Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоровя України від 16 лютого 2009 року N 95

4.3 Виробництво лікарського препарату

Для повної ясності стосовно складу препарату має бути вказана концентрація лікарської речовини в складі, кількість наповнення і планована кількість, що доставляється.

Процес виробництва лікарського препарату (включаючи всі операції з наповнення та пакування) має бути описаний стосовно кожного дозування (сили дії) і кожної системи контейнер / закупорювальний засіб (наприклад, які відрізняються за кількістю розпилень).

Виробничий процес для всіх препаратів має бути валідованим для забезпечення однорідності складу протягом процесу наповнення під час рутинного виготовлення; мають бути точки контролю для гарантії того, що об'єм або маса наповнення у всіх контейнерах знаходиться у відповідному діапазоні, а також, що система закупорювання застосовується правильно (наприклад, розміри фланця і випробування витоку для препаратів під тиском, запаювання блістерів для інгаляторів сухих порошків, вимірювання обертального моменту для насосів з гвинтовою різьбою). Для всіх препаратів має бути контроль процесу в плані функціонального випробування механізму розпилення кожної одиниці (наприклад, маса дози), якщо необхідно.

Поряд з іншими аспектами виробничого процесу має бути зазначений та обґрунтований будь-який час допустимий для препаратів під тиском з метою досягнення рівноваги перед випробуваннями для дозволу на випуск.

4.4 Допоміжні речовини

Крім звичайних фармакопейних вимог, якщо необхідно, в специфікації мають бути включені додаткові випробування для характеристики речовини.

Наприклад, для інгаляторів сухих порошків випробування і відповідний тест визначення розміру часток з множинними контрольними точками мають бути включені щодо допоміжних речовин (наприклад, лактози) або, залежно від ситуації, щодо гранул допоміжних речовин та/або лікарської речовини. Межі для цього показника мають бути встановлені за результатами дослідження серій, що були використані для виготовлення лікарського препарату для досліджень in vivo (основні клінічні дослідження та/або порівняльні), хоча даних досліджень in vitro (з використанням багаторівневого імпактора/імпінджера) може бути достатньо для доказу придатності крайніх точок цих меж.

Контроль інших фізичних параметрів може бути виконаний за специфікацією на дану марку кожної використовуваної речовини. Для допоміжних речовин з фізичними властивостями, що не можуть бути легко проконтрольовані (але мають відношення до функціональних характеристик лікарського препарату), джерело отримання слід обмежити одним валідованим постачальником. Або слід довести придатність різних постачальників за допомогою результатів досліджень in vitro щодо готового препарату, виробленого з використанням різних серій допоміжної речовини з кожного джерела отримання. Якщо ці умови дотримані, немає необхідності включати в специфікацію фізичні характеристики, окрім розподілу часток за розмірами (якщо це має відношення до справи).

Крім того, слід приділити увагу контролю якості щодо мікробіологічної чистоти і, якщо необхідно, надати обґрунтування того, щоб не проводити рутинні контрольні випробування мікробіологічної чистоти.

4.4.1 Фармакопейні допоміжні речовини

Допоміжні речовини, стосовно яких є тривалий позитивний досвід застосування в препаратах для інгаляції і назальних препаратах, і які контролюють за монографією визнаної фармакопеї, можуть використовуватися без надання даних з безпеки щодо окремої допоміжної речовини за умови, що використовувані кількості є загальноприйнятими для даного шляху введення. Для будь-якої допоміжної речовини, для якої немає досвіду застосування в препаратах для інгаляції і назальних препаратах, слід довести безпеку при новому шляху введення. Вид необхідних даних з безпеки може бути попередньо обговорений з уповноваженим органом.

4.4.2 Допоміжні речовини, не описані у фармакопеї

Для допоміжних речовин, які не контролюють за прийнятою фармакопейною монографією, слід довести безпеку при застосуванні при інгаляційному або назальному шляху введення, залежно від ситуації. Випробування і межі в специфікації на допоміжні речовини (особливо щодо чистоти) мають бути встановлені на підставі результатів дослідження серій, що застосовувалися при дослідженні безпеки. Вид необхідних даних з безпеки може бути попередньо обговорений з уповноваженим органом.

На додаток до специфікації може також знадобитися інформація про виробництво допоміжної речовини. Обсяг необхідної виробничої інформації може бути попередньо обговорений з уповноваженим органом.

4.5 Специфікація(ї) на лікарський препарат

Критерії прийнятності слід встановлювати на підставі спостережуваного діапазону варіабельності в серіях, для яких показані прийнятні функціональні характеристики в дослідженнях in vivo, а також з урахуванням передбачуваного застосування препарату. Можуть бути прийняті до уваги можливості процесу і дані щодо стабільності. Крім того, при випуску та протягом терміну зберігання можуть застосовуватися різні випробування і межі; відмінності мають бути чітко описані й обґрунтовані. З питань щодо складання специфікацій, випробувань при випуску порівняно з випробуваннями протягом терміну зберігання, періодичності випробувань слід керуватися іншими документами, що застосовують для всіх видів лікарських форм.

4.5.1 Препарати для інгаляції

Нижче наведений перелік випробувань, що, як правило, включають в специфікації на лікарські препарати для інгаляції. Не всі випробування необхідні для усіх видів препаратів для інгаляції, як зазначено в таблиці 4.5.1.

4.5.1.1 Опис

Слід надати опис як препарату, так і заповненого пристрою доставки в цілому (наприклад, включаючи розпилювач), якщо це необхідно. Для препаратів для розпилення необхідно описати первинне паковання (наприклад, прозора небула з поліетилену низької щільності).

4.5.1.2 Кількісне визначення

Для багатодозових препаратів кількість лікарської речовини може бути визначена як маса дози або об'єм дози, залежно від ситуації. Для однодозових препаратів кількість має бути виражена як маса на одиницю дозування. Застосовні загальноприйняті межі кількісного вмісту для лікарських препаратів.

4.5.1.3 Вміст вологи

На підставі результатів, отриманих при вивченні стабільності, має бути встановлена межа щодо вмісту вологи. Якщо результати незмінні протягом терміну зберігання препарату, або якщо будь-які зміни у вмісті вологи не приводять до зміни будь-яких інших показників, може бути прийнятним не включати цей тест в специфікацію; цьому слід дати вичерпне пояснення в розділі, де наводиться обґрунтування специфікації (специфікацій).

4.5.1.4 Середня доза, що доставляється

Має бути також визначена кількість лікарської речовини при одному розпиленні шляхом розрахунку середнього значення при визначенні однорідності дози, що доставляється, з коригуванням, при необхідності, для перетворення з кількості "на дозу" в кількість "на одне розпилення". Прийнятними є межі +-15% від кількості, зазначеної у маркуванні.

4.5.1.5 Однорідність дози, що доставляється

Згідно з прийнятим фармакопейним методом (або належним чином валідованим альтернативним методом) має бути проведено випробування на однорідність дози, що доставляється. Застосовувані межі не мають суперечити вимогам фармакопеї, з адаптацією, при необхідності, до варіабельності як при випробуванні одного пристрою, так і декількох одиниць пристрою.

Для препаратів, що представляють собою розчини, замість визначення однорідності вмісту в дозі, що доставляється, може бути прийнятним визначення однорідності маси при розпилюванні. Слід надати обґрунтування.

4.5.1.6 Однорідність вмісту / однорідність дозованих одиниць

Однорідність вмісту необхідно досліджувати відносно проб, витягнутих з контейнерів згідно з інструкціями, наданими споживачам або медичним працівникам. Слід обґрунтувати межі прийнятності, беручи до уваги фармакопейні вимоги.

Для препаратів, що представляють собою розчини, замість визначення однорідності вмісту може бути прийнятним визначення однорідності маси при розпилюванні. Слід надати обґрунтування.

4.5.1.7 Кількість дрібнодисперсних часток

Випробування щодо кількості дрібнодисперсних часток має бути проведене з використанням валідованого методу з багаторівневим імпактором або імпінджером, або належним чином валідованого альтернативного методу. Як правило, вважається прийнятним встановлення верхньої і нижньої меж за результатами об'єднання рівнів, відповідних розподілу часток з розміром менше 5 мкм; хоча при достатньому обґрунтуванні можуть бути визнані прийнятними альтернативні межі. Бажано вказувати масу речовини, а не відсоток від випущеної дози (або інший похідний параметр). Якщо визначення тільки кількості дрібнодисперсних часток є недостатнім для повної характеристики розподілу часток за розмірами в терапевтичній дозі, можуть бути прийнятні додаткові критерії, такі як групування рівнів або межі для середнього аеродинамічного діаметра маси (MMAD) / геометричного стандартного відхилення (GSD). Може бути необхідним контроль розподілу часток за розміром більше 5 мкм залежно від значущості цієї фракції для терапевтичного індексу препарату.

У будь-якому випадку межі мають бути кваліфіковані на підставі результатів випробування стосовно кількості дрібнодисперсних часток для серій, що використовувалися при дослідженнях in vivo (основних клінічних випробуваннях та/або порівняльних дослідженнях) і зазначені в розрахунку на одне розпилення або на одну дозу.

4.5.1.8 Рівень витоку

До специфікації має бути включено випробування рівня витоку та межі.

4.5.1.9 Мікробіологічна чистота

Згідно з прийнятим фармакопейним тестом слід проводити випробування мікробіологічної чистоти, або в розділ, де наводять обґрунтування специфікацій, необхідно включити обґрунтування відсутності такого випробування.

4.5.1.10 Стерильність

Випробування на стерильність слід проводити згідно з прийнятим фармакопейним тестом.

4.5.1.11 Речовини, що виділяються

Залежно від результатів досліджень з фармацевтичної розробки стосовно речовин, що екстрагуються та виділяються, в особливості результатів оцінки безпеки (див. п. 4.2.1.3 щодо фармацевтичної розробки препаратів для інгаляції), в специфікацію слід включити випробування і кваліфіковані межі для речовин, що виділяються.

4.5.1.12 Вміст консервантів

Слід проводити кількісне визначення консервантів.

4.5.1.13 Кількість розпилень у розрахунку на один контейнер

Має бути доведено, що кількість розпилень в розрахунку на один контейнері не менше кількості, зазначеної у маркуванні.

4.5.2 Назальні препарати

У наведеному нижче переліку наведені випробування, що, як правило, включають в специфікації на лікарські назальні препарати. Не всі випробування необхідні для усіх видів назальних препаратів, як зазначено в таблиці 4.5.2.1.

Тести, що мають бути проведені, обговорені в п. 4.2.1; при необхідності вони мають бути доповнені випробуванням розподілу часток/крапель за розмірами (див. нижче).

4.5.2.1 Розподіл часток/крапель за розмірами

Випробування слід проводити з використанням валідованого методу (наприклад, з використанням каскадного імпактора або, для розчинів, методом лазерної дифрактометрії). Межі мають відображати допустимий діапазон для середнього діаметра і межу стосовно часток/крапель розміром до 10 мкм. Межі для середнього діаметра і часток/крапель розміром до 10 мкм мають бути встановлені на підставі результатів для серій, використаних при дослідженнях in vivo (основні клінічні випробування або порівняльні дослідження).

4.6 Система контейнер / закупорювальний засіб для лікарського препарату

У доповнення до стандартних випробувань, включених до специфікації на систему контейнер / закупорювальний засіб (наприклад, опис, розміри), до специфікацій необхідно включати додаткові випробування для підтвердження відтворюваності доставки ліків за допомогою пристрою доставки, якщо необхідно. Наприклад, для дозованих препаратів під тиском, призначених для інгаляційного або назального застосування, до специфікацій необхідно включати такі випробування як маса окремих розпилень, а також діаметр і довжина каналу розпилювача.

Слід навести склад усіх компонентів системи контейнер / закупорювальний засіб; вони мають відповідати нормам (наприклад, фармакопейним), що мають відношення до справи, в плані їх передбачуваного застосування.

У разі контейнерів та/або клапанів з покриттям необхідно надати повний склад покриття і процедуру (включаючи контроль процесу), використовувану у процесі нанесення покриття.

У разі компонентів, не описаних у фармакопеї, на додаток до використовуваного полімеру необхідно також описати будь-які включені добавки.

4.7 Стабільність лікарського препарату

Згідно із застосовними нормативними документами має бути досліджена стабільність всіх препаратів для інгаляції і назальних препаратів із використанням усіх показових для стабільності тестів, включених до специфікації на лікарський препарат.

Якщо вважається, що на функціональні характеристики препарату може вплинути стан при зберіганні (наприклад, для дозованих інгаляторів під тиском), під час випробування контейнери слід зберігати в різних положеннях з метою визначення впливу положення. Результати слід представляти окремо для кожного положення.

Якщо для препарату передбачене вторинне паковання з метою захисту від світла та/або вологи (наприклад, інгалятор сухих порошків всередині оболонки з фольги), час, протягом якого препарат може використовуватися після видалення захисної упаковки, має бути підтверджений результатами вивчення стабільності. Ці дослідження мають включати витяг препарату із захисної упаковки ближче до кінця терміну зберігання та випробування витягнутого препарату на відповідність специфікації на лікарський препарат. Наприклад, якщо препарат слід застосовувати протягом трьох місяців після видалення захисної упаковки (згідно інструкції для застосування), то препарат слід витягати із захисної упаковки за три місяці до закінчення терміну зберігання та випробовувати в кінці терміну зберігання.

Споживачеві має бути надана інформація про використання препарату одразу після видалення захисної упаковки.

Для препаратів-генериків заявляється аналогічність по суті стосовно оригінального/референтного лікарського препарату (інноваційного препарату). За допомогою досліджень in vivo та/або in vitro слід довести терапевтичну еквівалентність з інноваційним препаратом (див. документ CPMP/EWP/4151/00 Rev. I "Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products (OIP) including the Requirements for Demonstration of Therapeutic Equivalence between two Inhaled Products for Use in the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (CODP) in Adults and for Use in the Treatment of Asthma in Children and Adolescents"(1)). У будь-якому випадку має бути доведена порівнянність препарату-генерика та інноваційного препарату за допомогою досліджень in vitro, як зазначено нижче.

(1)Див. розділ "Нормативні посилання". Рекомендується користуватися зазначеним документом CPMP до введення в дію в Україні гармонізованого з ним нормативного документа.

Для дозованих інгаляторів під тиском, інгаляторів сухих порошків і дозуючих інгаляторів-розпилювачів мають бути представлені порівняльні дані досліджень in vitro порівняно з інноваційним препаратом стосовно повного профілю розподілу часток за розмірами на окремому рівні з використанням багаторівневого імпактора/імпінджера. Необхідно провести випробування діапазону швидкостей потоку (залежність від швидкості потоку), якщо це має відношення до справи. Крім того, необхідно провести порівняння дози, що доставляється.

У разі препаратів для розпилення необхідно порівняти повний розподіл крапель за розмірами для препарату-генерика та інноваційного препарату з використанням валідованого методу, такого як лазерна дифрактометрія. Крім того, слід порівняти ступінь виходу і загальний вихід лікарського препарату. Якщо необхідно, аерозоль слід отримувати за допомогою системи розпилення і пристроїв, що використовувалися при дослідженнях in vivo. Порівняння може бути не потрібним для препаратів-генериків для розпилення у вигляді розчинів, що мають однаковий якісний та кількісний склад з інноваційним препаратом. У разі суспензій для розпиленні необхідно також порівняти розподіл часток за розмірами на окремому рівні.

Будь-які відмінності, що виходять за межі звичайної аналітичної варіабельності, мають супроводжуватися логічним обґрунтуванням того, чому ці відмінності не приведуть до іншого осадження та/або інших характеристик абсорбції.

Більш того, вважається, що для серій, які досліджувалися in vivo, може бути в розпорядженні лише обмежена кількість даних, або їх може не бути взагалі. Таким чином, стосовно різних частин опису фармацевтичної розробки лікарського препарату і частини щодо допоміжних речовин наведені такі зауваження:

3.1 (c) Речовини, що екстрагуються/виділяються

Стосовно профілю речовин, що екстрагуються/виділяються, оцінка безпеки може також базуватися на порівнянні профілів препарату-генерика та інноваційного препарату, якщо це обґрунтовано складом пакувальних матеріалів.

3.1 (e) Однорідність дози, що доставляється, та кількість дрібнодисперсних часток залежно від швидкості потоку

Якщо не проведені дослідження in vivo, слід обґрунтувати діапазон досліджених швидкостей потоку.

3.1 (h) Розподіл часток/крапель за розміром

Якщо не проведені дослідження in vivo, слід порівняти результати досліджень серій, репрезентативних щодо промислового виробництва (наприклад, щодо розміру серії, способу виробництва препарату для інгаляції і пристрою), з результатами дослідження серій, використаних для обґрунтування еквівалентності в дослідах in vitro.

3.1 (j) Ступінь доставки ліків та загальна кількість доставлених ліків

Якщо не проведені дослідження in vivo, слід порівняти результати дослідження серій, репрезентативних щодо промислового виробництва, з результатами дослідження серій, використаних для обґрунтування еквівалентності в дослідах in vitro.

5.1 Фармакопейні допоміжні речовини

Якщо не проведені дослідження in vivo, будь-які межі стосовно параметрів, що мають відношення до справи (таких як розподіл часток за розміром та форма носія для препаратів, що є сухими порошками), мають базуватися на результатах дослідження серій, використаних для обґрунтування еквівалентності в дослідах in vitro.

Для назальних препаратів-генериків, що заявлені як аналогічні за суттю оригінальному/інноваційному препарату, дослідження, необхідні для доказу терапевтичної еквівалентності, можуть залежати від передбачуваної дії лікарської речовини (місцевої або системної).

(1)Див. розділ "Нормативні посилання". Рекомендується користуватися зазначеними документами CPMP до введення в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.

У випадку назальних спреїв мають бути надані порівняльні дані для препарату-генерика та інноваційного препарату щодо повного розподілу крапель за розміром, які отримані за допомогою валідованого методу, такого як лазерна дифрактометрія. Крім того, для назальних спреїв та назальних порошків слід порівняти дозу, що доставляється.

Для назальних крапель має бути надано порівняння об'єму краплі для препарату-генерика та інноваційного препарату.

Будь-які відмінності, що виходять за межі звичайної аналітичної варіабельності, мають супроводжуватися логічним обґрунтуванням того, чому ці відмінності не приведуть до іншого осадження та/або інших характеристик абсорбції.

Більш того, вважається, що для серій, які досліджувалися in vivo, може бути в розпорядженні лише обмежена кількість даних, або їх може не бути взагалі. Стосовно речовин, що екстрагуються/виділяються, розподілу крапель за розміром та допоміжних речовин застосовні ті самі зауваження, що і для препаратів-генериків для інгаляції.

Окрім загальних вимог, для деяких препаратів для інгаляції та назальних препаратів до короткої характеристики лікарського препарату, а також до інструкци для медичного застосування має оути включена спеціальна інформація.

Розділ 2. Якісний та кількісний склад

Для дозованих інгаляторів під тиском, інгаляторів сухих порошків і дозованих препаратів для розпилювання вміст при одному розпиленні може бути виражений у розрахунку на вихід з клапану (відміряна доза) або на вихід з розпилювача (доза, що доставляється). У маркуванні всіх препаратів, що містять нові хімічні речовини, а також препаратів, що містять відомі лікарські речовини, що вперше застосовують у препаратах для інгаляції, має бути наведена доза, що доставляється, або припустима альтернативна вказівка (наприклад, кількість дрібнодисперсних часток), якщо це погоджено з регуляторними уповноваженими органами. Для існуючих препаратів необхідно дотримуватися практики, прийнятої в Україні. У будь-якому випадку має бути чітко зазначено, наведена у маркуванні відміряна доза (у розрахунку на вихід з клапану), доза, що доставляється (у розрахунку на вихід з розпилювача) або припустима альтернативна вказівка.

Розділ 4.2 Дози та спосіб застосування

Враховуючи факт, що різні препарати з такою самою лікарською речовиною можуть бути марковані із зазначенням такої самої відміряної дози або дози, що доставляється, але мати інший терапевтичний ефект (внаслідок відмінностей щодо кількості дрібнодисперсних часток порівняно з тією, що встановлена для інноваційного препарату), слід наводити чітке зазначення, якщо цей препарат та інші розміщені на ринку препарати не є взаємозамінними.

Мають бути чітко написані інструкції для застосування, включаючи вказівки за такими питаннями (якщо необхідно):

- вимоги до струшування,

- використання при низькій температурі,

- необхідність особливих дій при першому використанні та використанні після перерви,

- вплив швидкості потоку на функціональні характеристики препарату,

- положення інгалятору під час інгаляції,

- використання будь-якого спеціального спейсера / розширювальної камери,

- вимоги до очищення, включаючи інструкції для будь-якого спеціального спейсера / розширювальної камери.

У випадку препаратів для інгаляції при розпиленні мають бути зазначені системи розпилення та пристрої, щодо яких доведені ефективність та безпека за допомогою досліджень in vivo, включаючи інформацію про розподіл крапель за розміром, ступінь доставки ліків та загальну кількість доставлених ліків.

Розділ 6.4 Особливі застережні заходи при зберіганні У випадку дозованих інгаляторів під тиском мають бути наведені такі вказівки: "Контейнер містить рідину під тиском. Не нагрівати до температури понад 50 град.C. Не порушувати цілість контейнера".

Розділ 2. Якісний та кількісний склад

Для дозованих назальних спреїв під тиском, назальних спреїв та назальних порошків вміст при одному розпиленні може бути виражений у розрахунку на вихід з клапану (відміряна доза) або на вихід з розпилювача (доза, що доставляється). У маркуванні всіх препаратів, що містять нові хімічні речовини, а також препаратів, що містять відомі лікарські речовини, що вперше застосовують у назальних препаратах, має бути наведена доза, що доставляється, але для існуючих препаратів необхідно дотримуватися практики, прийнятої в Україні. У будь-якому випадку має бути чітко зазначено, наведена у маркуванні відміряна доза (у розрахунку на вихід з клапану) або доза, що доставляється (у розрахунку на вихід з розпилювача).

У маркуванні назальних крапель має бути зазначена кількість ліків у краплі.

Розділ 4.2 Дози та спосіб застосування

Мають бути чітко написані інструкції для застосування, включаючи вказівки за такими питаннями (якщо необхідно):

- вимоги до струшування,

- використання при низькій температурі,

- необхідність особливих дій при першому використанні та використанні після перерви,

- вимоги до очищення.

Розділ 6.4 Особливі застережні заходи при зберіганні У випадку дозованих назальних спреїв під тиском мають бути наведені такі вказівки: "Контейнер містить рідину під тиском. Не нагрівати до температури понад 50 град.C. Не порушувати цілість контейнера".

У Європі все пристрої мають відповідати "основним вимогам", зазначеним у додатку 1 до Директиви Ради ЄС 93/42/ЕЕС(1). Для пристроїв, що можна використовувати повторно, необхідний знак "СЄ". Має бути надано підтвердження такої акредитації разом із даними, що підтверджують інформацію, наведену у короткій характеристиці препарату та у листку-вкладиші для пацієнта стосовно терміну зберігання пристрою (до та під час використання), умов зберігання (якщо необхідно) та кількості можливих повторних використань.

(1)Див. розділ "Нормативні посилання". Рекомендується дотримуватись "основних вимог" до пристроїв, зазначених у додатку 1 до Директиви Ради ЄС 93/42/ЕЕС до введення в дію в Україні нормативних документів або регламентів, що будуть містити такі вимоги.

Якщо для застосування препарату у особливої групи пацієнтів (наприклад, в педіатрії, при застосуванні високих доз стероїдів) необхідні спейсер або розширювальна камера, їх використання має пройти валідацію. В короткій характеристиці лікарського препарату необхідно навести відповідну інформацію стосовно спейсера / розширювальної камери (див. також додаток II щодо короткої характеристики лікарського препарату). Додатково до досліджень in vitro придатність спейсера має бути підтверджена відповідним чином спланованими клінічними випробуваннями. Будь-які заяви, що виходять за межі інструкцій щодо застосування та поводження, наприклад, зниження кількості часток великого розміру, має бути підтверджено даними досліджень in vitro.

1. EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr. - Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products", London, 21 June 2006

2. CPMP/ICH/2887/99 - Quality (ICH Topic M 4 Q) Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality Overall Summary of Module 2 and Module 3: Quality, 2003

3. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) / М.Ляпунов, О.Безугла, Ю.Підпружников та ін. - Київ, МОЗ України, 2012

4. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.4:2004. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів / М.Ляпунов, В.Георгієвський, О.Безугла та ін. - Київ, МОЗ України, 2004

5. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності / В.Георгієвський, М.Ляпунов, О.Безугла та ін. - Київ, МОЗ України, 2004

6. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності / В.Георгієвський, М.Ляпунов, О.Безугла та ін. - Київ, МОЗ України, 2004

7. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

http: //ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/indexen. htm

8. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. - Лікарські засоби. Належна виробнича практика / М.Ляпунов, О.Безугла, О.Соловйов та ін. - Київ, МОЗ України, 2012

9. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І.Аширова, О.Брянська, Є.Козир, Я.Юзьків. - Київ, Держпоживстандарт України, 2003

10. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М.Ляпунов, В.Георгієвський, Т.Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005

11. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О.Одноколов, В.Тетера, Я.Юзьків. - Київ, Держпоживстандарт України, 2003

12. 2.9.18. Лікарські засоби для інгаляції: Аеродинамічне визначення дрібнодисперсних часток // Державна Фармакопея України. - 1-е вид. - Доповнення 2. - Харків: Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр", 2008. - С. 150 - 164

13. Лікарські засоби для інгаляції // Державна Фармакопея України. - 1-е вид. - Доповнення 2. - Харків: Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр", 2008. - С. 298 - 303

14. Назальні лікарські засоби // Державна Фармакопея України. - 1-е вид. - Доповнення 2. - Харків: Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр", 2008. - С. 315 - 318

15. 3. Матеріали та контейнери // Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". - 1-е вид. - Харків: РІРЕГ, 2001. - Доповнення 1. - 2004. - С. 87 - 145

Ключові слова: активація; доза, що доставляється; інгалятор; кількість дрібнодисперсних часток; контейнер / закупорювальний засіб; назальний препарат; препарат для інгаляції; пристрій доставки; речовини, що виділяються та екстрагуються; розпилення; специфікація; фармацевтична розробка.