослідження генотипової резистентності ВІЛ (якщо доступне);

• вартість препаратів (при інших рівних умовах перевага надається препаратам меншої вартості).

6.2. Загальні рекомендації щодо вибору схем АРТ для наївних пацієнтів

• Призначення ефавірензу (ефавіренцу, EFV) має розглядатися для усіх наївних пацієнтів при виборі схеми АРТ (AI);

• невірапін (NVP) є альтернативою EFV для жінок, які планують вагітність, або пацієнтів з психічними розладами, або пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань, однак його застосування обмежується з урахуванням гепатотоксичності та кількості CD4-лімфоцитів (AII);

• посилені ІП застосовуються в схемах АРТ для наївних пацієнтів, які мають протипоказання до ННІЗТ; резистентність до НІЗТ та/або ННІЗТ; жінок, які планують вагітність, або мають високий ризик незапланованої вагітності у випадку неможливості застосування ефективних методів контрацепції на постійній основі-12; пацієнтів з психіатричними захворюваннями (CIII); пацієнтів з хронічним гепатитом з підвищенням активності печінкових амінотрансфераз у 3 рази та більше або цирозом печінки;

• комбінація TDF/FTC є препаратами вибору як нуклеозидна/нуклеотидна основа схеми АРТ (AII);

• комбінація AZT/3TC лишається нуклеозидною основою вибору для схем АРТ у вагітних жінок для попередження передачі ВІЛ від матері до дитини (AI);

• комбінація ABC/3TC має призначатися пацієнтам з негативним результатом дослідження HLA-B*5701 (AI) та застосовуватися з обережністю у пацієнтів з ВН ВІЛ вище 100000 копій/мл та/або високим ризиком серцево-судинних захворювань (BIII). В умовах відсутності доступу до дослідження HLA-B*5701 застосування абакавіру є можливим з обов'язковим консультуванням та моніторингом ймовірних проявів синдрому гіперчутливості до абакавіру.

6.3. Вибір НІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів

Основні комбінації 2НІЗТ (AI):

Тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (або ламівудин)

Альтернативні комбінації 2 НІЗТ (BI):

Зидовудин/ламівудин

Абакавір/ламівудин

Прийнятні (з обмеженням застосування) комбінації 2 НІЗТ (BI):

Диданозин + ламівудин

Ставудин + ламівудин

Не рекомендовані комбінації 2НІЗТ (AI):

Абакавір + диданозин

Зидовудин + диданозин

Ставудин + диданозин

Тенофовіру дизопроксил + диданозин

Тенофовіру дизопроксил + абакавір

2НІЗТ є компонентами схеми АРТ для наївних пацієнтів, що застосовуються у поєднанні з 1 ННІЗТ або 1 посиленим ІП. Комбінації 2НІЗТ не мають вимог щодо прийому їжі (окрім диданозину, який приймають натщесерце).

Є доступними комбіновані лікарські форми: тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (з та без EFV), зидовудин/ламівудин, абакавір/ламівудин.

З метою підвищення прихильності до лікування деякі комбінації НІЗТ можна призначати один раз на добу: TDF/FTC, TDF + 3TC, ABC/3TC, ddI + 3TC. Двічі на добу призначають AZT/3TC та d4T + 3TC (через те, що зидовудин та ставудин не можна приймати один раз на добу).

6.3.1. Загальна інформація щодо окремих комбінацій НІЗТ

Тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (або тенофовіру дизопроксил + ламівудин)

Тенофовіру дизопроксил (TDF) є нуклеотидним аналогом з високою активністю проти ВІЛ та ВГВ і тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє однократний прийом на добу. TDF характеризується мінімальною мітохондріальною токсичністю.

Комбінація TDF/FTC (або TDF + 3TC) характеризується хорошою переносимістю та не має негативного впливу на ліпідний обмін. Водночас TDF з обережністю застосовують у пацієнтів з наявністю або підвищеним ризиком захворювань нирок, особливо при одночасному призначенні інших нефротоксичних лікарських засобів, через ризик тубулярної дисфункції. Ушкодження нирок може проявлятися підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові, глюкозурією, гострим тубулярним некрозом.

Перед призначенням TDF рекомендовано провести пацієнту біохімічне дослідження крові, в тому числі з обов'язковим визначенням швидкості клубочкової фільтрації (кліренс креатиніну) та дослідження сечі на вміст загального білка. Під час лікування забезпечують ретельний моніторинг функції нирок, регулярно проводять дослідження сечі і електролітів крові. За наявності у пацієнта ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 50 мл/хв.) рекомендовано утриматись від призначення схеми АРТ з TDF або потрібна модифікація дози TDF, відповідно до рекомендацій у таблиці нижче.

При застосуванні TDF у схемах TDF + 3TC + EFV для наївних пацієнтів, під час досліджень у невеликої кількості пацієнтів виявлялася мутація резистентності K65R (2,4% пацієнтів на 48 тижні лікування при загальному рівні вірусологічної невдачі 9,7% у дослідженні Gilead 903). Цю мутацію виявляли переважно у пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів < 50 клітин/мкл і ВН РНК ВІЛ > 100000 копій/мл. Водночас мутація K65R не виявлялася у пацієнтів з "диким" типом вірусу до лікування, які отримували тенофовіру дизопроксил з емтрицитабіном у поєднанні з посиленим ІП або EFV.

Комбінаціям тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил + ламівудин надається перевага у складі схеми АРТ для пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ завдяки наявності у вказаних препаратах подвійної активності проти ВГВ та ВІЛ.

Зидовудин/ламівудин

Комбінація зидовудин/ламівудин є добре вивченою та має великий досвід її застосування. Селекція мутації M184V асоціюється з підвищенням чутливості ВІЛ до зидовудину.

З урахуванням накопичених доказових даних, що вказують на незадовільну переносимість комбінації зидовудин/ламівудин на початку лікування, пригнічення кістковомозкового кровотворення з розвитком макроцитарної анемії та нейтропенії, зменшення жирової клітковини на кінцівках (ліпоатрофія) під впливом зидовудину, а також наявність нових потужних та безпечних комбінацій НІЗТ, комбінація зидовудину з ламівудином для наївних пацієнтів застосовується як альтернативна (BI). В певних клінічних ситуаціях, а саме: при наявності проявів ураження нервової системи у хворих на ВІЛ-інфекцію, застосування зидовудину має переваги у порівнянні з тенофовіру дизопроксилом у зв'язку з тим, що зидовудин проникає через гематоенцефалічний бар'єр та створює терапевтичну концентрацію АРВ-препарату у нервовій системі. При застосуванні зидовудину/ламівудину потрібен ретельний моніторинг токсичності.

Абакавір/ламівудин

Основним фактором, що обмежує застосування абакавіру (ABC) є ризик розвитку реакцій гіперчутливості при загалом добрій переносимості цього препарату. Реакції гіперчутливості до абакавіру можуть виникати протягом перших 6 тижнів лікування (в середньому - через 9 днів від початку прийому схеми АРТ).

За результатами аналізу даних 30595 учасників клінічних досліджень, які отримували абакавір у схемах лікування, у 1302 (4,2%) з них було діагностовано або запідозрено реакцію гіперчутливості, яка у 19 випадках зумовила смерть пацієнта. Показник летальності склав 0,03% (3/10000). За даними FDA, частота розвитку реакції гіперчутливості до абакавіру становила 8%.

Фармакогенетичний аналіз встановив тісний зв'язок між реакціями гіперчутливості до абакавіру та носійством алеля класу 1 HLA-B*5701, чим значною мірою зумовлені расові відмінності чутливості до абакавіру. В умовах відсутності доступу до попереднього скринінгу на HLA-B*5701 абакавір застосовується з обережністю, особливо в схемах АРТ для наївних пацієнтів, та протипоказано призначення абакавіру в схемах АРТ у разі отримання позитивного результату скринінгу на HLA-B*5701. Негативний результат скринінгу на HLA-B*5701 не виключає можливості розвитку реакції гіперчутливості та вимагає детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості під час лікування. Кожен пацієнт перед початком лікування за схемою АРТ, яка містить ABC, повинен отримати детальну консультацію щодо можливих симптомів реакції гіперчутливості та дій при появі підозрілих симптомів (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ). Якщо лікар підозрює у пацієнта прояви синдрому гіперчутливості до абакавіру, препарат має бути негайно відмінено, ніколи не слід поновлювати лікування із застосуванням абакавіру, залишки лікарського засобу пацієнт повинен повернути до лікувального закладу для запобігання випадковому поновленню пацієнтом прийому абакавіру.

Також в результаті досліджень встановлено підвищений ризик ураження міокарда у пацієнтів під час прийому абакавіру та одразу після його припинення, порівняно з пацієнтами, що отримували зидовудин, ставудин або ламівудин. Підвищений ризик ускладнень з боку міокарда був особливо значущим у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань: слід утримуватися від призначення абакавіру таким пацієнтам. При застосуванні абакавіру частіше, ніж під час лікування зидовудином, спостерігається дисліпідемія.

На сьогодні в результаті проведених досліджень отримано наступні дані щодо резистентності ВІЛ до абакавіру: мутація L74V виявляється у < 1% пацієнтів на 48 тижні лікування (при загальному рівні вірусологічної невдачі 6%). Як і K65R, ця мутація звужує терапевтичний вибір для наступних схем лікування. За даними дослідження клінічної лікувальної групи зі СНІД (AIDS clinical treatment group, далі - ACTG) 5202, у пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ > 100000 копій/мл при застосуванні комбінації абакавіру та ламівудину в якості НІЗТ - основи схеми АРТ, вірусологічна невдача спостерігається частіше, ніж при застосуванні комбінації тенофовіру дизопроксилу з емтрицитабіном. Для наївних пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ (> 100000 копій/мл) при призначенні схеми АРТ перевага має надаватися комбінації тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін, тоді як застосування абакавіру у комбінації з ламівудином є обгрунтованим у випадку наявності протипоказань до TDF та у випадку необхідності створення терапевтичної концентрації АРВ-препарату у нервовій системі.

Диданозин + ламівудин

Характеризується задовільною переносимістю та ефективністю. Ця комбінація є прийнятною до застосування у схемах АРТ для наївних пацієнтів, але застосування її має бути обмеженим через відстрочену мітохондріальну токсичність, пакреатотоксичність диданозину, вимоги щодо харчування (препарат необхідно приймати натщесерце, за годину до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі). Внаслідок вищевказаних обмежень суворо не рекомендовано застосовувати диданозин у дорослих у формі таблеток або порошку, припустимим є застосування препарату у формі кишковорозчинних капсул. При появі побічних ефектів препарат треба замінити у схемі лікування та доцільно враховувати ризик виникнення побічних ефектів диданозину і планувати його заміну в схемах АРТ у пацієнтів з першою схемою лікування.

Ставудин + ламівудин

Добре вивчена комбінація НІЗТ, ефективність якої можна порівняти з тенофовіру дизопроксилом/емтрицитабіном та абакавіром/ламівудином, проте ставудин характеризується найвищою мітохондріальною токсичністю, що зумовлює розвиток периферичної нейропатії, ліпоатрофії, стеатозу печінки та лактацидозу. Частота випадків мітохондріальної токсичності становить 5 - 15%, в деяких дослідженнях цей показник досягав 24%. Виникнення побічних ефектів мітохондріальної токсичності залежить від тривалості прийому ставудину, пов'язано з виснаженням мітохондріальної ДНК, звичайно розвивається через 2 - 6 місяців прийому препарату, симптоми повільно зникають за умови негайного припинення застосування ставудину. Периферична нейропатія в анамнезі внаслідок ВІЛ-інфекції або лікування іншими лікарськими засобами (ізоніазидом, метронідазолом, диданозином та ін.) є протипоказанням до призначення ставудину.

Зважаючи на високу токсичність, застосування ставудину у схемах АРТ для наївних пацієнтів на сьогодні не є рекомендованим і має обмежуватися лише виключними випадками, коли застосування інших НІЗТ неможливе. Якщо пацієнт отримує d4T у складі схеми АРТ, слід розглянути можливість здійснення заміни цього препарату на інший НІЗТ, з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій з іншими компонентами схеми АРТ або іншими видами медикаментозного лікування, що проводиться пацієнту. Заміна d4T на AZT можлива у пацієнтів без проявів анемії. За наявності клінічної можливості слід здійснити заміну d4T на TDF, як основний НІЗТ. Може розглядатися заміна d4T на ABC за умови детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості протягом перших тижнів лікування та негативного результату скринінгу на HLA-B*5701 (якщо доступне).

Зидовудин + диданозин

Ця комбінація широко застосовувалася до впровадження високоактивної антиретровірусної терапії (далі - ВААРТ), водночас дані, які б обґрунтовували застосування кишковорозчинних капсул диданозину в поєднанні з зидовудином, відсутні.

Ставудин + диданозин

При одночасному застосуванні ставудину та диданозину відбувається сумація побічних ефектів цих препаратів, що обумовлені характерною для них мітохондріальною токсичністю. Внаслідок цього зростає ризик розвитку периферичної нейропатії, панкреатиту та такого смертельно небезпечного ускладнення, як лактацидоз. Саме через підвищення токсичності поєднання "d" препаратів у схемах АРТ є суворо забороненим.

Тенофовіру дизопроксил + диданозин

Характеризується неприйнятно високим рівнем невдачі лікування з розвитком ранньої резистентності, яка зростає у пацієнтів з важким імунодефіцитом та III - IV стадіями ВІЛ-інфекції. Тенофовіру дизопроксил посилює токсичність диданозину, з точки зору ризику розвитку панкреатиту, навіть при здійсненні необхідного зниження дози диданозину до 250 мг на добу у поєднанні з тенофовіру дизопроксилом. Ця комбінація не рекомендується до застосування, особливо у схемах АРТ для наївних пацієнтів.

Тенофовіру дизопроксил + абакавір, абакавір + диданозин

На сьогодні відсутні належні наукові дані, які б обґрунтовували застосування комбінацій тенофовіру дизопроксил+абакавір та абакавір+диданозин у наївних пацієнтів, тому вони не є рекомендованими у складі схем АРТ для наївних пацієнтів.

6.4. Вибір ННІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів (+2НІЗТ)

Основний ННІЗТ:

Ефавіренз (ефавіренц, EFV) (AI)

Альтернативний ННІЗТ:

Невірапін (NVP) може використовуватися у жінок з кількістю CD4-лімфоцитів Ј 250 клітин/мкл та у чоловіків з кількістю CD4-лімфоцитів Ј 400 клітин/мкл (BI).

Не рекомендований ННІЗТ:

Етравірин (ETR) за відсутністю даних щодо застосування у наївних пацієнтів.

Схеми АРТ на основі ННІЗТ призначають наївним пацієнтам з урахуванням протипоказань до призначення ННІЗТ, які вказані в таблиці 4.

Схеми на основі ННІЗТ демонструють високу ефективність щодо супресії ВІЛ, хорошу переносимість, обмежений спектр побічних ефектів та є зручними для прийому (невелика кількість таблеток, 1 - 2 прийоми на добу, відсутність залежності від прийому їжі).

Водночас наведені вище переваги частково нівелюються низьким генетичним бар'єром ННІЗТ першої генерації (EFV та NVP) до формування резистентності, що зумовлює підвищений ризик вірусологічної невдачі при недостатньому рівні прихильності до лікування та загрожує поширенням резистентних до ННІЗТ штамів вірусу серед наївних пацієнтів.

Однієї мутації (K103N) достатньо для розвитку резистентності до EFV та перехресної резистентності до NVP. Однак це не стосується препаратів ННІЗТ другої генерації (етравірин). Етравірин, який рекомендовано до застосування у пацієнтів з анамнезом АРТ, у дослідженнях in vitro демонстрував активність проти певних типів вірусу з мутаціями резистентності до ННІЗТ першої генерації.

Розвиток резистентності до ННІЗТ майже завжди супроводжується розвитком мутацій резистентності до НІЗТ, також звужуючи терапевтичний вибір у цьому класі АРВ-препаратів (BII).

У разі одночасного застосування ННІЗТ з ЗПТ, при лікуванні туберкульозу необхідно враховувати потенційні взаємодії невірапіну та ефавірензу з метадоном та рифампіцином.

6.4.1. Загальна інформація щодо окремих препаратів класу ННІЗТ

Ефавіренз (ефавіренц)

Основними побічними ефектами EFV є порушення з боку ЦНС (виникають у 52% пацієнтів, за даними досліджень), які необхідно обговорити з пацієнтом до призначення схеми АРТ. Прояви включають яскраві та/або страхітливі сновидіння, порушення сну і настрою, сонливість та дезорієнтацію. У більшості випадків вони є легкими або помірними. З метою зменшення проявів побічних ефектів EFV з боку ЦНС рекомендують приймати препарат безпосередньо перед сном. При цьому не слід приймати важку їжу з високим вмістом жирів перед сном у зв'язку зі зростанням у таких випадках концентрації препарату в крові. У невеликої кількості пацієнтів (2 - 5%) симптоми порушень ЦНС можуть зберігатися та зумовлювати необхідність заміни препарату.

Зважаючи на можливість прогресії психоневрологічних порушень при прийомі EFV, він протипоказаний пацієнтам з суїцидальними спробами в анамнезі, клінічною депресією та іншими психіатричними захворюваннями.

Крім того, може спостерігатися шкірний висип (у 15 - 27% пацієнтів), хоча виникнення важкого висипу спостерігається рідко (1 - 2% пацієнтів). Медіана появи висипу становить 11 днів після початку лікування, тривалість висипу при продовженні прийому препарату - 14 днів. Частота, з якою шкірний висип є причиною припинення прийому EFV, становить 1,7% (відповідний показник становить 7% - для NVP, 2% - для ETR). Частота розвитку синдрому Стивенса-Джонсона, за даними досліджень, становить 0,1%.

Гепатит, зумовлений гіперчутливістю до препарату, може розвиватися при прийомі EFV, проте фульмінантний гепатит виникає рідко.

У 2 - 8% пацієнтів спостерігається підвищення активності трансаміназ у 5 разів порівняно з верхньою межею. Частота цього побічного ефекту зростає при ко-інфекції ВГС або при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів. EFV рекомендовано відмінити, якщо виникли клінічні прояви гепатиту або якщо гепатит розглядається як прояв реакції гіперчутливості, а також, якщо при відсутності клінічних проявів гепатиту спостерігається підвищення рівня АЛТ у 5 разів, порівняно з верхньою межею норми.

Нерідко у пацієнтів, які отримують схему АРТ на основі EFV, спостерігаються відхилення показників ліпідного обміну, а саме: підвищення загального показника ліпідів та холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (далі - ЛПНЩ).

EFV може спричинити тератогенний вплив, зумовлюючи вади розвитку нервової системи у плода, якщо жінка приймала EFV під час першого триместру вагітності. Жінкам дітородного віку з потенціалом вагітності слід наголошувати на необхідності застосування контрацепції та утриматися від призначення EFV у жінок, які планують вагітність або мають високу ймовірність незапланованої вагітності.

EFV знижує рівень метадону на 52%, слід здійснювати поступове підвищення дози метадону з метою запобігання синдрому відміни опіоїдів. EFV знижує рівень бупренорфіну, однак ознак синдрому відміни не спостерігалося.

Порівняно з НІЗТ, EFV має триваліший період напіввиведення. Дуже важливим є підтримання супресії ВІЛ на період після припинення прийому EFV до його виведення для запобігання його функціональній монотерапії та розвитку резистентності. Цього можна досягти заміною EFV на посилений ІП за кілька тижнів до припинення АРТ (див. Розділ 11. Припинення або переривання АРТ).

Невірапін

За результатами досліджень не вдалося продемонструвати подібну до EFV здатність невірапіну пригнічувати супресію ВІЛ. Також було продемонстровано вищу частоту вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримують невірапін у комбінації з TDF та 3TC або FTC, у порівнянні з EFV та тими ж НІЗТ. Застосування цієї комбінації вимагає ретельного моніторингу вірусологічної відповіді (CII).

У порівнянні з EFV, невірапін відрізняється значно вищою токсичністю. Основними побічними ефектами є шкірний висип і гепатит.

Шкірний висип з'являвся у 17% пацієнтів. Звичайно шкірний висип є легким та зникає самостійно, але деякі з пацієнтів потребують госпіталізації, а 7% від загальної кількості пацієнтів потребують відміни препарату. Частота важкого висипу (3 - 4 ступеня важкості) у клінічних дослідженнях становила 6% у пацієнтів з кількістю CD4 > 200 клітин/мкл та 1 - 2% у пацієнтів з кількістю лімфоцитів CD4 < 200 клітин/мкл. Висип не зменшується під впливом стероїдів: варто утриматися від їх застосування у таких випадках.

Частота розвитку синдрому Стивенса-Джонсона, що має фатальні наслідки, за даними досліджень, становить 0,3%.

Нерідко прийом NVP зумовлює розвиток гепатиту, що виникає, як правило, протягом перших 6 тижнів прийому препарату та може призвести до фульмінантної печінкової недостатності і смерті. Ранній гепатит, що виникає на фоні прийому NVP, є проявом реакції гіперчутливості, що може проходити з синдромом, що поднює висип, як реакцію на застосування медичного препарату, еозинофілія і загальні, системні симптоми (далі - DRESS синдром). Особливості цього гепатиту полягають у наступному: (1) це симптоматичний гепатит; (2) він може прогресувати до некрозу печінки та смерті хворого навіть при своєчасно встановленому діагнозі та негайному припиненні прийому невірапіну; (3) частіше виникає у жінок при більш високій кількості CD4-лімфоцитів.

У жінок з кількістю CD4-лімфоцитів > 250 клітин/мкл та чоловіків з кількістю CD4-лімфоцитів > 400 клітин/мкл ризик важких ускладнень з боку печінки підвищується в 12 і 5 разів, відповідно, причому у більшості з цих пацієнтів під час досліджень не виявлялося фонової патології печінки.

З обережністю слід призначати NVP пацієнтам з активним вірусним гепатитом B або C та початково підвищеними показниками печінкових проб.

У деяких пацієнтів (15%), які отримують NVP, порушення з боку печінки виникають пізніше; в цьому випадку спостерігається гепатит, який характеризується більш доброякісним перебігом та подібністю до гепатиту, який виникає при прийомі інших АРВ-препаратів. Рекомендації щодо пізнього безсимптомного підвищення активності трансаміназ печінки чітко не визначені, однак рекомендовано відмінити NVP у разі відсутності клінічних проявів гепатиту, якщо спостерігається підвищення рівня АЛТ у 5 разів, порівняно з верхньою межею норми.

NVP є безпечним препаратом, з точки зору впливу на обмін ліпідів, та має кращий ліпідний профіль у порівнянні з ІП та EFV.

Хоча, з точки зору ефективності NVP, однократний його прийом протягом доби є прийнятним, такий режим може підвищувати токсичність препарату. Оскільки невірапін забезпечує індукцію власного метаболізму, у перші 14 днів прийому його доза має становити 200 мг на добу, лише після цього призначається стандартна доза 400 мг на добу (200 мг 2 рази на добу), за винятком випадків, коли NVP призначають одразу після припинення прийому EFV в результаті заміни препарату схеми.

У випадку виникнення легкого або помірного висипу, гепатиту або інших симптомів протягом перших 14 днів застосування NVP, його дозу не слід підвищувати до терапевтичної до зникнення симптомів. При збереженні органічної симптоматики, тяжкому висипі або гепатиті прийом невірапіну слід припинити, замінити препарат у схемі та ніколи не повертатися до його прийому. Аналогічне правило застосовується і до EFV.

Невірапін знижує рівень метадону вдвічі, що супроводжується ризиком розвитку синдрому відміни і потребує збільшення дози метадону на 15 - 25%.

Грунтуючись на наведених вище даних, NVP на сьогодні є альтернативним препаратом для призначення у початковій схемі АРТ для наївних пацієнтів. Його можна призначати тим пацієнтам, у яких застосування інших схем лікування може мати негативні наслідки, за умови суворого дотримання імунологічних обмежень до застосування NVP та ретельного моніторингу токсичності.

6.5. Вибір ІП в схемах АРТ для наївних пацієнтів (+2НІЗТ)

Основні ІП:

Комбінований препарат Лопінавір/ритонавір (LPV/rtv) 1 або 2 рази на добу (AI)

Альтернативні ІП - інші посилені ритонавіром ІП (ВІ):

Атазанавір + ритонавір (ATV + rtv)

Фосампренавір + ритонавір (FPV + rtv)