реалізуються безпосередньо через гіпофіз, та безпосереднім його
впливом на цитоплазматичні рецептори стероїдних гормонів; на
відміну від прогестерону, добре всмоктується у ШКТ;
біотрансформація здійснюється здебільшого за рахунок
гідроксилювання, глюкуронізації з подальшою екскрецією метаболітів
із сечею; частково виводиться разом з калом; мінімальний T
1/2
в плазмі крові становить 15 год.
Показання для застосування ЛЗ: рецидивуючий, неоперабельний або метастазуючий рак молочної залози і ендометрію (паліативне лікування пізніх стадій); анорексія і кахексія у пацієнтів з онкологічними захворюваннями та у хворих з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД).
Спосіб застосування та дози ЛЗ: рак молочної залози: добова доза 160 мг (в один або декілька прийомів); рак ендометрію - 40-320 мг/добу в один або декілька прийомів; анорексія або кахексія - 400-800 мг/добу одноразово; для оцінки ефективності терапії потрібно приймати безперервно, не менше 2 місяців.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: збільшення ваги внаслідок підвищення апетиту, менструальні дисфункції, проривні маткові кровотечі, галакторея, поява відчуття стиснення в грудях, хлоазма, зниження лібідо, роздратованість, втома, нудота, апатія, блювання, набряк, гіперглікемія, алопеція, тунельний синдром зап'ястка, висипи на шкірі, рідко - тромбофлебіт.
Протипоказання до застосування ЛЗ: тромбоз або тромбофлебіт; вагінальна кровотеча невідомої етіології; дисфункція печінки; тяжкі порушення серцевої діяльності; гіперчутливість, період вагітності і годування груддю, діти (безпечність та ефективність застосування препарату у дітей не встановлена).
Форма випуску ЛЗ: табл. по 40 мг N 100 (10 х 10); по 160 мг N 30 (10 х 3).
Умови та терміни зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Мегаплекс, "TEVA Pharmaceutical Industries Ltd." на заводі "Pharmachemie B.V.", Ізраїль/Нідерланди
- Медроксипрогестерон (Medroxyprogesterone)*
Фармакотерапевтична група: G03AC06 - препарати прогестагенів для системного застосування.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: у 15 разів активніший за прогестерон; пригнічує секрецію гонадотропінів гіпофіза, у такий спосіб запобігаючи овуляції у жінок репродуктивного віку; у чоловіків інгібує функцію клітин Лейдіга, що призводить до зменшення утворення ендогенного тестостерону; у високих дозах виявляє протипухлинну дію при гормончутливих злоякісних пухлинах.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: після перорального прийому швидко абсорбується; виведення відбувається головним чином гідроксилюванням, глюкуронізацією та нирковим виділенням метаболітів.
Показання для застосування ЛЗ: неоперабельний або метастазуючий рак молочної залози або рак ендометрію (паліативне лікування).
Спосіб застосування та дози ЛЗ: рак молочної залози: 500 мг щоденно; рак ендометрію: 200-500 мг щоденно; терапія повинна бути продовжена доти, доки не буде спостерігатися ефект лікування (іноді після 6-10 тижнів лікування); у разі погіршення стану хворого - лікування необхідно припинити.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: затримка рідини в організмі, збільшення ваги, гіпертензія; зміни в менструальному циклі (раптова кровотеча, аменорея); нудота; галакторея, болючість молочних залоз; стомленість, депресія, головний біль, безсоння, запаморочення, роздратованість; печінкова дисфункція; тромбоз, тромбоемболія; анафілаксія й анафілактичні реакції; кропив'янка, еритема, хлоазма; тромбофлебіт, легенева емболія, гірсутизм, алопеція.
Протипоказання до застосування ЛЗ: тромбофлебіт, тромбоемболічні порушення, мозкова апоплексія або наявність цих хвороб в анамнезі; піхвова кровотеча нез'ясованого походження, хвороба або дисфункція печінки, серйозна кардіальна дисфункція, гіпертензія, алергія до активного інгредієнта або будь-якого компоненту препарату, вагітність та період лактації.
Форми випуску ЛЗ: суспензія для ін'єкцій, 150 мг/мл по 3,3 мл (500 мг); по 6,7 мл (1000 мг) у фл. N 1
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Вераплекс, "TEVA Pharmaceutical Industries Ltd." на заводі "Pharmachemie B.V.", Ізраїль/Нідерланди
Депо-Провера(R), "Pfizer Manufacturing Belgium N.V." та "Pharmacia N.V./S.A." компанія групи "Pfizer", Бельгія/США.
3.1.3. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону
- Бусерелін (Buserelin)*
Фармакотерапевтична група. L02AE01 - аналоги гонадотропін - рилізинг гормону. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: аналог природного гонадотропін - рилізинг гормону (ГВГ) з посиленою біологічною активністю.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після повторного введення істотно пригнічується секреція
гонадотропінів та гонадних стероїдів; щодо повного пригнічення
синтезу тестикулярного тестостерону, ефективність бусереліну
ідентична орхіектомії (перевага полягає у зворотності та зменшенні
психологічного стресу для пацієнта); водорозчинний засіб з
біодоступністю 70%; профіль вивільнення дифузний: після
початкового вивільнення (T < 1 доби) настає фаза з повільним,
max
поступовим вивільненням у межах інтервалу дозування 3 місяці
(загальна доза 9,9 мг); біодоступність імплантату після п/ш
ін'єкції становить 50%; циркулює у сироватці переважно в
незміненій формі; зв'язування з протеїном становить приблизно 15%;
накопичується переважно в печінці, нирках і передній долі
гіпофізарної залози, яка є біологічним органом-мішенню; бусерелін
та його неактивні метаболіти виділяються через нирки.
Показання для застосування ЛЗ: прогресуючий гормонозалежний рак передміхурової залози, стан після хірургічного видалення яєчок для запобігання подальшому зниженню рівня тестостерону.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вміст аплікатора з імплантатом для ін'єкції на 2 місяці по 6,6 мг (з імплантатом для ін'єкції на 3 місяці по 9,9 мг) вводять п/ш у стінку живота кожні 2(3) місяці; 2(3)-місячний інтервал між ін'єкціями може бути скорочений або подовжений на кілька днів; місце введення імплантату можна знеболити місцевим анестетиком; реакцію на лікування можна контролювати шляхом вимірювання рівнів тестостерону, кислотної фосфатази і простатоспецифічного антигену (PSA) у сироватці крові; рівень тестостерону збільшується на початку лікування і потім знижується протягом 2 тижнів, досягаючи діапазону кастрації через 2-4 тижні і залишаючись на цьому рівні протягом усього періоду лікування.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: на початку лікування - транзиторне підвищення рівнів тестостерону у сироватці, що може призвести до тимчасової активації пухлини з вторинними реакціями - поява або посилення болю в кістках у пацієнтів з метастазами в кістках, неврологічні порушення внаслідок стискання пухлиною нервів (слабкість у нижніх кінцівках; порушення відтоку сечі, гідронефроз або лімфостаз; тромбоз з легеневою емболією); цьому можна запобігти при супутньому призначенні антиандрогену на початковій фазі лікування бусереліном, втім, навіть при супутній терапії антиандрогеном у деяких пацієнтів може розвинутись незначне, але транзиторне посилення болю в ділянці пухлини, а також погіршення загального стану; додатково можуть з'являтися гарячі припливи і втрата потенції або лібідо, - безболісна гінекомастія, незначне набрякання гомілок і стоп; поодинокі випадки аденоми гіпофіза, збільшення або зменшення волосся на голові та на тілі, втрати контролю рівнів АТ у пацієнтів з гіпертензією; реакцій гіперчутливості (почервоніння шкіри, свербіж, шкірні висипання, включаючи кропив'янку), астм, анафілактичного/анафілактоїдного шоку, зменшення толерантності до глюкози (при супутньому цукровому діабеті можлива втрата метаболічного контролю), зміни ліпідів крові, збільшення рівнів у сироватці печінкових ензимів або білірубіну, тромбоцитопенії і лейкопенії; головного болю (у поодиноких випадках мігренеподібного), посиленого серцебиття, нервозності, порушення сну, втоми, сонливості, розладів пам'яті та концентрації уваги, емоційної нестабільності, відчуття тривоги; рідко - депресія, запаморочення, шум у вухах, розлади сну, порушення зору, відчуття "тиску" за очима, нудота, блювання, посилення спраги, діарея, закреп, зміна апетиту, зміна маси тіла, м'язово-скелетний дискомфорт і біль; можлива асоціація із зменшеною щільністю кісток і може призводити до остеопорозу і збільшеного ризику перелому кісток; болю або локальних реакцій у місці ін'єкції.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.
Форма випуску ЛЗ: імплантат для ін'єкції на 2 місяці по 6,6 мг або на 3 місяці по 9,9 мг
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C: термін придатності 3 роки.
Торгова назва:
II. Бусерин, Бусерин-депо, ЗАТ "Фарм-Синтез", Російська Федерація
Супрефакт(ТМ) Депо, "Aventis Pharma Deutschland GmbH" компанії "Aventis Pharma", Німеччина/Франція
- Гозерелін (Goserelin)*
Фармакотерапевтична група: L02AE03 - аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: застосування гозереліну у відповідних дозах забезпечує ефективну дію без клінічно значущої акумуляції; слабко зв'язується з білками, період напіввиведення з сироватки становить 2-4 години у осіб з нормальною функцією нирок; максимальні концентрації у сироватці досягається приблизно через 2 год після одноразового застосування гозереліну, середні концентрації є відносно стабільно низькими до кінця періоду лікування; у хворих з нирковою та печінковою недостатністю немає необхідності корегувати дозу.
Показання для застосування ЛЗ: рак передміхурової залози, при якому можливий гормональний вплив; ендометріоз та фіброма матки (див. розділ "Акушерство та гінекологія. Лікарські засоби")
Спосіб застосування та дози ЛЗ: дорослі чоловіки: одну капс. (10,8 мг) вводять п/ш в передню черевну стінку кожні 3 місяці.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: поодинокі випадки реакції гіперчутливості до препарату, анафілаксії; рідко - артралгія та неспецифічна парестезія, шкірні висипи (як правило, регресують без відміни терапії), зміни AT (гіпо- або гіпертензія, зазвичай транзиторні і минають в процесі подальшої терапії), реакції у вигляді легких п/ш кровотеч у місцях ін'єкцій; дуже рідко на початку лікування спостерігались випадки апоплексії гіпофіза; припливи, пітливість і зниження потенції, що рідко вимагає відміни терапії; набряк і болючість грудних залоз; на початку лікування можливе тимчасове посилення болю в кістках, що потребує симптоматичної допомоги; окремі випадки непрохідності сечовивідних шляхів і здавлення спинного мозку; на початку лікування при раку молочної залози можливе тимчасове посилення ознак і симптомів хвороби (можна провести симптоматичне лікування (інгібіторами ароматази та прогестинами), у окремих хворих з кістковими метастазами - гіперкальціємія.
Протипоказання до застосування ЛЗ: відома гіперчутливість до препарату або інших аналогів ЛГ-РГ; вагітність, лактація, діти.
Форми випуску ЛЗ: капс. для п/ш введення пролонгованої дії по 3,6 мг, по 10,8 мг у шприц-аплікаторах із захисним механізмом N 1, депо-капс. по 3,6 мг у шприц-аплікаторах із захисним механізмом N 1.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t нижче 25 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
II. Золадекс, "AstraZeneca UK Limited", Великобританія
- Лейпрорелін (Leuprorelin)
Фармакотерапевтична група: L02AE02 - аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: лейпроліду ацетат є синтетичним агоністом гонадотропін-рилізинг гормону; більш активний, ніж природний гормон; короткочасно стимулює рецептори гонадореліну гіпофіза з подальшим довготривалим пригніченням їх активності; зворотньо пригнічує виділення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), знижує концентрацію тестостерону в крові у чоловіків та естрадіолу - у жінок; після першої в/м ін'єкції протягом 1-го тижня тимчасово підвищується концентрація статевих гормонів як у чоловіків, так і у жінок (фізіологічна реакція), а також концентрація кислої фосфатази плазми, яка відновлюється на 3-4-й тиждень лікування; після першого введення препарату приблизно до 21-го дня у чоловіків знижується концентрація тестостерону до кастраційних рівнів і залишається зниженою при постійному лікуванні, у жінок - концентрація естрадіолу, яка при постійному лікуванні залишається на рівні, який спостерігається після оваріоектомії або у постменопаузі; це зниження приводить до позитивного ефекту - уповільнює виникнення та розвиток гормонозалежних пухлин (фіброміоми матки, раку передміхурової залози); після припинення лікування відновлюється фізіологічна секреція гормонів.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: біодоступність препарату при п/ш введенні у чоловіків - 98%, у жінок - 75%; середній рівноважний об'єм розподілу - 27 л; зв'язок з білками плазми - 43-49%; системний кліренс - 7,6 л; підлягає метаболічній деградації, головним чином до більш коротких неактивних пептидів; концентрація основного метаболіту досягає максимального рівня протягом 2-6 год і становить 6% від максимального рівня; через тиждень після ін'єкції середня концентрація основного метаболіту у плазмі становить 20% від середньої концентрації лейпроліду; рівноважна концентрація досягається на 7-14-ту добу після ін'єкції; виводиться нирками - менше 5% від введеної дози протягом 27 діб після ін'єкції.
Показання для застосування ЛЗ: прогресуючий рак передміхурової залози (паліативне лікування), в тому числі (при неефективності або неможливості орхіектомії/лікування естрогенами); ендометріоз, фіброміома матки, а також симптоматичне лікування і поліпшення стану жінок у період менопаузи, які відмовились від хірургічного втручання (див. розділ "Акушерство та гінекологія. Лікарські засоби").
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вводиться в/м або п/ш 1 раз на місяць; місце ін'єкції періодично змінювати; рак передміхурової залози: разова доза становить 3,75 мг або 7,5 мг; ендометріоз та фіброміома матки - 3,75 мг (жінкам репродуктивного віку першу ін'єкцію вводять на 3-й день менструації), тривалість лікування - не більше 6 місяців; р-н для ін'єкцій готують безпосередньо перед введенням, використовуючи розчинник у концентрації 3,75 мг/1 мл.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: серцево-судинна система - набряки, підсилене серцебиття, брадикардія, тахікардія, аритмія, хронічна серцева недостатність, зміни на ЕКГ, підвищення артеріального тиску, інфаркт міокарда, флебіт, емболія легеневої артерії, інсульт, тромбози, транзиторні ішемічні атаки; ШКТ - зміни (підвищення, пониження або відсутність) апетиту, смакових відчуттів, сухість у роті або гіперсалівація, спрага, дисфагія, нудота, блювання, діарея або запор, метеоризм, збільшення або зменшення маси тіла, підвищення активності "печінкових" трансаміназ і лужної фосфатази; ендокринна система - біль у молочних залозах, гінекомастопатія, збільшення щитовидної залози, андрогеноподібні ефекти - вірилізація, акне, себорея, посилення росту волосся, зміна голосу; органи кровотворення - анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, збільшення протромбінового та частково тромбопластичного часу; кісткове - м'язова система - болі в кістках, артралгія, міалгія, підвищення тонусу м'язів; зміна щільності кісткової тканини при денситометрії кісток у жінок у результаті пониження рівня естрогенів (після припинення лікування лейпроліду ацетатом щільність кісткової тканини відновлюється); ЦНС та периферична нервова система - головний біль, запаморочення, непритомність, безсоння, підвищена дратівливість, депресія, підвищена втомлюваність, парестезії, порушення пам'яті, галюцинації, гіперестезія, емоціональна лабільність, зміна особистості, нейром'язові розлади, периферична нейропатія; психіка - випадки появи у хворих суїцидальні думки та спроби; система дихання - кашель, задишка, носова кровотеча, фарингіт, плевральний випіт, фіброзні утворення в легенях, інфільтрати в легенях, розлад дихання; шкіра та її придатки - дерматит, сухість шкіри, шкірний свербіж, висип, екхімози (шкірні крововиливи), алопеція, гіперпігментація, зміна нігтів; у жінок - акне, гіпертрихоз; органи чуття - кон'юнктивіт, порушення зору та слуху, шум у вухах; сечостатева система - дизурія, дисменорея, вагінальні кровотечі, сухість слизової оболонки піхви, вагініт, білі, біль у передміхуровій залозі, атрофія яєчок, біль в яєчках, пониження лібідо: лабораторні показники - підвищення азоту сечовини крові, гіперкальціємія та гіперкреатинемія, гіперліпідемія (збільшення загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів), гіперфосфатемія, гіпоглікемія, гіпонатріємія, гіперурикемія; місцеві реакції - ущільнення тканин, гіперемія та біль у місці введення. Інші: алергічні реакції (в т.ч. анафілактичний шок), периферичні набряки, зміни запаху тіла, грипоподібний синдром, припливи крові до шкіри обличчя та верхньої частини грудної клітки, підвищена пітливість, збільшення лімфатичних вузлів (у перший тиждень лікування), гостра затримка сечі та/або здавлювання спинного мозку (у чоловіків у перші два тижні лікування).
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, хірургічна кастрація; вагітність і період годування груддю; вагінальні кровотечі нез'ясованої етіології, етіологія яких не встановлена; рак передміхурової залози (гормононезалежний).
Форми випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для ін'єкцій по 3,75 мг у фл. N 1
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; термін придатності: порошок - 3 роки; розчинник - 3 роки; готовий розчин - 24 години.
Торгова назва:
II. Люкрин депо, "Abbott Laboratories S.A.", Іспанія
- Трипторелін (Triptorelin)
Фармакотерапевтична група. L02AE04 - аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: синтетичний декапептид, аналог природного гормону, який вивільняє гонадотропін; після короткого періоду стимулювання гонадотропної функції гіпофізу інгібує секрецію гонадотропіну з подальшим пригніченням як жіночого, так і чоловічого стероїдогенезу.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: при застосуванні спочатку можливо збільшення рівнів ЛГ (лютинізуючого гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) у крові та, відповідно, рівня тестостерону у чоловіків і естрадіолу у жінок; при тривалому лікуванні рівні ЛГ та ФСГ зменшуються до концентрації, що призводить до кастраційного рівня тестостерону протягом 20 діб після першої ін'єкції (залишається на цьому рівні протягом усього періоду застосування); після в/м введення дози 11,25 мг максимальна концентрація триптореліну в плазмі спостерігається приблизно через 3 год; після фази зниження концентрації (відбувається протягом першого місяця) до 90-ї доби рівень залишається сталим (приблизно від 0,03 до 0,06 нг/мл).
Показання для застосування ЛЗ: аденокарцинома передміхурової залози з метастазами; рак молочної залози.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: аденокарцинома передміхурової залози - в/м 11,25 мг пролонгованої дії кожні 3 місяці; рак молочної залози - в/м 1 раз кожні 3 місяці.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: у чоловіків - на початку лікування може бути тимчасове підсилення болю у кістках, що їх вражені метастазами; поодинокі випадки непрохідності сечовивідних шляхів та появлення симптомів, пов'язаних з компресією метастазами спинного мозку; погіршення клінічної симптоматики на початку лікування, як правило, минає через 1-2 тижні у процесі продовження лікування; у цей період може траплятися тимчасове підвищення активності фосфатази у плазмі крові; протягом лікування побічна дія пов'язана зі зменшенням рівня тестостерону в плазмі (припливи, зниження лібідо, імпотенція); у жінок часто - припливи, сухість у піхві, зниження лібідо та диспареунія, пов'язана з гіпофізарно-оваріальною блокадою, іноді - головний біль, артралгія та міальгія; у чоловіків та жінок - АР (кропив'янка, висип, свербіж, набряк Квінке), зміни настрою, порушення сну, дратівливість, депресія, відчуття втоми, дуже рідко - напади нудоти, блювання, підвищення маси тіла, підвищення АТ, погіршення зору, біль в місцях ін'єкції, набряки та болісні відчуття у грудних залозах; тривале використання аналогів гонадотропін-рилізинг гормону може призвести до демінералізації кісток, остеопорозу.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, вагітність, лактація.
Форма випуску ЛЗ: порошок для приготування суспензії по 11,25 мг у фл.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.С; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Декапептил, Декапептил-депо, "Ferring GmbH", Німеччина
Диферелін, "IPSEN Pharma Biotec" для "Beaufour Ipsen International",Франція/Франція
Диферелін, "Beaufour-lpsen International" на заводі "Ipsen Pharma Biotec", Франція
3.2. Антагоністи гормонів та подібні лікарські засоби
3.2.1. Антиестрогени
- Тамоксифен (Tamoxifen)*
Фармакотерапевтична група: L02BA01 - антагоністи гормонів та аналогічні препарати. Антиестрогенні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: нестероїдна речовина з вираженою антиестрогенною дією, що пов'язано з його здатністю запобігати поглинанню естрогенів у специфічних ділянках рецепторів органів-мішеней; інгібує рецептори аутогенних естрогенів і уповільнює прогресування пухлинних захворювань, що стимулюються естрогенами.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: легко абсорбується в ШКТ; максимальна концентрація в
плазмі - через 4-7 год після прийому, а стан рівноваги досягається
за 4-6 тижнів; понад 99% зв'язується з білком плазми;
метаболізується в печінці і виводиться переважно з жовчю; з сечею
виділяється незначна кількість; екскреція двохфазна; T у жінок
1/2
під час першої фази становить 7-14 год, а під час другої -
приблизно 7 діб; T активного метаболіту N-деметилтамоксифену -
1/2
14 діб; клінічно помітні результати спостерігаються при
концентрації 70 мкг/л.
Показання для застосування ЛЗ: рак молочної залози та ендометрію, рак нирки і саркома м'яких тканин, пухлини гіпофізу.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: доза встановлюється індивідуально; рак молочної залози, ендометрію, нирок, саркома м'яких тканин - дорослим по 10-20 мг 2 р/добу; лікування проводять до появи ознак регресії процесу і протягом наступних 2-3 років.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: нудота, блювання, почервоніння і сухість шкіри, запаморочення, головний біль, депресія, сонливість, біль у кістках і місцях ураження (при метастазах), свербіж у ділянці геніталій, вагінальні кровотечі, набряки, алопеція, розлади зору, тромбоемболія, тромбоцитопенія, флебіт, підвищення температури тіла, висипи на шкірі; у поодиноких випадках - зміни складу периферичної крові або збільшення розмірів яєчників; дуже рідко - помутніння рогової оболонки і дегенерація сітківки; у жінок до початку менопаузи менструальний цикл може бути нерегулярним або повністю припинятися; зафіксовані випадки виникнення раку ендометрія при лікуванні тамоксифеном.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, вагітність і лактація, тяжка тромбоцитопенія, лейкопенія, гіперкальціємія.
Форми випуску ЛЗ: табл. по 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг N 10 (10 х 1), N 30 (10 х 3), N 100 (10 х 10) у блістерах.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
I. Тамоксифен-Здоров'я, ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я"
II. Зитазоніум, "Egis" Pharmaceutical Ltd, Угорщина
Тамоксифен, "Neon Antibiotics Pvt. Ltd." для "Keenmind Pharmaceuticals Pvt.Ltd", Індія
Тамоксифен ЕБЕВЕ, "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG", Австрія
- Тореміфен (Toremifene)*
Фармакотерапевтична група: L02BA02 - антиестрогенні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: нестероїдний похідний трифенілетилену; зв'язується з рецепторами естрогену і надає естрогеноподібний, антиестрогенний (або одночасно) ефект, залежно від тривалості лікування, статі, органу-мішені; при лікуванні тореміфеном хворих на рак молочної залози в постменопаузі було виявлено помірне зниження сироваткового холестеролу і ЛПНЩ; конкурентно зв'язується з естрогенрецепторами і гальмує естрогенопосередковану стимуляцію синтезу ДНК і клітинну реплікацію; у високих дозах естрогеннезалежний протипухлинний ефект; протипухлинний ефект на рак молочної залози опосередкований антиестрогенною дією, проте інші механізми (зміни в експресії онкогенів, секреція чинників зростання, індукція апоптозу і вплив на кінетику клітинного циклу) також справляють протипухлинний ефект.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після перорального прийому швидко абсорбується; пік
концентрації в плазмі визначається через 3 (2-5) год, їжа
не впливає на тривалість абсорбції, але може відкладати набуття
пікових концентрацій на 1,5-2 год; концентрація у плазмі крові
описується біекспоненціальною кривою; T в першій фазі -
1/2
4 (2-12) год, в другій - 5 (2-10) діб; > 99,5% зв'язується з
протеїнами плазми; кінетика в плазмі при пероральному прийомі від
11 до 680 мг/добу має лінійний характер; середня steady-state
концентрація при прийомі дози 60 мг/добу - 0,9 (0,6-1,3) мкг/мл;
активно метаболізується: основним метаболітом у плазмі є
N-диметилтореміфен з T 11 (4-20) діб, він має схожий
1/2
антиестрогенний ефект, але дещо менший, ніж тореміфен; > 99,9%
пов'язані з білками плазми; ще 3 менш значущих метаболіти
визначаються в плазмі: деаміногідрокситореміфен,
4-гідрокситореміфен і N, N-дидеметилтореміфен; тореміфен
елімінуєтся в основному у вигляді метаболітов з фекаліями, можлива
ентерогепатична рециркуляція; 10% дози виводиться з сечею у
вигляді метаболітов; через повільну елімінацію, steady-state
концентрація в плазмі досягається протягом 4-6 тижнів; метаболізм
тореміфену забезпечується цитохром P450-залежним ферментним
комплексом, основний шлях - N-деметилювання, опосередковане
CYP 3A.
Показання для застосування ЛЗ: гормонозалежний метастатичний рак молочної залози у постменопаузі.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: естрогенозалежний рак молочної залози - дозування встановлюється індивідуально; стандартна доза для першої лінії гормонотерапії 60 мг перорально щодня, тривало; для лікування другої лінії гормонального лікування доза може бути збільшена до 240 мг/добу (по 120 мг 2 р/добу).
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: часто - відчуття жару (припливи), підвищена пітливість, вагінальні кровотечі або виділення, підвищена стомлюваність, нудота, висип, свербіж у ділянці геніталій, затримка рідини, запаморочення і депресія (ці ефекти виражені в легкій формі); менш часто або рідко - збільшення маси тіла, анорексія, блювання, закреп, задишка, головний біль, безсоння, шкірнний висип, порушення зору, що включали зміни рогівки, катаракту, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії, алопеція, зміна рівня печінкових ферментів; дуже рідко - тяжкі порушення функції печінки (жовтуха); при наявності метастазів в кістках - розвиток гіперкальціємії на початку лікування; збільшується ризик появи гіперплазії ендометрію, поліпозу, раку (спричинено естрогенною стимуляцією препарату).
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперплазія ендометрію в анамнезі і виражена печінкова недостатність.
Форми випуску ЛЗ: табл. по 20 мг, 60 мг N 30
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; термін придатності - 5 роки.
Торгова назва:
II. Фарестон, "Orion Corporation", Фінляндія
3.2.2. Антиандрогени
Всі антиандрогени інгібують дію андрогенів на органи-мішені шляхом конкуренції з ними за зв'язування з рецепторами. Комплекс "антиандроген - рецептор" не здатний специфічно зв'язуватися з хроматином та ініціювати синтез специфічних андрогензалежних білків у клітині. Серед антиандрогенів виділяють речовини з чистим або істинним, антиандрогенним ефектом (вони мають лише здатність блокувати рецептори андрогенів) і речовини з подвійною дією (мають, окрім здатності блокувати андрогенні рецептори, прогестагенну та антигонадотропну активність).
Чисті антиандрогени (бікалутамід, флутамід) блокують
рецептори андрогенів як у простаті, так і в гіпоталамусі.
У зв'язку з цим відбувається стимуляція осі "гіпоталамус -
гіпофіз - сім'яники" і, як наслідок, - гіперплазія клітин Лейдига.
У чоловіків при цьому підвищується С тестостерону та естрадіолу,
пл
що викликає гінекомастію. Підвищення С ендогенного тестостерону
пл
з часом може повністю знизити антиандрогенний ефект ЛЗ. Тому, за
допомогою чистих антиандрогенів, не можна досягнути повної
нейтралізації трофічної дії ендогенних андрогенів на простату.
Антиандрогени подвійної дії (ципротерон), крім
антиандрогенних якостей, мають антигонадотропну активність.
Порівняно з чистими антиандрогенами ципротерон одночасно знижує
С андрогенів та блокує дію андрогенів на рівні рецепторів
пл
простати. В результаті цього він дає ефекти, схожі на хірургічну
кастрацію. Завдяки гестагенній активності ципротерон не викликає
напливів гарячки, на відміну від аналогів ГРГ.
- Бікалутамід (Bicalutamide)*
Фармакотерапевтична група: L02BB03 - антиандрогенні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: антиандрогенний нестероїдний засіб, що позбавлений іншого впливу на ендокринну систему; після зв'язування з андрогенними рецепторами, не спричинюючи експресії генів, блокує андрогенний ефект, приводячи до регресії пухлини простати; рацемічна сполука, антиандрогенний ефект якої має винятково R(-) енантіомер.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: при прийомі внутрішньо добре всмоктується; прийом їжі
не впливає на біозасвоєння; при прийомі добових доз (50 мг)
кумулюєтся в плазмі через притаманний йому тривалий T і досягає
1/2
10-кратної концентрації, при цьому його концентрація в стадії
насичення становить 9 мкг/мл; у стадії насичення 99% енантіомерів,
які виявляються в плазмі, становить активний R(-) енантіомер; вік,
наявність ниркової недостатності та ураження печінки легкої та
середньої форми тяжкості не впливають на фармакокінетику; при
тяжких формах захворювання печінки цей енантіомер виводиться з
організму повільніше; 96% зв'язується з білками крові і піддається
в організмі окисленню і глюкуронуванню; метаболіти в рівних
співвідношеннях виводяться із сечею і жовчю.
Показання для застосування ЛЗ: карцинома передміхурової залози в стадії метастазів у комбінації з аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФЛГ) або хірургічним каструванням.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: для дорослих чоловіків звичайна добова доза - 1 табл., вкрита оболонкою 50 мг 1 р/добу; лікування починають одночасно з прийомом аналога РФЛГ або хірургічним каструванням.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: можлива поява "приливів" крові до обличчя, шкірного свербежу, підвищеної чутливості грудних залоз, гінекомастії, інтенсивність яких зменшується після кастрації, пронос, нудота, блювання, відчуття слабкості та сухості шкіри, порушення функції печінки (підвищення рівня трансаміназ, холестаз, жовтяниця) лише в деяких випадках має тяжку форму (має зворотній характер); печінкова недостатність розвивається дуже рідко (її зв'язок з лікуванням не встановлений); іноді - серцево-судинні порушення (стенокардія, аритмія і неспецифічні зміни ЕКГ) і тромбоцитопенія, серцева недостатність; ШКТ - анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, підвищене газоутворення; ЦНС - запаморочення, безсоння, підвищена сонливість, зниження лібідо; дихальна система - диспное; сечостатева система - імпотенція, ніктурія; система кровотворення - анемія; шкірні покриви - висипка, підвищене потовиділення, гірсутизм; ендокринна система - цукровий діабет, гіперглікемія, збільшення або зменшення маси тіла; інші прояви - біль у животі, грудях, малому тазі, головний біль, набряки, пропасниця.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, дитячий вік, жіноча стать, одночасне лікування терфенадином, астемізолом або цисапридом.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 50 мг N 30, N 90
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-30 град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Калумід, "Richter Gedeon Ltd", Угорщина
Касодекс, "AstraZeneca GmbH Plankstadt" для "AstraZeneca UK Limited", Німеччина/Великобританія
- Флутамід (Flutamide)*
Фармакотерапевтична група: L02BB01 - антагоністи гормонів і аналогічні засоби. Антиандрогенні засоби.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: речовина нестероїдної структури з антиандрогенною активністю; конкуруючи з андрогенами, препарат та його метаболіти інгібують зв'язування дигідротестостерону з ядерними рецепторами андрогенів у тканинах-мішенях; блокада рецепторів може також відбуватись на рівні клітинних мембран та в цитоплазмі клітин.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: добре абсорбується після перорального прийому; активна
речовина швидко і екстенсивно перетворюється на метаболіти, що
можуть бути виявлені в плазмі крові протягом 8 год після прийому;
з білками зв'язується 94-96% флутаміду та 92-94%
2-гідроксифлутаміду; протягом перших 2 днів приблизно 46%
прийнятої дози виводиться з сечею і 2% - з калом; T активного
1/2
метаболіту (2-гідроксифлутаміду) у літніх добровольців після
одноразового введення становить приблизно 8 год; найвища
концентрація в усіх тканинах досягається через 6 год; рівень
препарату в плазмі рівномірно знижується протягом 18 год;
концентрація головного метаболіту вища, ніж у флутаміду в усіх
тканинах.
Показання для застосування ЛЗ: первинний рак передміхурової залози та рак передміхурової залози з метастазами у поєднанні з хірургічною або хімічною кастрацією; в комбінації з агоністами гонадотропіну-РГ або як ад'ювантна терапія у пацієнтів, які отримують препарати гонадотропін-РГ; відсутність реакції на інші види гормонального лікування або непереносимість його.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: по 1 табл. (250 мг) 3 р/добу з восьмигодинним інтервалом; загальна добова доза - 750 мг; у складі комбінованої терапії з агоністами ЛГРГ прийом препарату починають за 3 дні до початку терапії агоністами ЛГРГ, яка триває 6 тижнів.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: при монотерапії найчастіше спостерігаються гінекомастія або нагрубання молочних залоз, що іноді супроводжується галактореєю (зникають після відміни препарату або зниження дози); рідше - нудота, блювання, діарея, безсоння і підвищена стомлюваність; іноді - зворотні зміни вмісту печінкових трансаміназ, зменшення спермоутворення і втрата лібідо; у складі комбінованої терапії з додаванням аналогів рилізинг-факторів лютеїнізуючого гормону - припливи жару, втрату лібідо, імпотенцію, діарею, нудоту, блювання, гінекомастія (рідше, ніж при монотерапії), шкірні реакції (фоточутливість, еритема, некроліз епідермісу).
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг N 20, 100; табл. по 250 мг N 21
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
I. Флутамід-Дарниця, ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця"
Флутафарм, ВАТ "Фармак"
II. Апо-флутамід, "Apotex Inc.", Канада
Флулем, "Lemery S.A. de S.V.", Мексика
Флумід Гексал, "Salutas Pharma GmbH" підприємство компанії "Hexal AG"; "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG"
для "Hexal AG", Німеччина/Австрія/Німеччина
Флутамід, "Orion Corporation", Фінляндія
Флутамід Стадао, "Cell pharm GmbH" для "Stada Arzneimittel AG", Німеччина
Флутан, "Medochemie Ltd", Кіпр
Флутаплекс, "TEVA Pharmaceutical Industries Ltd." на заводі "Pharmachemie B.V.", Ізраїль/Нідерланди
Флуцином(R), "Schering-Plough", США
Фругіл, "Rusan Pharma Pvt. Ltd", Індія
- Ципротерон (Cyproteron)
Фармакотерапевтична група ЛЗ: G03HA01 - гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Антиандрогени.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: гормональний препарат з антиандрогенною дією, який конкурентно пригнічує вплив андрогенів на андрогенозалежні органи-мішені, наприклад, захищає передміхурову залозу від впливу андрогенів, що виробляються в статевих залозах та/або корі надниркових залоз; має центральну інгібуючу дію.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: антигонадотропний ефект зумовлює зниження синтезу
тестостерону в яєчках, зменшує статевий потяг і потенцію; після
відміни препарату ці ефекти зникають; при застосуванні високих доз
можливе незначне зростання рівня пролактину; на даний час
клінічний досвід та результати проведених епідеміологічних
досліджень не дають підстав припускати підвищення частоти розвитку
пухлин печінки у людей, проте слід зауважити, що статеві стероїди
можуть сприяти росту деяких гормонозалежних тканин та пухлин;
після в/м введення поступово та повністю вивільняється із в/м
депо; максимальний рівень в сироватці становить 180 +- 54 нг/мл і
досягається через 2-3 дні; кінцевий T - 4 +- 1,1 дня; повний
1/2
кліренс з сироватки становить 2,8 +- 1,4 мл/хв/кг; після
перорального прийому препарат повністю всмоктується; абсолютна
біодоступність практично повна (88% від прийнятої дози); після
перорального прийому 50 мг ципротерону ацетату максимальна
концентрація в плазмі крові 140 нг/мл спостерігається приблизно
3 год; T 43,9 +- 12,8 год; кліренс з плазми крові становить
1/2
3,5 +- 1,5 мл/хв/кг; метаболізується різними шляхами, включаючи
гідроксилювання та кон'югацію; основний метаболіт у плазмі крові -
15b-гідроксипохідне; метаболізм першої фази каталізується головним
чином ферментом CYP3A4 цитохрому Р450; частка прийнятої дози
виводиться в незміненому вигляді з жовчю; більша частина речовини
екскретується у вигляді метаболітів з сечею та жовчю; препарат
практично повністю зв'язується виключно з альбумінами плазми,
приблизно 3,5-4% загального рівня стероїду залишається у вільному
стані; у зв'язку із тривалим T із плазми у кінцевій фазі та
1/2
7-денним інтервалом дозування при багаторазовому введенні можна
очікувати акумуляцію препарату у сироватці; абсолютна
біодоступність після в/м ін'єкції вважається повною.
Показання для застосування ЛЗ: неоперабельний рак передміхурової залози.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: неоперабельний рак передміхурової залози: для виключення дії андрогенів кори надниркових залоз - по 2 таблетки 1-2 рази на день (добова доза - 100-200 мг) після орхіектомії, по 2 табл. 2-3 р/добу (добова доза 200-300 мг) без орхіектомії; при покращенні стану хворого або ремісії захворювання не слід змінювати призначену дозу препарату або переривати лікування; для зменшення зростання рівня чоловічих статевих гормонів на початку лікування агоністами ЛГ-РГ - спочатку тільки дві таблетки 2 р/добу (200 мг) протягом 5-7 днів, потім протягом 3-4 тижнів 2 табл. (200 мг) разом з агоністом ЛГ-РГ 2 р/добу; для виключення дії андрогенів кори надниркових залоз при лікуванні агоністами ЛГ-РГ лікування антиандрогенами слід продовжувати шляхом прийому 2 табл. 1-2 р/добу (100-200 мг); парентерально препарат вводиться тільки в/м - одну ампулу препарату вводиться щотижня у вигляді глибокої в/м ін'єкції, при поліпшенні стану або ремісії захворювання не слід змінювати призначену дозу препарату або припиняти лікування.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: пригніченняя функція статевих залоз, зворотне зниження статевого потягу та потенції; зворотня гінекомастія (що іноді поєднується із підвищеною чутливістю грудних сосків при дотику); остеопороз; підвищена втомлюваність, припливи жару, посилене потовиділення; пригнічений настрій, стан неспокою (тимчасовий); у хворих, які отримували дозу 200-300 мг, зареєстровані випадки розвитку гепатотоксичності, у тому числі жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності, що інколи призводили до летального кінця (більшість цих випадків стосувалися лікування чоловіків з раком передміхурової залози); у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше - злоякісних пухлин печінки; рідко - розиток тромбоемболічних явищ, проте їх причинний взаємозв'язок із застосуванням препарату не був встановлений.
Протипоказання до застосування ЛЗ: захворювання печінки: с-м Дубіна-Джонсона, с-м Ротора, пухлини печінки в даний час або в анамнезі (лише у випадку, коли пухлина не зумовлена метастазами раку передміхурової залози); тяжкий загальний стан, якщо він не пов'язаний з неоперабельним раком передміхурової залози; тяжка хронічна депресія, тромбоемболічні стани, що існують на момент призначення препарату; гіперчутливість до препарату.
Форма випуску ЛЗ: табл. по 50 мг, 100 мг N 20, N 60, р-н масляний для ін'єкцій по 3 мл (300 мг) в амп. N 3.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 30 град.C, термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Андрокур(R), "Delpharm Lille S.A.S." для "Schering AG"; "Schering GmbH & Co. Productions KG", Франція/Німеччина/Німеччина
Андрокур(R)депо, "Schering AG", Німеччина
Ципротерон-Тева, "TEVA Pharmaceutical Industries Ltd." на заводі "Pharmachemie B.V.", Ізраїль/Нідерланди
4. Імуномодулюючі засоби
4.1. Інтерферони
Мають протипухлинний ефект при певний видах лімфом та солідних пухлинах
- Інтерферон альфа-2b (interferon alfa-2b)
Фармакотерапевтична група ЛЗ: L03AB05 - імуностимулятор.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: інтерферон альфа-2b людський рекомбінантний виділяють з клітин Pseudomonas putida, в генетичний апарат яких вбудований ген людського лейкоцитарного інтерферону альфа-2b; поліпептидна структура молекули, біологічна активність і фармакологічні властивості рекомбінантного білка та людського лейкоцитарного інтерферону альфа-2b ідентичні.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: має противірусну, імуномодулюючу, антипроліферативну та
протипухлинну дію; при взаємодії зі спорідненими рецепторами на
поверхні клітини ініціює складний ланцюг змін усередині клітини;
ці процеси запобігають реплікації вірусів у клітині, гальмують
проліферацію клітин і сприяють імуномодулюючій дії інтерферону;
має властивість стимулювати фагоцитарну активність макрофагів, а
також цитотоксичну активність T-клітин і "природних кілерів";
досягнення піку концентрації у сироватці крові (C ) залежить
макс
від способу введення; при в/м ін'єкції в тій же дозі через 2-6 год
після введення спостерігається досягнення C 68-122 МО/мл, тоді
макс
як при п/ш ін'єкції C становить 25-122 МО/мл через 4-10 год;
макс
як при в/м, так і при п/ш ін'єкції біодоступність перевищує 70%;
основним шляхом елімінації є нирки.
Показання для застосування ЛЗ: волосатоклітинний лейкоз; хр. мієлолейкоз; нирково-клітинна карцинома; саркома Калоші на фоні СНІДу; шкірна T-клітинна лімфома (грибоподібний мікоз і с-м Сезарі); злоякісна меланома.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: вводиться в/м або п/ш, розчинивши безпосередньо перед застосуванням вміст фл. в 1 мл води для ін'єкцій; загальний принцип використання полягає в призначенні максимальної дози, яку може переносити хворий протягом достатньо тривалого періоду (місяці, роки); оскільки інтерферон альфа має цитостатичну дію, то підтримуюче лікування потрібно продовжувати і після досягнення об'єктивного ефекту - гематологічної ремісії, регресії вогнища солідної пухлини або стабілізації перебігу хвороби; при волосатоклітинному лейкозі Шанферон вводять по 3000000 МО щодня протягом 16-24 тижнів; після досягнення гематологічної ремісії переходять на підтримуючу терапію по 3000000 МО тричі на тиждень; при хр. мієлолейкозі застосовують по 9000000 МО щоденно, після досягнення гематологічної ремісії призначають підтримуючу терапію по 9000000 МО тричі на тиждень; при нирково-клітинній карциномі вводять Шанферон по 18000000 МО тричі на тиждень; об'єктивний ефект виявляється після 8-12 тижнів або пізніше; при досягненні терапевтичного ефекту стабілізації хвороби продовжують підтримуюче лікування по 18000000 МО тричі на тиждень; при саркомі Калоші на фоні СНІДу вводять щодня по 36000000 МО; лікування довготривале, за винятком випадків швидкого прогресування хвороби або вираженої непереносимості; після появи ефекту призначають підтримуючу терапію по 18000000 МО тричі на тиждень; дозу препарату збільшують поступово протягом 8-10 днів; при шкірній T-клітинній лімфомі (грибоподібному мікозі та с-мі Сезарі) призначають по 18000000 МО щодня, дозу збільшують поступово протягом 5-7 днів; при злоякісній меланомі вводять по 18000000 МО щодня; після досягнення об'єктивного ефекту призначають підтримуючу терапію по 18000000 МО тричі на тиждень; для подовження ремісії та збільшення тривалості життя хворих після хірургічного видалення первинної пухлини меланоми I-II стадії або регіональних лімфатичних вузлів з метастазами застосовують допоміжне лікування інтерфероном альфа по 18000000 МО тричі на тиждень.