приводить до зниження рівня L-аспарагіну та в кінцевому результаті
до пригнічення синтезу білка.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після кількох щоденних ін. можлива кумуляція
L-аспарагінази у плазмі, у такому разі її рівень реєструється
більше тижня; після введення в/в T 14-22 год; L-аспарагіназа
1/2
потрапляє до ретикуло-ендотеліальної системи та як білок
розпадається там до пептидів і амінокислот.
Показання для застосування ЛЗ: г. лімфобластний лейкоз у дітей та дорослих, неходжкінські лімфоми у дітей.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: розводиться у 250-500 мл фізіологічного р-ну або 5% р-ні глюкози та вводиться протягом кількох год; для в/м введення виготовлений р-н не потребує подальшого розведення; для попередження можливої реакції гіперчутливості, зумовленої IgE, проводять внутрішньошкірні тести перед початком терапії та її закінченням; оскільки АР є не тільки IgE-зумовленими, а існують і різновиди IgM-зумовленої чутливості, доцільним є проведення і в/в тесту у випадку в/в застосування (1000 МО в/в короткою інфузією за 1 год до початку терапії; середня доза під час монотерапії аспарагіназою становить для в/в введення 200 МО/кг/добу для дітей та дорослих або 6000 МО/кв.м/добу; доза може бути збільшена до 1000 МО/кг і більше, залежно від індивідуальної клінічної відповіді; вищі дози (1500 МО/кг або 45000 МО/кв.м та вище) призначаються циклічно (наприклад, двічі на тиждень); такі високі дози повинні призначатися тільки в/в; у складі комбінованої хіміотерапії призначається з іншими цитостатичними препаратами згідно спеціальних правил дозування, шляхів введення та терміну (періоду) терапії; середні дози для в/м введення є 100-400 МО/кг/добу і 3000-12000 МО/кв.м/добу (в/м не можна вводити більше 5000 МО в 2 мл в одне місце ін.).
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: реакції гіперчутливості до препарату - висипання, уртикарії, а у поодиноких випадках - дихальна недостатність з летальним анафілактичним шоком; висока температура (гіперпірексія); дисфункція підшлункової залози, яка призводить до гострого панкреатиту, геморагічного панкреатиту, зниження толерантності до глюкози та зниження рівня інсуліну, а також часті гіперглікемічні кризи, які вимагають введення інсуліну, можливий кетоацидоз; порушення коагуляції крові та фібринолізу (зниження фібриногену, IX, XI факторів, рівня антитромбіну III, протеїну C і плазміногену) - тромбоемболічні ускладнення, цереброваскулярні ускладнення - тромбози (ризик тромбозу підвищується після закінчення терапії), тромбоемболії, кровотечі (ризик кровотечі підсилюється при тромбоцитопенії або сепсисі); знижується альбумін сироватки; інші побічні ефекти - нудота, блювання та анорексія; порушення азотистого обміну в крові; підвищення рівня сечової кислоти у крові; патологічна сонливість або збудження, судоми; транзиторний і вторинний гіпотиреоз і зниження тироксинзв'язуючого білка.
Протипоказання до застосування ЛЗ: панкреатит (гострий або в анамнезі), гіперчутливість до препарату, вагітність, лактація.
Форми випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для ін'єкцій по 10000 МО, 5000 МО у фл. N 5
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; приготовлений р-н придатний для використання протягом 6 год; можливо тільки одноразове використання; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Аспарагіназа 10000 Медак, 5000 Медак, "Medac GmbH", Німеччина
- Пегаспаргаза (Pegaspargase)*
Фармакотерапевтична група: L01XX24 - антинеопластичні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: лейкемічні клітини не здатні синтезувати аспарагін через відсутність утворюючих ферментів, їх виживання залежить від екзогенного джерела аспарагіну; швидке виснаження пулу аспарагіну при лікуванні ферментом L-аспарагіназою вбиває лейкемічні клітини, в той же час нормальні клітини менш чутливі до швидкого виснаження завдяки своїй здатності синтезувати аспарагін; цей підхід у терапії базується на специфічному метаболічному впливі на бластні клітини, що не продукують аспарагін-синтетазу.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: T у плазмі становив 315-588 год (у середньому
1/2
t = 10,5 дня); на T у плазмі не впливали ні доза, ні кратність
1/2
введень, а також він не корелював з віком, статтю, площею поверхні
тіла, функціями печінки та нирок, початком або розвитком хвороби;
рівень у плазмі вимірювався щонайменше 15 днів після першого
введення; у сечі фермент не визначається; у дітей з гострою
лімфобластною лейкемією, які отримували одну в/м ін препарату
(2500 МО/кв.м), або E. coli L-аспарагінази (25 000 МО/кв.м), або
Erwinia L-аспарагінази (25000 МО/кв.м), T в плазмі цих трьох
1/2
форм аспарагінази становили: Пегаспаргаза - 5,8 дня, E. coli
L-аспарагіназа - 1,2 дня, Erwinia L-аспарагіназа - 0,6 дня
відповідно.
Показання для застосування ЛЗ: г. лімфобластна лейкемія у дітей та дорослих у разі розвитку у них гіперчутливості до нативних форм L-аспарагінази (у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для терапії реіндукції).
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вводиться в/м або в/в з метою індукції, консолідації ремісії або підтримуючої терапії (в/м введення переважне завдяки зниженню ризику гепатотоксичності, коагулопатій, гастроінтенстинальних і ниркових розладів); при в/м введенні максимальний об'єм для одноразового введення повинен бути не більше 2 мл для дітей та 3 мл - для дорослих; рекомендована доза пегаспаргази - 2500 МО/кв.м один раз у 2 тижні, дітям з площею поверхні тіла > 0,6 кв.м вводять 2500 МО/кв.м один раз у 2 тижні (еквівалентно 3,3 мл пегаспаргази), а з площею поверхні тіла < 0,6 кв.м вводять 82,5 МО/кг (еквівалентно 0,1 мл пегаспаргази); застосування пегаспаргази як монотерапії індукції ремісії можливо тільки у випадках, коли не можна застосовувати комбінований режим з такими препаратами, як вінкристин, метотрексат, цитарабін, даунорубіцин або доксорубіцин, через токсичність, а також внаслідок специфічних показань з боку хворого або його рефрактерності до іншої терапії; після досягнення ремісії застосовується підтримуюча терапія; в/в пегаспаргаза вводитися краплинно протягом 1-2 год у 100 мл 0,9% р-ну хлориду натрію або у 5% декстрозі.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: найчастіше АР (висипання, еритема, набряк, біль, підвищення температури, озноб, уртикарії, диспное та бронхоспазм), підвищення печінкових ферментів, нудота та/або блювання, нездужання; рідше - анафілактичні реакції, диспное, підвищена чутливість у місці ін'єкції, набряк губ, висипання, уртикарії, біль у животі, озноб, біль у кінцівках, гіпотензія, тахікардія, тромбоз, анорексія, діарея, жовтуха, порушення функцій печінки, зниження коагуляційного потенціалу, ДВЗ-синдром, зниження рівня фібриногену, гемолітична анемія, лейкопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія, підвищення тромбопластину, біль у місці ін'єкції, білірубінемія, гіперглікемія, гілерурикемія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, периферичні набряки, підвищення АЛТ/АСТ, артралгія, міалгія, судоми, головний біль, нічний піт, парестезії; рідко - бронхоспазм, петехіальний висип, набряк обличчя, анасарка, сепсис, септичний шок, біль у грудях, ендокардит, гіпертензія, обстипація, метеоризм, біль у животі, гепатомегалія, підвищення апетиту, жирове переродження печінки, розлади коагуляції, зниження рівня тромбоцитів, пурпура, підвищення амілази, набряк, спрага, гіпонатріємія, зменшення маси тіла, біль у кістках, порушення з боку суглобів, збентеження, запаморочення, емоційна лабільність, кашель, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, проста еритема, гематурія, часте сечовиділення та аномалії ниркових функцій.
Протипоказання до застосування ЛЗ: г. панкреатит або панкреатит в анамнезі; серйозні геморагічні ускладнення, тяжкі алергічні реакції в анамнезі (генералізовані уртикарії, бронхоспазм, набряк гортані, гіпотензія).
Форми випуску ЛЗ: р-н для ін'єкцій 3750 МО фл. 5 мл, N 1
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 2-8 град.C; не використовувати, якщо препарат знаходився при кімнатній t більше 48 год; не заморожувати; термін зберігання - 2 роки.
Торгова назва:
II. Онкаспар, "Medac GmbH", Німеччина
2.2. Інгібітори ферментів
- Анастрозол (Anastrozole)
Фармакотерапевтична група: L02BG03 - антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: потужний і високо вибірковий інгібітор ароматази, ферменту, який бере участь в трансформації в периферійних тканинах андростендіону в естрон; естрон далі перетворюється в естрадіол; зниження рівня циркулюючого естрадіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок з раком молочної залози.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: у жінок в постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг
спричиняє зниження рівня естрадіолу на 80%; препарат не має
прогестагенної, андрогенної активності; у добових дозах до 10 мг
не діє на секрецію кортизолу та альдостерону; всмоктування
анастрозолу швидке, максимальна концентрація в плазмі досягається
протягом 2 год; елімінується повільно; T з плазми 40-50 год;
1/2
їжа зменшує швидкість зв'язування, але не ступінь його
всмоктування; приблизно 90-95% від постійної концентрації
досягається після 7 днів приймання препарату; фармакокінетика
не залежить від віку жінок у постменопаузі; зв'язується з білками
плазми на 40%; екстенсивне метаболізуеться у жінок у
постменопаузі, менше 10% дози виводиться з сечею у незміненому
вигляді протягом 72 год після введення дози препарату; метаболізм
здійснюється шляхом п-деалкілування, гідроксилювання і
глюкуронізації; метаболіти виводяться переважно з сечею; триазол -
основний метаболіт, що виявляється у плазмі і сечі, не інгібується
ароматазою; кліренс у добровольців зі стабілізованим цирозом
печінки або порушенням функції нирок не відрізнявся від кліренсу
здорових добровольців.
Показання для застосування ЛЗ: поширений рак молочної залози у жінок у постменопаузі; рання стадія раку молочної залози (допоміжний засіб) у жінок у постменопаузі з позитивним результатом тесту на чутливість до естрогенів, у яких неможливо застосовувати тамоксіфен через високий ризик розвитку тромбоемболії або аномалій ендометрія.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: дорослі, включаючи осіб похилого віку - по 1 мг внутрішньо 1 р/добу.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: приливи, сухість піхви та потоншання волосся; інколи - розлади ШКТ (анорексія, нудота, блювання та діарея), астенія, біль у суглобах або зменшення їх рухомості, сонливість, головний біль або висипання, порушення з боку шкіри та слизових оболонок (поліморфна еритема і с-м Стівенса-Джонсона); при наявності метастазів у печінку - підвищення рівня глутаматтрансферази і лужної фосфатази.
Протипоказання до застосування ЛЗ: пременопауза, вагітність, лактація, тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), печінкова недостатність, гіперчутливість до препарату.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 1 мг N 28
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t нижче 30 град.C; термін придатності - 5 роки.
Торгова назва:
II. Аримідекс, "AstraZeneca Pharmaceuticals LP" для "AstraZeneca UK Limited", США/Великобританія Армотраз, "Cipla Ltd", Індія
Тексол, "NEON ANTIBIOTICS PVT. LTD." для "Worldbrige Ltd", Індія/Британські Віргінські Острови
- Бортезоміб (Bortezomib)*
Фармакотерапевтична група: L01XX32 - антинеопластичні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: оборотний високоселективний інгібітор активності протеасоми 26S, ефір манітолу і боронової кислоти; викликає гальмування протеолізу і призводить до апоптозу; мієломні клітини у тисячу разів чутливіші до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини; сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи); викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після одноразового в/в введення концентрація в плазмі
крові знижується за двофазною кривою, що характеризується швидкою
початковою фазою розподілу та більш тривалою кінцевою фазою
виведення; T у початковій фазі розподілу коливається від 5 до
1/2
15 год; системна дія має дозозалежний характер в діапазоні доз від
1,45 до 2,0 мг/кв.м, а в діапазоні доз 1,0-1,3 мг/кв.м системна
дія збільшується пропорційно дозі; після багаторазового введення
спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до
відповідного збільшення T у фазі виведення і AUC0-24; повторні
1/2
введення не впливають на кінетику початкового розподілу C та
макс
T в цій фазі не змінюються; при концентраціях 0,01-1,0 мкг/мкл
1/2
зв'язування препарату з білками крові становить 82,9%; шляхи
виведення бортезомібу in vivo не вивчались; в умовах in vitro
метаболізм відбувався в основному ферментами CYP3A4 та CYP2C19;
лише невелика кількість інтактної речовини виводилася із сечею, в
жовчі та калі незмінений бортезоміб не визначався.
Показання для застосування ЛЗ: множинна мієлома.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вводиться в/в струминно протягом 3-5 сек; початкова доза становить 1,3 мг/кв.м 2 рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4, 8 та 11 день) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні); цикл лікування становить 21 день; інтервал мід наступними введеннями не менше 72 год; ефективність оцінюють після проведення 3 і 5 циклів лікування; при досягненні повної клінічної відповіді рекомендовано 2 додаткових цикли; при частковій відповіді - продовжити терапію до 8 циклів; при розвитку негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня (за винятком нефропатій), лікування припиняється; після зникнення симптомів токсичності лікування відновлюється в дозі, що знижена на 25%; якщо симптоми токсичності не зникають, то варто розглянути можливість відміни бортезомідому, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик; препарат розводять 0,9% р-ном натрію хлориду (3,5 мл) до концентрації 1 мг/мл, тривалість розведення не повинна перевищувати 2 хв; р-н після приготування вводять шляхом 3-5-сек в/в болюсної ін.; не змішувати в одному шприці з іншими лікарськими засобами.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: система кровотворення та лімфатична система - тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія; зміни лабораторних показників - підвищення рівня лактатдегідрогенази крові; метаболічні порушення - втрата апетиту, зменшення маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокалієемія; ШКТ - нудота, блювання, діарея, запор, зниження апетиту, черевний біль, диспепсія, рідке випорожнення, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, стоматит, сухість у роті; ниркова та сечовивідна система - порушення функції нирок, дизурія; репродуктивна система - біль в яєчках, порушення еректильної функції; периферична і центральна нервова система - периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, головний біль, парестезія, запаморочення, порушення смакових відчуттів, гостра периферична нейропатія, полінейропатія, дизестезія, гіпоестезія, тремор; психічні розлади - безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості, депресія; органи зору та слуху - зниження різкості зору, очний біль, запаморочення (вертиго); серцево-судинна система - ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску, гематоми, флебіт, гіпертензія; органи дихання - задишка, носові кровотечі, задишка під час навантажень, кашель, ринорея; шкіра та придатків - шкірний висип, свербіж, еритема, набряклість навколо очей, кропив'янка, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема; кістково-м'язова система - міальгія, біль у кінцівках, артралгія, м'язові судоми, біль у кістках, периферичні набряки, м'язова слабкість, біль у попереку, скелетно-м'язовий біль; інфекційні та інвазійні ускладнення - Herpes zoster, Herpes simplex, пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт; загальні ускладнення - слабкість, підвищення температури тіл, підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан, набряки, набряки кінцівок, біль, летаргія, біль у грудях, астенія.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, гостра печінкова недостатність.
Форми випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для в/в введення по 3,5 мг у фл. N 1
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C; після розчинення препарат можна зберігати при t не вище 25 град.C не більше 8 годин; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Велкейд(R), "Ben Venue Laboratories Inc" для "Janssen-Cilag International N.V.", США/Бельгія
- Гефітиніб (Gefitinib)
Фармакотерапевтична група: L01XX31 - антинеопластичні засоби (інгібітор протеїнтирозинкінази)
Основна фармакотерапевтична дія: протипухлинна.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: селективний інгібітор тирозинкінази рецепторів
епідермального фактора росту, експресія яких спостерігається в
багатьох солідних пухлинах; гальмує ріст різних ліній пухлинних
клітин людини, метастазування і ангіогенез, а також прискорює
апоптоз пухлинних клітин, підвищує протипухлинну активність
хіміотерапевтичних препаратів, променевої і гормональної терапії;
після прийому внутрішньо, всмоктується відносно повільно;
абсолютна біодоступність - 59%; рівноважний стан концентрації в
плазмі крові досягається після прийому 7-10 доз; регулярне
призначення препарату 1 р/добу призводить до збільшення
концентрації в 2-8 разів у порівнянні з одноразовим прийомом; час
досягнення максимальної концентрації в плазмі крові - 3-7 год;
зв'язок з білками плазми - приблизно 90%; метаболізм гефітинібу
відбувається 3 шляхами: метаболізм N-пропілморфолінової групи,
деметилювання метоксильної групи на хіназолінову частину і окисне
дефосфорилювання галогенірованої фенільної групи; основний
метаболіт, який визначається у плазмі крові, -
про-десметилгефітиніб, який має в 14 разів меншу фармакологічну
активність порівняно з гефітинібом відносно клітинного росту,
стимульованого епідермальним фактором росту, що свідчить про те,
що істотний вплив на клінічну активність гефітинібу малоймовірний;
загальний плазмовий кліренс - приблизно 500 мл/хв; T - 41 год;
1/2
виводиться в основному з фекаліями; нирками виводиться менше 4%
введеної дози.
Показання для застосування ЛЗ: місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легені, рефракторний до режимів хіміотерапії, що містить похідні платини і доцетаксел
Спосіб застосування та дози ЛЗ: внутрішньо, по 250 мг 1 р/добу, незалежно від прийому їжі.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: органи кровотворення - гематурія, носова кровотеча, гіпокоагуляція і/або підвищення частоти кровотеч на фоні прийому варфарину; ШКТ - діарея (в окремих випадках виражена), нудота, блювання, анорексія, стоматит, дегідратація, безсимптомне підвищення активності "печінкових "трансаміназ, панкреатит; орган зору - кон'юнктивіт, блефарит, оборотна ерозія рогівки, порушення росту вій; дихальна система - інтерстиціальна пневмонія; шкірні покриви - висип (пустульозний), свербіж, сухість шкіри на фоні еритеми, зміни нігтів, алопеція, токсичний епідермальний некроліз і мультиформна ексудативна еритема; АР - ангіоневротичний набряк, кропив'янка; інші - астенія.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість, вагітність, період лактації, дитячий і підлітковий вік (безпека й ефективність не встановлені).
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 250 мг.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Гефтинат 250, Натко Фарма Лімітед, Індія
- Екземестан (Exemestane)*
Фармакотерапевтична група. L02BG06 - Інгібітори ферментів. Антинеопластичні та імуномодулюючі агенти.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: необоротний стероїдний інгібітор ароматази, подібний за своєю структурою до природної речовини андростендіону; діє шляхом блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: механізм дії зумовлений необоротним зв'язуванням з
активним фрагментом ферменту, що призводить до інактивації
останнього; у постменопаузі знижує концентрацію естрогенів у
сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження
(> 90%) досягається при застосуванні дози 10-25 мг; у пацієнток у
постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували
25 мг щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98%;
не має прогестогенної та естрогенної активності; виявляється лише
незначна андрогенна активність (при застосуванні високих доз); при
багаторазовому введенні доз протягом доби не впливав на синтез
кортизолу та альдостерону у надниркових залозах, що підтверджує
вибірковість дії, тому немає необхідності у замісній терапії
глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами; незначне підвищення
рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці
відмічається навіть при низьких дозах; цей ефект розвивається за
принципом зворотного зв'язку, на рівні гіпофіза; після
перорального прийому швидко та екстенсивно всмоктується; при
одноразовому прийомі дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі
досягає максимуму через 2 год і дорівнює 18 нг/мл; їжа покращує
всмоктування - рівень у плазмі при цьому на 40% вище, ніж у
пацієнток, які приймали препарат натщесерце; після досягнення
максимуму рівень у плазмі знижується; при цьому кінцевий T -
1/2
24 год; широко розподіляється у тканинах, про що свідчить великий
об'єм розподілення; зв'язування з білками плазми становить
приблизно 90%; при цьому ступінь зв'язування не залежить від
загальної концентрації; після повторних прийомів по 25 мг/добу
концентрація у плазмі незміненого препарату була подібна до
виміряної після одноразового прийому; після перорального прийому
одноразової дози елімінація препарату та його метаболітів в
основному завершувалась протягом тижня, при цьому рівні частини
дози виводились із сечею та з калом; із сечею у незміненому
вигляді виділяється < 1% від введеної дози; характеризується
високим кліренсом, переважно за рахунок метаболізму; у процесі
біотрансформації утворюються численні вторинні метаболіти, однак
кількість кожного з них дуже невелика порівняно із введеною дозою;
відносно інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або
менш активні, ніж вихідна сполука.
Показання для застосування ЛЗ: поширений рак молочної залози у жінок у природній чи індукованій постменопаузі, в яких виявлено прогресування хвороби на фоні антиестрогенної терапії, а також терапії нестероїдними інгібіторами ароматаз або прогестинами.
Спосіб застосування і дози ЛЗ: дорослі та пацієнтки похилого віку - приймати по 25 мг/добу щоденно бажано після їди; при появі ознак прогресування пухлинного захворювання лікування слід припинити; при недостатності функції печінки або нирок корекція дози не потрібна.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: побічні ефекти були незначними чи помірно вираженими; найчастіше - нападоподібні відчуття жару (припливи), нудота, стомлюваність, пітливість і запаморочення; рідше - головний біль, безсоння, біль у животі, анорексія, депресія, алопеція, периферичні набряки (набряки стоп, гомілок), закреп або диспепсія, епізоди зниження рівня лімфоцитів (особливо у пацієнток із вихідною лімфопенією, однак середній рівень лімфоцитів протягом достатньо тривалого часу у цих пацієнток достовірно не змінювався); у поодиноких випадках - тромбоцитопенія, лейкопенія; зрідка - збільшення показників функціональних тестів печінки у сироватці, а також збільшення рівня лужної фосфатази (переважно у пацієнток з метастазами у печінку та кістки, а також за наявності інших уражень печінки).
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, вагітність, лактація.
Форма випуску ЛЗ: табл., вкриті цукровою оболонкою, по 25 мг N 30
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
II. Аромазин, "Pfizer Italia S.r.l." для "Pfizer Inc.", Італія/США
Аромазин, "Pharmacia Italia S.p.A."; "Pharmacia Italia S.p.A." компанія групи "Pfizer" для "Pfizer Inc", Італія/США
- Ерлотиніб (Eriotinib)
Фармакотерапевтична група. L01XX34 - антинеопластичні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HERI/РЕФР; тирозинкіназа відповідає за процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HERI/РЕФР; HERI/РЕФР експресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин; інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: добре всмоктується після прийому внутрішньо; максимальна
концентрація в плазмі крові досягається через 4 год;
біодоступність у здорових добровольців 59%; вживання їжі збільшує
біодоступость; максимальна концентрація в плазмі 1,995 нг/мл;
рівноважна концентрація досягається на 7-8-й день; перед прийомом
наступної дози середня мінімальна концентрація 1,238 нг/мл; AUC у
міждозовому інтервалі при досягнені рівноважної концентрації
становить 41,3 нг/год/мл; у зразках пухлинної тканини на 9-й день
лікування середня концентрація 1,185 нг/г тканини, що становить
63% від максимальної концентрації у плазмі в рівноважному стані;
концентрація основних активних метаболітов у тканині пухлини
160 нг/г, що відповідає 113% максимальної концентрації в плазмі в
рівноважному стані; через 1 год після перорального введення
максимальна концентрація в плазмі становить приблизно 73%; зв'язок
з білками плазми 5%; метаболізуєтся в печінці за участю ферментів
CYP3A4, меншою мірою CYP1A2 і легеневої ізоформи CYP1A1;
фармакокінетика метаболітів аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу;
середній кліренс 4,47 л/ч не залежить від віку, маси тіла, статті,
раси хворого; середній T - 36,2 год; метаболіти і слідові
1/2
кількості ерлотинібу виводяться калом > 90%, нирками - невелика
кількість; зниження кліренсу відмічено при підвищенні концентрації
загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, а його
підвищення - у курців; дослідження фармакокінетики у дітей і
літніх пацієнтів не проводилися; нині немає даних про вплив
наявності метастазів у печінці та/або порушенні функції печінки на
фармакокінетику ерлотинібу; клінічні дослідження у хворих з
порушенням функції нирок не проводилися.
Показання для застосування ЛЗ: місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії; місцевопоширений, метастатичний рак підшлункової залози чи неоперабельний рак підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: метастатичний недрібноклітинний рак легені - 150 мг/добу за 1 год або через 2 год після прийому їжі тривало; рак підшлункової залози - 100 мг/добу за 1 год або через 2 год після прийому їжі тривало в комбінації з гемцитабіном.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: найчастіше - висипання, діарея I і II ступеня тяжкості, не вимагають втручання; середній час до виникнення висипань - 8 днів, до початку діареї - 12 днів; ШКТ - анорексія, діарея, блювання, стоматит, диспепсія, біль у животі, також можуть спостерігатись шлунково-кишкові кровотечі; гепатобіліарна система - порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), які в основному швидко зникають, легкого або помірного ступеня тяжкості або пов'язані з метастазами в печінку; органи зору - кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт, кератит, в окремих випадках виразки рогівки; дихальна система - кашель, задишка, носові кровотечі, в окремих випадках - інтерстиційні захворювання легень (інтерстиційна пневмонія, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром та інфільтрація легень, включаючи випадки з фатальним результатом); нервова система та психічна сфера - головний біль, нейропатія, депресія; шкірні покриви - висипання, алопеція, сухість шкіри, свербіж; інші - гарячка, втомлюваність, тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини, зниження маси тіла).
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.
Форма випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою по 25 мг, 100 мг, 150 мг
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
II. Тарцева, "Schwarz Pharma Manufacturing Inc." за ліцензією "F.Hoffmann-La Roche Ltd" пакування "F.Hoffmann-La Roche Ltd"; "Ivers-Lee AG", США/Швейцарія/Швейцарія
- Іматиніб (Imatinib)*
Фармакотерапевтична група: L01XX28 - антинеопластичні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: протипухлинний засіб, активний інгібітор протеїнтирозинкінази (Bcr-Abl тирозинкінази) на клітинному рівні; вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у Ph+-позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах (при наявністі в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хр. позитивному мієлолейкозі і гострому лімфоїдному лейкозі; ефективний інгібітор рецепторів тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF) і фактора стовбурових клітин (SCF), пригнічує клітинні реакції, обумовлені вказаними фокторами; in vitro пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації kit-мутації.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: швидко абсорбується після прийому всередину;
біодоступність близько 98%; максимальна концентрація в крові через
2-4 год після прийому; з білками плазми зв'язується близько 95%;
у дозовому інтервалі 25-1000 мг AUC збільшується пропорціонально
збільшенню дози; метаболізується в печінці при участі ферменту
CYP3A4 системи цитохрому P450 з утворенням активного метаболіту,
який має фармакологічну активність, подібну до іматинібу; T -
1/2
18 год; виводиться у вигляді метаболітів: 68% - з калом, 13% - із
сечею, 25% - у незміненому вигляді.
Показання для застосування ЛЗ: хр. мієлолейкоз у дорослих (бластний криз, фаза акселерації, хр. фаза у разі неефективності попередньої терапії інтерфероном-альфа); неоперабельні і/або метастатичні злоякісні стромальні пухлини ШКТ (GIST) у дорослих; хр. фаза хр. мієлолейкозу у дітей старше 3 років у разі рецидиву захворювання після пересадки стовбурових клітин або у разі неефективності попередньої терапії інтерфероном-альфа.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: при хр. мієлолейкозі доза
залежить від фази захворювання - при хр. фазі доза 400 мг/добу;
при фазі акселерації і при бластному кризі - 600 мг/добу, дозу
приймають 1 р/добу під час їжі, запиваючи повною склянкою води;
лікування - довготривале, з метою досягнення і підтримання
клінічної і гематологічної ремісії; за умови відсутності побічних
ефектів і вираженої нейтропенії або тромбоцитопенії, можливе
збільшення дози в таких випадках: прогресування захворювання,
відсутність задовільної гематологічної відповіді після як мінімум
3 місяців лікування, втрата досягнутої раніше гематологічної
відповіді; у хворих із хр. фазою доза може бути збільшена
до 600 мг/добу; у фазі акселерації або при бластному кризі доза
може бути збільшена до 800 мг/добу (у 2 прийоми по 400 мг); іноді
потрібна корекція дози залежно від динаміки рівнів нейтрофілів і
тромбоцитів у крові - при хр. фазі хр. мієлолейкозу при зниженні
9 9
нейтрофілів < 1,0 х 10 /л і/або числа тромбоцитів < 50 х 10 /л
відмінити препарат доти, поки число нейтрофілів
9 9
не буде > 1,5 х 10 /л і тромбоцитів >= 75 х 10 /л; після чого слід
продовжити лікування іматинібом у дозі 400 мг/добу; при повторному
9
зниження нейтрофілів < 1,0 х 10 /л і/або числа
9
тромбоцитів < 50 х 10 /л не слід приймати препарат доти, поки
число цих формених елементів не досясне допустимих меж, після чого
слід продовжити лікування іматинібом у дозі 300 мг/добу; при фазі
акселерації і бластного кризу у разі зниження
9 9
нейтрофілів < 0,5 х 10 /л і/або числа тромбоцитів < 10 х 10 /л, що
відбулося як мінімум після 1 місяця терапії іматинібом,
рекомендується перевірити, чи є цитопенія наслідком лейкозу; якщо
цитопенія не пов'язана з лейкозом, слід зменшити дозу
до 400 мг/добу; якщо цитопенія триває протягом наступних 2 тижнів,
слід зменшити дозу до 300 мг/добу; якщо цитопенія триває протягом
наступних 4 тижнів і її зв'язок з лейкозом не підтверджений, слід
припинити лікування доти, поки число нейтрофілів
9 9
не стане >= 1 х 10 /л і тромбоцитів >= 20 х 10 /л; потім
відновити лікування іматинібом у дозі 300 мг/добу; неоперабельні
і/або метастатичні злоякісні стромальні пухлини ШКТ: доза
становить 400-600 мг/добу; при лікуванні дітей доза становить 400
або 600 мг на добу у 1 або 2 прийоми (вранці і ввечері).
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: система гемостазу і органи кровотворення - пригнічення кістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія); нервова система - головний біль, запаморочення, порушення сну, парестезії, м'язові судоми, периферична нейропатія; серцево-судинна система - задишка, зниження або підвищення артеріального тиску, тахікардія, набряк легенів; ШКТ - нудота, блювання, діарея, анорексія, запор, дуже рідко - мелена, асцит, виразка шлунку, гастрит; шкіра - периферичні набряки, оборотна алопеція, ураження шкіри і нігтів; опорно-руховий апарат - артралгія, міальгія; органи чуття - кон'юнктивіт, сухість очей, параорбітальні набряки, крововилив у кон'юнктиву, диплопія; АР - висипання на шкірі, свербіж; інші - зниження толерантності до інфекцій будь-якої етіології, плевральний випіт, носова кровотеча; лабораторні показники - підвищення активності трансаміназ і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія, рідко - гіперурикемія, гіпокаліемія, збільшення концентрації сечової кислоти, гіпофосфатемія, дуже рідко - гіперкаліємія, гіпонатріємія.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, вагітність і період лактації.
Форми випуску ЛЗ: капс. по 100 мг N 120 (10 х 12) у блістерах; табл., вкриті оболонкою, по 100 мг N 60; 400 мг N 30.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Іматиб, "Cipla Ltd", Індія
Глівек(R), "Novartis Pharma Stein AG" для "Novartis Pharma AG", Швейцарія
- Летрозол (Letrozole)*
Фармакотерапевтична група: L02BG04 - антагоністи гормонів і аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: препарат протипухлинної дії; конкурентно зв'язується з гемом цитохрому Р450, яка є субодиницею ароматази, що бере участь у трансформації андрогенів у естрон і естрадіол; інгібує біосинтез естрогенів у тканинах і усуває їх стимулювальний вплив на пухлинний ріст.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після прийому внутрішньо повністю всмоктується,
біодоступність наближається до 100%; у судинному руслі близько 60%
зв'язується з білками, накопичується в еритроцитах; при середніх
терапевтичних дозах рівноважна концентрація досягається через
2-6 тижнів; у печінці руйнується, утворюючи неактивні похідні;
T - близько 48 год; виводиться у вигляді продуктів
1/2
біотрансформації переважно нирками, не накопичується; індуковане,
при довготривалому щоденному прийомі, зниження рівня естрогенів
при поширеному раці молочної залози у жінок старше 50 років у
середньому становить 85% від вихідного рівня; як з достатнім, так
і з невідомим вмістом рецепторів до естрогенів, застосування
препарату приводить до повної або часткової регресії пухлини у 23%
випадків, зменшенню кількості рецидивів і смертності; вважається
альтернативою тамоксифену (або тореміфену) у жінок у постменопаузі
і застосовується при їх неефективності.
Показання для застосування ЛЗ: поширені форми раку молочної залози у жінок в постменопаузі; естрогензалежні локалізовані форми раку молочної залози (передопераційна терапія) у жінок у постменопаузі з подальшим проведенням органзберігаючої операції у тих випадках, коли попередньо така операція не вважалась показаною.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: рекомендована доза для дорослих (у тому числі для пацієнток похилого віку) становить 2,5 мг 1 р/добу щоденно; лікування препаратом триває до появ ознак прогресування хвороби.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: частіше - припливи крові, стоншення волосся; можливі - головний біль, нудота, периферичні набряки (6-7% випадків), рідше - блювання, диспепсія, збільшення маси тіла, міалгія, артралгія, анорексія, висипання на шкірі, менше, ніж у 2% хворих, - кров'янисті виділення із піхви, запор, запаморочення, пітливість, задишка, тромбофлебіт.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, доменопаузний період, значні порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв), вагітність, лактація, діти до 16 років.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 2,5 мг N 30 у блістерах
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
I. Лєтромара, ВАТ "Фармак"
II. Лєторайп, "NEON Antibiotics Pvt. Ltd.2 для "Worldbrige Ltd", Індія/Британські Віргінські Острови
Фемара(R), "Novartis Pharma Stein AG" для "Novartis Pharma AG", Швейцарія/Швейцарія
3. Лікарські засоби, що використовуються для гормональної терапії злоякісних новоутворень
3.1. Гормони та їх аналоги
Гормональна терапія сьогодні набуває все більшого значення при лікуванні таких гормонозалежних злоякісних новоутворень, як рак молочної залози, рак простати та ендометрію. Гормональні препарати також застосовують для лікування окремих солідних пухлин, а саме: раку нирок, карциноїду, меланоми та ін. Гормональна терапія призначається на досить тривалий термін (роки), потребує змін залежно від клінічної ситуації, дозволяє купірувати симптоматику, запобігти рецидиву захворювання, покращити якість та продовжити тривалість життя хворих. Під час гормональної терапії слід контролювати стан місця локалізації первинної пухлини, шляхів лімфовідтоку та типових місць віддаленого метастазування з метою раннього виявлення рецидиву захворювання. У випадках первинного хірургічного лікування раку молочної залози необхідно операційний матеріал (а саме видалену тканину злоякісного новоутворення) дослідити на наявність рецепторів до естрогену та прогестерону.
3.1.1. Естрогени
- Поліестрадіолу фосфат (Polyestradiol phosphate)
Фармакотерапевтична група. L02AA02 - антинеопластичні засоби. Засоби для гормональної терапії.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: естрогенний гормональний препарат, являє собою водорозчинний високомолекулярний складний поліефір фосфорної кислоти та 17-бета-естрадіолу; після в/м введення він діє як пролонгована форма естрадіолу.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: чинить інгібуючий вплив на активність фосфатаз, тому розщеплення молекули відбувається дуже повільно; таким чином протягом тривалого часу (до 4 тижнів після одноразової ін'єкції) підтримується підвищена концентрація активного естрогену в організмі; в плазмі спостерігається дозозалежне зменшення концентрації тестостерону (після тривалого застосування дози 160 мг на місяць рівень тестостерону зменшується до 10-20% від вихідного рівня; не метаболізується в печінці при першому проходженні через неї; внаслідок збільшення метаболічної активності печінки зменшується ризик судинних і тромбоемболічних ускладнень; після в/м введення спостерігається системна абсорбція; збільшення концентрації поліестрадіолу в плазмі відбувається в лінійній залежності від дози введеного препарат; стабільні концентрації естрадіолу і низький рівень тестостерону в плазмі підтримуються щомісячними ін'єкціями препарату; після абсорбції розподіляється в більшості тканин організму; кліренс відбувається головним чином шляхом метаболізму, характерного і для ендогенних гормонів (метаболізм відбувається в печінці і незначною мірою - в нирках, гонадах і м'язовій тканині).
Показання для застосування ЛЗ: карцинома передміхурової залози.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вводиться в/м; рак передміхурової залози: дози від 80 до 160 мг /м, кожні 4 тижні протягом перших 2-3 місяців, далі відповідно до клінічних і біохімічних змін, доза може зменшуватися до 40-80 мг кожні 4 тижні; лікування продовжується доти, доки спостерігається позитивний ефект; ліофілізований порошок, що міститься у фл., слід розвести у розчиннику з амп. та ввести в/м.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: ШКТ - нудота, блювання, холелітіаз, холестатична жовтяниця; серцево-судинна система - артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт, тромбоемболія, серцева недостатність, інфаркт міокарда; ЦНС - головний біль, мігрень, зміни настрою; обмін речовин - затримка натрію і води, зменшення толерантності до глюкози, зміна ваги тіла; ендокринна система - гінекомастія, фемінізація, атрофія яєчок; психічні - зміни лібідо або потенції; шкіра - еритема; місцево - стерильний абсцес або запальний інфільтрат; можливі АР (за рахунок впливу допоміжних речовин) - шкірні прояви, бронхоспазм і анафілактичний шок.
Протипоказання до застосування ЛЗ: г. тромбофлебіт, тромбоемболія, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, цереброваскулярна недостатність, порушення жирового обміну; тяжкі порушення функції печінки і/або жовтуха (наприклад с-м Дубіна-Джонсона або Ротора, серпоподібно-клітинна анемія), гіперчутливість до препарату.
Форма випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для ін'єкцій по 80 мг у фл. N 10 у комплекті з розчинником по 2 мл в амп. N 10.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; розчинений препарат слід використати протягом 12 год за умов зберігання при кімнатній t і 24 годин - при зберіганні в холодильнику; термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Естрадурин, "Pharmacia Italy S.p.A." для "Pfizer Inc.", Італія/США
3.1.2. Прогестерони
- Мегестрол (Megestrol)*
Фармакотерапевтична група. L02AB01 - гормони та споріднені речовини. Прогестагени.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: синтетичний стероїдний прогестагенний препарат; за біологічною активністю близький до природного жіночого статевого гормону прогестерону.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: протипухлинний ефект зумовлений його антиестрогенною,
антиандрогенною та слабкою кортикостероїдною діями, які