Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоровя України від 16 лютого 2009 року N 95

Кількість лікарської речовини (як правило, на одне розпилення), зазначена в маркуванні препарату.

Інгалятор дозованих сухих порошків (dry powder inhaler, pre-metered).

Препарат для інгаляції, що містить заздалегідь відміряні дози, як правило, в капсулах або у блістерній упаковці.

Інгалятор-розпилювач (nebuliser).

Прилад, що використовується для безперервного розпилення рідин для інгаляції.

Інгалятор сухих порошків з пристроєм дозування (dry powder inhaler, device-metered).

Препарат для інгаляції, що містить резервуар з порошком і забезпечений пристроєм для дозування; дозування здійснюється за допомогою окремих розпилень.

Індекс терапевтичної дії (therapeutic index).

Співвідношення дози, що приводить до токсичних ефектів, і дози, необхідної для досягнення бажаного терапевтичного ефекту.

Кількість дрібнодисперсних часток (fine particle mass).

Кількість лікарської речовини в препараті для інгаляції, яка, зазвичай, повинна мати такий розмір частинок, при якому вважається, що вона здатна проникати в легені під час інгаляції (приблизно 5 мкм або менше), у розрахунку на одне розпилення або на одну дозу.

Мінімальна доза, що доставляється (minimum delivered dose).

Назальний препарат (nasalproduct).

Лікарський препарат (включаючи пристрій доставки, при необхідності), що призначений для введення у порожнину носа та/або глотки. Дія може бути місцевою або системною.

Планована доза, що доставляється (target delivered dose).

Кількість лікарської речовини, що очікується до виходу з пристрою при числі розпилень, необхідних для видачі дози.

Планована кількість, що доставляється (target delivery amount).

Кількість лікарської речовини, що очікується до виходу з пристрою доставки (тобто, без урахування кількості речовини, що осідає на пристрої або розпилювачі) при одному розпиленні.

Препарат для інгаляції (inhalation product).

Лікарський препарат (включаючи пристрій доставки, при необхідності), що призначений для введення в дихальні шляхи. Дія може бути місцевою або системною.

Препарат для розпилення (product for nebulisation).

Рідкий препарат для інгаляції, застосовуваний за допомогою інгаляторів-розпилювачів, що випускаються в промисловому масштабі.

Пристрій доставки (delivery device).

Сукупність компонентів системи контейнер / закупорювальний засіб, що служить для доставки ліків у дихальні шляхи (препарат для інгаляції) або в порожнину носа та/або глотки (назальний препарат).

Речовини, що виділяються (leachables).

Сполуки, що можуть виділятися із системи контейнер / закупорювальний засіб в препарат за звичайних умов зберігання і застосування.

Речовини, що екстрагуються (extractables).

Сполуки, що можуть екстрагуватися з системи контейнер / закупорювальний засіб в стресових умовах.

Розпилення (actuation).

Вихід ліків з пристрою доставки за допомогою однієї активації (наприклад, механічного впливу або вдиху).

Середній аеродинамічний діаметр маси - MMAD (mass median aerodynamic diameter - MMAD).

Діаметр сфери однакової густини, що має таку ж граничну швидкість осадження, як частка, що розглядається; отримують за допомогою графіка сумарного процентного вмісту кількості часток з діаметром менше, ніж зазначений гранично допустимий діаметр, по відношенню до кількості часток з діаметром більше гранично допустимого за допомогою визначення діаметру при співвідношенні їх кількості 50,00%.

Система контейнер / закупорювальний засіб (container closure system)

Сукупність компонентів пакования, що вміщує і захищає лікарську форму. Система контейнер / закупорювальний засіб може служити пристроєм доставки.

Спрей (spray)

Див. розпилення (actuation).

Часовий інтервал дозування (dosing interval)

Рекомендований відрізок часу між прийомами доз, що вказаний в інформації для споживачів і медичних працівників (інструкції для медичного застосування).

Частина дози, що осіла на розпилювачі (ex-actuator)

Кількість лікарської речовини, що осіла на розпилювачі та не включається до дози.

ЄС - Європейський Союз

ПТФЕ - політетрафторетилен

CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Комітет з лікарських засобів для людини)

CTD - Common Technical Document (загальний технічний документ)

EMEA - European Medicines Agency (Європейське агентство з лікарських засобів)

EWP - Efficacy Working Party (робоча група з ефективності)

GSD - Geometric Standard Deviation (геометричне стандартне відхилення)

ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)

ISO - International Organization for Standardization (Міжнародна організація зі стандартизації)

MMAD - Mass Median Aerodynamic Diameter (середній аеродинамічний діаметр маси)

MOC - micro-orifice collector (збірник с мікроотворами)

QWP - Quality Working Party (робоча група з якості)

Цей документ призначений для складання нових реєстраційних досьє (у тому числі досьє щодо препаратів-генериків); в ньому не описані передбачувані аспекти якості у разі змін, що вносять в існуючі препарати для інгаляції та назальні препарати. Однак, загальні принципи, викладені тут, слід також враховувати при внесенні змін в існуючі препарати.

Цей документ розроблений стосовно препаратів, що містять лікарські речовини, отримані шляхом синтезу або напівсинтезу. Однак, загальні принципи, викладені у цій настанові, слід брати до уваги стосовно й інших препаратів для інгаляції та назальних препаратів.

У цьому документі розглянуті препарати для введення лікарської речовини в легені, такі як дозовані інгалятори під тиском, інгалятори сухих порошків, препарати для розпилення і дозовані інгалятори не під тиском, а також дозовані назальні спреї під тиском, назальні порошки та назальні рідини. Не розглядаються інгаляційні засоби для анестезії, а також назальні мазі, креми і гелі.

4.1 Специфікація на лікарську речовину

Для всіх препаратів для інгаляції і назальних препаратів, що містять лікарську речовину, яка не перебуває в розчиненому вигляді в будь-який момент під час виробництва препарату, зберігання або застосування, специфікація на лікарську речовину має містити тест по визначенню розміру часток і межі. Слід використовувати валідований метод визначення розміру часток (наприклад, лазерна дифрактометрія) та критерії прийнятності для різних точок у всьому діапазоні розподілу часток за розмірами.

Критерії прийнятності мають забезпечувати постійний розподіл часток за розмірами у відсотках до загального числа частинок в даних діапазонах розмірів. Мають бути чітко визначені межі для середнього, найбільшого та/або найменшого розміру часток. Межі прийнятності мають бути засновані на спостережуваному діапазоні варіювання з урахуванням розподілу часток за розмірами для тих серій, для яких встановлені прийнятні функціональні характеристики в дослідах in vivo, а також беручи до уваги призначення препарату. Також можуть бути враховані можливості процесу і дані зі стабільності за умови, що запропоновані критерії прийнятності відповідним чином кваліфіковані.

Якщо пропонуються альтернативні джерела лікарської речовини, доказ еквівалентності має включати відповідну характеристику фізичних властивостей і дослідження функціональних характеристик в дослідах in vitro (див. також п. "Фармацевтична розробка лікарського препарату").

4.2 Фармацевтична розробка лікарського препарату

Дослідження з фармацевтичної розробки проводять для встановлення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система контейнер / закупорювальний засіб, мікробіологічні характеристики та інструкції для застосування є належними, а результатом є препарат з прийнятними функціональними характеристиками.

Як правило, передбачається, що ці випробування при розробці мають бути проведені стосовно більш ніж однієї серії таким чином, щоб врахувати варіабельність від серії до серії. Для препаратів з одним дозуванням (силою дії) і однією системою контейнер / закупорювальний засіб досить випробувань двох серій. Для препаратів, упакованих за допомогою такої системи контейнер / закупорювальний засіб, що одночасно служить як пристрій доставки, дослідження, які стосуються доставки препарату, також мають бути проведені більш ніж на одній серії компонентів системи контейнер / закупорювальний засіб. У випадку декількох дозувань (сил дії) і декількох розмірів упаковки може бути використаний брекетинг або план побудови матриць, щоб обмежити кількість необхідних випробовуваних зразків. Слід надати обґрунтування.

Мають бути представлені достатні дані, щоб обґрунтувати пропоновані специфікації або щоб надати достатню гарантію того, що функціональні характеристики, які не будуть випробовувати при рутинному контролі (наприклад, кількість перших доз, що відкидають, і контроль спорожнення) були досліджені в достатній мірі. Немає необхідності випробовувати всі серії, використовувані при клінічних випробуваннях, проте серії, застосовані при основних клінічних дослідженнях, мають бути охарактеризовані в достатній мірі, щоб обґрунтувати специфікації на лікарський препарат.

Якщо описані випробування не були проведені внаслідок особливої природи препарату або через гарантії встановлення параметра за допомогою інших способів, слід представити обґрунтування відмови від випробувань.

Примітка.

У реєстраційному досьє у форматі CTD інформацію щодо фармацевтичної розробки лікарського препарату наводять у розділі 3.2.P.2 "Pharmaceutical Development" ("Фармацевтична розробка"), який складається з таких пунктів і підпунктів:

3.2.P.2.1 "Components of the Drug Product" ("Компоненти лікарського препарату"):

3.2.P.2.1.1 "Drug Substance" ("Лікарська речовина");

3.2.P.2.1.2 "Excipients" ("Допоміжні речовини");

3.2.P.2.2 "Drug Product" ("Лікарський препарат"):

3.2.P.2.2.1 "Formulation Development" ("Розробка складу");

3.2.P.2.2.2 "Overages" ("Надлишки");

3.2.P.2.2.3 "Physicochemical and Biological Properties" ("Фізико-хімічні та біологічні властивості");

3.2.P.2.3 "Manufacturing Process Development" ("Розробка виробничого процесу");

3.2.P.2.4 "Container Closure System" ("Система контейнер / закупорювальний засіб");

3.2.P.2.5 "Microbiological Attributes" ("Мікробіологічні характеристики");

4.2.1 Препарати для інгаляції

Для характеристики препаратів для інгаляції, як правило, слід проводити випробування, зазначені в таблиці 4.2.1. Не всі випробування необхідні для усіх видів препаратів для інгаляції, як зазначено в таблиці 4.2.1. Однак, які випробування з розробки слід проводити у відношенні якого препарату залежить від інструкцій щодо застосування, наведених у маркуванні (наприклад, тест на струшування для певних інгаляторів сухих порошків). Більш того, залежно від робочих характеристик пристрою доставки можуть знадобитися додаткові дослідження стосовно функціональних характеристик лікарського препарату.

Щодо додаткової інформації про випробування при фармацевтичній розробці препаратів-генериків див. Додаток I.

4.2.1.1 Фізичні властивості (CTD 3.2.P.2.1.1 та 3.2.P.2.1.2)

Фізичні властивості, такі як розчинність, розмір часток, форма, густина, шорсткість, заряд і кристалічність лікарської речовини та/або допоміжних речовин, можуть впливати на однорідність і відтворюваність готового препарату. Дослідження з розробки мають включати фізичну характеристику лікарської речовини і допоміжних речовин з точки зору впливу фізичних властивостей на функціональні характеристики препарату.

Якщо необхідно, слід оцінити вплив попередньої обробки речовини (наприклад, мікронізаціі) на фізичні властивості.

4.2.1.2 Обґрунтування мінімального наповнення (CTD 3.2.P.2.2.2)

Для дозованих інгаляторів і інгаляторів сухих порошків з пристроєм дозування має бути проведене дослідження для доказу того, що мінімальне наповнення окремого контейнера, яке визначено процесом виробництва лікарського препарату, є достатнім, щоб забезпечити вказану на етикетці кількість розпилень. Кінцеві дози (такі, як зазначено в маркуванні) мають задовольняти вимогам специфікації на лікарський препарат в межах, встановлених для однорідності дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток.

Для інгаляторів дозованих сухих порошків і препаратів для розпилення критерії прийнятності для об'єму та/або маси наповнення мають бути обґрунтовані стосовно однорідності дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток.

4.2.1.3 Речовини, що екстрагуються/виділяються (CTD 3.2.P.2.4)

Для не описаних у фармакопеї пластикових і гумових компонентів контейнерів і закупорювальних засобів, що контактують з лікарським препаратом при зберіганні (наприклад, клапани), слід провести дослідження для визначення профілю речовин, що екстрагуються. Необхідно представити докладні відомості про план дослідження та його обґрунтування (наприклад, використовувані розчинники, температура, час зберігання), а також результати. Слід визначити, чи є які-небудь речовини, що екстрагуються, також речовинами, що виділяються, присутніми в препараті в кінці терміну зберігання препарату або на момент досягнення точки рівноваги, якщо вона досягається раніше. Профіль речовин, що виділяються, слід встановити також для фармакопейних пластикових і гумових компонентів контейнера і закупорювального засобу.

Слід спробувати ідентифікувати сполуки, які є речовинами, що виділяються, а також провести оцінку безпеки згідно з адекватно встановленими граничними значеннями для безпеки. Слід включити перехресні посилання на дані, наведені в модулі 4 ("Безпека").

Залежно від рівнів вмісту і видів виявлених сполук слід представити обґрунтування включення випробування на речовини, що виділяються, і меж їх вмісту в специфікацію на лікарський препарат. Якщо можливо встановити кореляцію між профілями речовин, що екстрагуються і виділяються, контроль речовин, що виділяються, може бути виконаний за допомогою випробування стосовно речовин, що екстрагуються, і меж їх вмісту або для компонентів, або для вихідних матеріалів, якщо показана кореляція між їх рівнями у вихідних матеріалах і компонентах. Якщо вид і рівень вмісту виявлених речовин, що виділяються, не мають відношення до безпеки, рутинний контроль речовин, що виділяються, не є необхідним.

4.2.1.4 Однорідність дози, що доставляється, та кількість дрібнодисперсних часток протягом терміну експлуатації контейнера (CTD 3.2.P.2.4)

Отримані дози мають перебувати у встановлених в специфікації на лікарський препарат межах стосовно однорідності дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток. Результати, що не відповідають вимогам, слід пояснити.

Дози, отримані між останньою дозою, вказаною на етикетці, та останньою дозою, що спустошує контейнер, також мають бути випробувані стосовно однорідності дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток; якщо необхідно, слід надати інформацію щодо профілю зменшення. Мають бути досліджені, щонайменше, по три контейнери з двох різних серій. Це дослідження не потрібне, якщо контейнер забезпечений механізмом, що замикає пристрій та запобігає дозуванню після видачі кількості доз, зазначених у маркуванні.

4.2.1.5 Однорідність дози, що доставляється, та кількість дрібнодисперсних часток в діапазоні швидкості потоку, що залежить від пацієнта (CTD 3.2.P.2.4)

Має бути проведено дослідження для доказу постійності мінімальної дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток у діапазоні швидкостей потоку (через пристрій доставки), які досягаються пацієнтами передбачуваної групи, при постійному обсязі. Діапазон швидкостей потоку має бути обґрунтований за допомогою клінічних випробувань або опублікованих даних для такого ж пристрою доставки. Необхідно дослідити мінімальну (наприклад, 10-й процентиль), середню та максимальну (наприклад, 90-й процентиль) очікувану швидкість.

Залежно від результатів даного дослідження (наприклад, якщо мінімальна швидкість потоку не призводить до отримання прийнятної дози) слід вирішити питання про надання медичним працівникам інформації про вплив швидкості потоку на функціональні характеристики препарату.

4.2.1.6 Кількість дрібнодисперсних часток з використанням спейсера / розширювальної камери (CTD 3.2.P.2.4)

Щодо препаратів для інгаляції, які застосовують зі спейсером або з розширювальною камерою, слід провести дослідження, щоб визначити, чи змінюється при використанні спейсера або розширювальної камери кількість дрібнодисперсних часток. Якщо в інструкції з використання спейсера або розширювальної камери міститься графік очищення (наприклад, щотижнева очистка), кількість дрібнодисперсних часток слід визначати до і після очищення спейсера або розширювальної камери відповідно до інструкції, передбаченої для цього пристрою. Тест щодо визначення дрібнодисперсних часток, використовуваний для рутинних випробувань препарату, може бути змінений для імітування дій пацієнта зі спейсером або розширювальною камерою (наприклад, 2 секунди затримки, поперемінний вдих і видих).

Будь-які відмінності в кількості дрібнодисперсних часток слід оцінити з точки зору клінічної значущості з підтвердженням за допомогою клінічних даних, отриманих при використанні спейсера або розширювальної камери. Див. також регіональний додаток III: Пристрої, у тому числі спейсери та розширювальні камери (тільки для ЄС).

4.2.1.7 Кількість дрібнодисперсних часток в одній дозі (CTD 3.2.P.2.4)

Кількість дрібнодисперсних часток слід визначати при рутинному контролі, використовуючи мінімальну рекомендовану дозу, якщо це технічно можливо. Якщо в специфікацію на лікарський препарат включений тест щодо визначення кількості дрібнодисперсних часток з використанням розміру проби більше, ніж мінімальна рекомендована доза, необхідно провести дослідження, щоб довести, що розмір проби, використовуваний для рутинних випробувань, забезпечує результати, еквівалентні тим, що отримують при використанні мінімальної рекомендованої дози. Необхідно представити обґрунтування у разі виключення цього тесту (наприклад, для препаратів з маленькою дозою), а також у разі нееквівалентних результатів.

Кількість дрібнодисперсних часток в одній дозі слід визначати згідно з методом, наведеним у специфікації на лікарський препарат, який модифікують тільки в тому випадку, коли необхідно адаптувати зменшений розмір проби. Є прийнятною стадія об'єднання перед аналізом. Вибір стадій об'єднання слід обґрунтувати. Якщо дослідження є нездійсненним належним чином через чутливість аналітичного методу, слід надати дані, що підтверджують таку заяву.

Отримані результати необхідно порівняти з результатами визначення кількості дрібнодисперсних часток, отриманими за допомогою немодифікованого методу визначення кількості дрібнодисперсних часток для тих самих серій. Будь-які відмінності слід оцінити з точки зору їх значущості.

4.2.1.8 Розподіл часток/крапель за розміром (CTD 3.2.P.2.4)

Щоб мати можливість оцінити повний профіль препарату, застосовуваного при дослідженнях in vivo (основні клінічні дослідження та/або порівняльне дослідження біодоступності), мають бути представлені дані щодо розподілу часток за розміром на окремому рівні. Ці дані мають бути представлені для серій, використовуваних при цих дослідженнях in vivo, а також для серій, репрезентативних для процесу серійного промислового виробництва.

З використанням багаторівневого імпактора або імпінджера слід визначити масу препарату на кожному рівні і загальну масу, що минула даний рівень, що переважніше, ніж відсоток від випущеної дози (або інший похідний параметр), оскільки при цьому може не виявлятися варіабельність дози, що доставляється. Як правило, слід представити діаграму відношення загального процентного вмісту часток з діаметром, який менше гранично допустимого, до вмісту часток більше гранично допустимого діаметра. Виходячи з цього, можна визначити середній аеродинамічний діаметр маси (MMAD) і геометричне стандартне відхилення (GSD), якщо необхідно (у разі нормального логарифмічного розподілу). Слід враховувати узгоджений баланс мас.

Якщо пропонується ряд з різною силою дії, слід розглянути пропорційність кількості дрібнодисперсних часток та часток з іншими розмірами (наприклад, кількості, що осіла на порту для вводу проб імпактора).

У разі розчинів для розпилення випробування щодо розподілу крапель за розмірами може бути проведено за допомогою інших методів (наприклад, лазерна дифрактометрія).

4.2.1.9 Осадження на розпилювачі/насадці (CTD 3.2.P.2.4)

Слід визначити кількість препарату, що осіла на розпилювачі або насадці, а також, якщо необхідно, довести, що вона постійна при будь-якому поправочному коефіцієнті, використовуваному для підтвердження заявленої дози, яка видається клапанним пристроєм (або дози без кількості лікарської речовини, що осіла на пристрої доставки).

4.2.1.10 Ступінь доставки ліків та загальна кількість ліків, що доставляється (CTD 3.2.P.2.4)

Щоб мати можливість оцінити повний профіль доставки препарату, застосовуваного при дослідженнях in vivo (основні клінічні випробування та/або порівняльні), для серій, використовуваних при цих випробуваннях, мають бути представлені результати дослідження ступеня доставки ліків, а також загальної кількості доставлених ліків (тобто, загальної дози, що доставлена пацієнту). Слід застосовувати валідований метод (наприклад, імітатор вдиху). Аерозоль слід отримувати з використанням розпилювальної (их) системи (систем) і параметрів, що застосовуються при дослідженнях in vivo.

4.2.1.11 Вимоги до струшування (CTD 3.2.P.2.4)

Для препаратів, що потребують струшування перед застосуванням (відповідно до інструкції для застосування), необхідно провести дослідження для доказу того, що вказівки щодо струшування, надані споживачеві, є адекватними. За допомогою дослідження однорідності дози, що доставляється, слід перевірити здатність надмірного струшування приводити до утворення піни і неточного дозування.

4.2.1.12 Перше використання контейнера (CTD 3.2.P.2.4)

Слід провести дослідження, щоб підтвердити кількість рекомендованих у маркуванні розпилень, які мають бути відкинуті (початкові дози, що відкидають) перед тим, як споживач буде застосовувати препарат перший раз. Перед початком дослідження контейнери слід зберігати в різних положеннях, щоб визначити вплив положення. Слід вказати і обґрунтувати тривалість зберігання перед проведенням дослідження.

Слід визначити кількість початкових розпилень, що відкидаються, необхідних для того, щоб наступні дози відповідали вимогам специфікації на лікарський препарат стосовно меж для однорідності дози, що доставляється.

Для споживачів і медичних працівників мають бути надані інструкції щодо першого використання.

4.2.1.13 Використання контейнера після перерви (CTD 3.2.P.2.4)

Має бути проведене дослідження щодо підтвердження рекомендованого у маркуванні часу, протягом якого препарат можна зберігати без застосування (після першого використання) до повторного використання, а також кількість необхідних початкових доз, що відкидаються. Перед початком дослідження і під час його проведення контейнери слід зберігати в різних положеннях, щоб визначити вплив положення. Слід розглянути необхідність випробування препаратів на різних етапах використання контейнера. Слід використовувати множинні тимчасові точки контролю. Також слід визначити кількість відкинутих доз, необхідну для того, щоб наступні дози відповідали вимогам специфікації на лікарський засіб щодо меж для однорідності дози, що доставляється.

Медичним працівниками і споживачам мають бути надані інструкції щодо відкидання доз, включаючи будь-які необхідні інструкції стосовно положення при зберіганні.

4.2.1.14 Вимоги до очищення (CTD 3.2.P.2.4)

Необхідно надати дані щодо однорідності дози, що доставляється, і кількості дрібнодисперсних часток або розподілу крапель за розмірами для підтвердження рекомендованих інструкцій щодо очищення (включаючи спосіб і частоту), що надаються медичним працівникам і споживачам. Слід провести дослідження за умов звичайного застосування пацієнтом згідно з рекомендаціями щодо першого використання, інтервалів дозування і звичайного режиму прийому доз.

4.2.1.15 Функціонування при низькій температурі (CTD 3.2.P.2.4)

Має бути проведено дослідження для визначення впливу зберігання при низькій температурі на функціональні характеристики препарату. Контейнери слід зберігати в різних положеннях, щонайменше, протягом трьох годин при температурі нижче температури замерзання (0 град.C), а потім негайно проводити випробування.

Слід визначити кількість відкинутих доз, потрібних для того, щоб наступні дози відповідали вимогам специфікації на лікарський препарат стосовно меж для однорідності дози, що доставляється, та кількості дрібнодисперсних часток. Якщо препарат не функціонує задовільно (наприклад, кількість відкинутих доз перевищує число відкинутих доз, потрібних відповідно до інструкції для застосування), слід провести додаткове дослідження, щоб визначити спосіб і час, необхідні для достатнього зігрівання контейнерів таким чином, щоб досягти задовільного функціонування.

Медичним працівниками і споживачам мають бути надані інструкції щодо користування при низькій температурі. Якщо таке дослідження не проведено, медичним працівниками і споживачам має бути надана інформація про те, як і протягом якого відрізка часу слід зігрівати контейнер. Альтернативні підходи щодо препаратів для інгаляції, які не витримують низьких температур, слід повністю обґрунтувати.

4.2.1.16 Функціонування при зміні температур (CTD 3.2.P.2.4)

Має бути проведено дослідження для визначення впливу зміни температур на функціональні характеристики препарату. Контейнери слід зберігати в різних положеннях і при зміні температур від рекомендованої при умовах зберігання до температури, яка нижче температури замерзання (0 град.C). Для суспензій слід розглянути зміну температур від рекомендованої при умовах зберігання до більш високої температури (наприклад, 40 град.C); таке дослідження можна комбінувати з дослідженням при низькій температурі. Час зберігання має становити мінімум 24 години при кожній температурі, а контейнери слід зберігати при кожній температурі не менше 5 разів.

Контейнери слід перевіряти візуально на наявність будь-яких явних дефектів, а потім проводити такі випробування як рівень витоку, втрата у масі, однорідність дози, що доставляється, кількість дрібнодисперсних часток, супутні речовини і вміст вологи. Будь-які зміни порівняно з початковими результатами необхідно оцінити в плані їх значущості.

4.2.1.17 Вплив вологості навколишнього середовища (CTD 3.2.P.2.4)

Під час розробки необхідно досліджувати вплив вологості навколишнього середовища на функціональні характеристики препарату. У разі заздалегідь дозованих препаратів з використанням капсул особливу увагу слід приділити крихкості капсул при різних умовах вологості.

4.2.1.18 Стійкість (CTD 3.2.P.2.4)

Мають бути досліджені функціональні характеристики препарату при умовах, що моделюють застосування пацієнтом. Це включає приведення в дію пристрою доставки з такою частотою, яка вказана в інструкції для застосування. Слід розглянути питання поводження з інгалятором в період між застосуваннями та моделювання падіння пристрою доставки тощо, а також стійкості будь-якого механізму блокування.

Слід довести вібраційну стійкість сумішей порошків, щоб моделювати вібрації під час транспортування і застосування. Значні коливання дози, що доставляється, та/або кількості дрібнодисперсних часток слід всебічно обговорити в плані безпеки та ефективності препарату.

4.2.1.19 Розробка пристрою доставки (CTD 3.2.P.2.4 и 3.2.R)

Має бути описана розробка пристрою доставки. Будь-які зміни, внесені в дизайн (наприклад, зміна матеріалів, з яких виготовлені компоненти) та/або в процес виробництва пристрою доставки (наприклад, масштабування від однокамерної до багатокамерної технологічної оснастки) під час розробки препарату, слід обговорити в плані впливу на функціональні характеристики лікарського препарату (наприклад, доза, що доставляється, кількість дрібнодисперсних часток тощо). Якщо при клінічних випробуваннях були використані дослідні зразки пристроїв доставки, слід надати відповідні дані для доведення еквівалентності дослідних зразків і препарату, пропонованого для розміщення на ринку.

У разі інгаляторів сухих порошків з пристроєм дозування мають бути доведені заходи безпеки для запобігання випадковому відмірюванню декількох доз (і подальшого вдихання пацієнтом).

Для пристроїв доставки, що приводяться в дію при вдиху, мають бути надані дані для доказу того, що пацієнти всіх планованих груп здатні привести пристрій доставки в дію. Ця оцінка може бути проведена як частина програми клінічних досліджень під час вивчення поводження пацієнтів з препаратом. Механізм приведення в дію слід всебічно охарактеризувати, що є частиною програми розробки пристрою доставки.

У разі інгаляторів сухих порошків з пристроєм дозування, кожна одиниця повинна мати лічильник або інший індикатор наповнення, що надає пацієнтові якусь вказівку про те, коли кількість розпилень, вказану на етикетці, вже було доставлено. Для інших багатодозових препаратів також бажана наявність лічильників доз.

4.2.1.20 Ефективність консервантів (CTD 3.2.P.2.5)

Для препаратів, що містять консервант, має бути проведено дослідження для доказу ефективності консерванту.

4.2.1.21 Сумісність (CTD 3.2.P.2.6)

Якщо препарат розбавляють перед введенням, необхідно довести сумісність з усіма розріджувачами у всьому діапазоні розбавлень, зазначених у маркуванні. Ці дослідження бажано проводити на зразках, що зберігалися; вони мають охоплювати період зберігання розведеного препарату, зазначений у маркуванні. Якщо в маркуванні зазначено спільне введення з іншими лікарськими препаратами, має бути доведена сумісність як щодо основного препарату, так і щодо спільно введеного препарату.

Мають бути випробувані такі параметри, як випадіння осаду, pH, розподіл крапель за розмірами, ступінь виходу і загальний вихід ліків; будь-які відмінності від первинного препарату мають бути оцінені в плані їх значущості.

4.2.2 Назальні препарати

Для характеристики назальних препаратів, як правило, слід проводити випробування, зазначені у таблиці 4.2.2. Не всі випробування необхідні для усіх видів назальних препаратів, як зазначено в таблиці 4.2.2.

Мають бути проведені дослідження з фармацевтичної розробки, як це обговорено в п. 4.2.1, за винятком випробувань з визначення кількості дрібнодисперсних часток.

Слід надати повну характеристику препарату в плані розподілу часток/крапель за розмірами. Має бути доведено, що осадження препарату відбувається в порожнині носа (тобто, шляхом демонстрації того, що переважна більшість часток/крапель мають розмір понад 10 мкм).