(b) визначення речовини, викладене у формі, подібній до тієї, що використовується у Європейській фармакопеї, яке супроводжується будь-якими необхідними пояснювальними доказами, особливо стосовно молекулярної структури. Якщо речовини можуть бути описані тільки за методом їхнього виробництва, опис повинен бути достатньо деталізований, щоб охарактеризувати речовину, яка є постійною за своїм складом та ефектами;
(c) методи ідентифікації мають бути описані у формі повних методик, які використовують для виробництва речовини, та у формі випробувань, які повинні проводитися регулярно;
(d) випробування чистоти щодо кожної окремої передбачуваної домішки, особливо щодо тих, які можуть мати шкідливі ефекти, та, за необхідності, тих, що, беручи до уваги комбінацію речовин, вказану в заявці, можуть негативно впливати на стабільність лікарського засобу чи викривляти аналітичні результати;
(e) випробування і межі для контролю параметрів, які стосуються готового засобу, як-от розмір частинок і стерильність, повинні бути описані, та методи, за доцільності, повинні бути валідовані;
(f) для складних речовин рослинного чи тваринного походження повинні бути розмежовані випадки, коли декілька фармакологічних ефектів роблять необхідним проведення хімічного, фізичного чи біологічного контролю основних компонентів, та випадки, коли речовини містять одну чи більше груп основних компонентів з аналогічною активністю, щодо яких може бути застосований загальний метод аналізу.
Такі дані повинні підтверджувати, що запропонований комплекс процедур тестування є достатнім для контролю якості діючої речовини з визначеного джерела.
1.1.3. Фізико-хімічні характеристики, що можуть впливати на біодоступність
Як частина загального опису зазначених чи не зазначених у фармакопеях діючих речовин, якщо від них залежить біодоступність ветеринарного лікарського засобу, повинна бути надана така інформація стосовно діючих речовин:
- кристалічна форма і коефіцієнти розчинності,
- розмір частинки (за доцільності, після пульверизації),
- стан гідратації,
- коефіцієнт розподілу олія/вода,
- значення pK/pH.
Перші три абзаци не застосовують до речовин, які використовують виключно в розчині.
1.2. Допоміжні речовини
Загальні і спеціальні монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх речовин, зазначених у ній.
Допоміжні речовини повинні відповідати вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї. Якщо такої монографії не існує, може бути зроблене покликання на фармакопею держави-члена. За відсутності такої монографії, може бути зроблене покликання на фармакопею третьої країни. У такому разі придатність такої монографії повинна бути підтверджена. У відповідних випадках вимоги монографії повинні бути доповнені додатковими випробуваннями для контролю таких параметрів, як розмір частинок, стерильність, залишкові розчинники. За відсутності монографії повинна бути запропонована і обґрунтована специфікація. Повинні бути дотримані вимоги до специфікацій діючих речовин, визначені у секції 1.1.2 (a-e). Повинні бути представлені пропоновані методи та супровідні дані про валідацію.
Барвники для їх включення до складу ветеринарних лікарських засобів повинні відповідати вимогам Директиви 78/25/ЄЕС, окрім певних ветеринарних лікарських засобів для місцевого застосування, як-от інсектицидні нашийники й вушні бирки, якщо використання інших барвників є обґрунтованим.
Барвники повинні відповідати критеріям чистоти, встановленим Директивою Комісії 95/45/ЄС (- 28).
Для нових додаткових речовин, тобто додаткових речовин, що їх використовують у ветеринарному лікарському засобі вперше чи з новим способом застосування, повинна бути надана детальна інформація щодо виробництва, характеристик і контролю з перехресними покликаннями на супровідні клінічні й неклінічні дані щодо безпечності.
1.3. Системи закриття контейнерів
1.3.1. Діюча речовина
Повинна бути надана інформація щодо системи закриття контейнера для діючої речовини. Рівень необхідної інформації визначають залежно від фізичного стану (рідкий, твердий) діючої речовини.
1.3.2. Готовий засіб
Повинна бути надана інформація щодо системи закриття контейнера для готового засобу. Рівень необхідної інформації визначають залежно від способу застосування ветеринарного лікарського засобу й фізичного стану (рідкий, твердий) форми дозування.
Матеріали паковання повинні відповідати вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї. Якщо такої монографії не існує, може бути зроблене покликання на фармакопею держави-члена. За відсутності такої монографії, може бути зроблене покликання на фармакопею третьої країни. У такому разі придатність такої монографії повинна бути підтверджена.
За відсутності монографії повинна бути запропонована й обґрунтована специфікація матеріалу паковання.
Повинні бути представлені наукові дані стосовно вибору й відповідності матеріалу паковання.
Для нових матеріалів паковання, які контактують із засобом, повинна бути представлена інформація щодо їх складу, виробництва і безпечності.
Повинні бути представлені специфікації та, у відповідних випадках, експлуатаційні характеристики для будь-якого пристрою для дозування чи застосування, постаченого разом із ветеринарним лікарським засобом.
1.4. Речовини біологічного походження
У разі, якщо у виробництві ветеринарних лікарських засобів використовують такі вихідні матеріали, як мікроорганізми, тканини рослинного чи тваринного походження, клітини чи рідини (у тому числі кров) людського чи тваринного походження чи біотехнологічні конструкції клітин, походження й історія вихідних матеріалів повинні бути описані та задокументовані.
Опис вихідних матеріалів повинен включати інформацію щодо стратегії виробництва, процедур очищення/інактивації з їхньою валідацією та всіх процедур контролю у процесі виробництва, розроблених для забезпечення якості, безпечності й однорідності партій готового засобу.
У разі використання банків клітин потрібно підтвердити, що характеристики клітин залишаються незмінними за рівня пасажу, який використовують для виробництва та поза ним.
Посівні матеріали, банки клітин, пули сироватки і, за можливості, вихідні матеріали, з яких вони отримані, повинні бути протестовані на наявність сторонніх агентів.
У разі використання вихідних матеріалів тваринного чи людського походження, повинні бути описані заходи, яких вживають для забезпечення відсутності потенційно патогенних агентів.
Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів неможливо уникнути, матеріал повинен бути використаний лише за умови, що подальше перероблення забезпечує їхнє знищення та/або інактивацію, та таке використання підлягає валідації.
Повинна бути подана документація для підтвердження того, що посівні матеріали, посіви клітин, партії сироватки та інші матеріали, отримані з видів тварин, що можуть передавати ТГЕ, відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби (- 29) та вимогам відповідних монографій Європейської фармакопеї. Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї.
D. КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ, ПРОВЕДЕНІ НА ПРОМІЖНИХ СТАДІЯХ ВИРОБНИЧОГО ПРОЦЕСУ
Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань засобу, які можуть бути проведені на проміжній стадії виробничого процесу, з метою забезпечення сталості технічних характеристик і процесу виробництва.
Такі тестування необхідні для перевірки відповідності ветеринарного лікарського засобу формулі у випадках, якщо заявник пропонує, як виняток, аналітичний метод тестування готового засобу, який не включає аналіз усіх діючих речовин (або всіх додаткових компонентів, до яких застосовують такі самі вимоги, як і до діючих речовин).
Те саме стосується випадків, якщо контроль якості готового засобу залежить від контрольних тестувань у процесі виробництва, зокрема якщо речовину переважно визначають методом її виробництва.
У разі, якщо проміжна речовина може зберігатися до подальшого перероблення чи первинного комплектування, термін зберігання проміжної речовини визначається на підставі даних щодо досліджень стабільності.
E. ВИПРОБУВАННЯ ГОТОВОГО ЗАСОБУ
Для контролю готового засобу партія готового засобу включає всі одиниці лікарської форми, які були виготовлені з такої самої початкової кількості матеріалу та пройшли низку таких самих операцій виробництва та/або стерилізації, або, у разі безперервного виробничого процесу, всі одиниці, виготовлені за певний проміжок часу.
Заявка на отримання дозволу на реалізацію повинна містити перелік випробувань, що їх проводять регулярно на кожній партії готового засобу. Повинна бути зазначена частота випробувань, які не проводять регулярно. Повинна бути зазначена мінімальна активність засобу на момент випуску.
Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань готового засобу на момент випуску. Такі дані повинні бути подані згідно з такими вимогами.
Положення відповідних монографій, у тому числі загальні монографії і загальні глави Європейської фармакопеї, або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, застосовують до всіх засобів, визначених у таких монографіях.
У разі використання процедур тестування і меж, інших ніж згадані у відповідних монографіях і загальних главах Європейської фармакопеї, або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, таке використання повинно бути обґрунтоване наданням доказів того, що готовий засіб, протестований згідно з такими монографіями, відповідає вимогам такої фармакопеї до відповідної лікарської форми.
1. Загальні характеристики готового засобу
Певні випробування загальних характеристик засобу повинні завжди бути включені до випробувань готового засобу. Такі випробування повинні, у належних випадках, стосуватися контролю середньої маси і максимальних відхилень, механічних, фізичних чи мікробіологічних випробувань, органолептичних характеристик, фізичних характеристик, як-от щільності, pH, індексу рефракції. У кожному окремому випадку заявник зазначає стандарти і межі допустимого відхилення для кожної з характеристик.
Умови проведення випробувань та, у відповідних випадках, застосовувані обладнання/апарати та стандарти повинні бути точно і детально описані, якщо вони не зазначені у Європейській фармакопеї чи фармакопеї держави-члена; такий самий принцип застосовують у разі, якщо методи, описані такими фармакопеями, не є застосовними.
Крім того, тверді лікарські форми для перорального застосування підлягають дослідженням in vitro щодо швидкості виділення і розчинення діючої речовини чи речовин, якщо відсутність таких досліджень не обґрунтована. Такі дослідження проводять також і щодо лікарських форм з іншим способом застосування, якщо компетентні органи держави-члена вважають це необхідним.
2. Ідентифікація та аналіз діючої речовини (речовин)
Ідентифікацію й аналіз діючої речовини (речовин) проводять на репрезентативному зразку виробничої партії або на певній кількості одиниць дози, які аналізують окремо.
Якщо належним чином не обґрунтовано інше, максимальне допустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому засобі не повинно перевищувати ± 5 % на момент виробництва.
На підставі випробувань стабільності виробник пропонує і обґрунтовує максимальні допустимі межі відхилення вмісту діючої речовини у готовому засобі до закінчення запропонованого терміну зберігання.
У певних випадках, для особливо складних сумішей, якщо аналіз діючих речовин, які є дуже численними і присутні у дуже малих кількостях, вимагає складних досліджень, які важко провести щодо кожної виробничої партії, аналіз однієї чи більше діючих речовин у готовому засобі можна не проводити, за обов’язкової умови, що такий аналіз проводять на проміжному етапі виробничого процесу. Така спрощена методика не поширюється на характеристику відповідних речовин. Така методика доповнюється методом кількісного оцінювання, який дозволяє компетентним органам перевірити відповідність лікарського засобу його специфікації після введення такого засобу в обіг.
Проведення біологічного аналізу in vivo чи in vitro є обов’язковим, якщо фізико-хімічні методи не надають належної інформації щодо якості засобу. За можливості такий аналіз повинен включати еталонні матеріали і статистичний аналіз, які дозволяють розрахувати довірчі межі. Якщо такі випробування не можуть бути проведені на готовому засобі, вони можуть бути проведені якомога пізніше на проміжному етапі виробничого процесу.
Якщо під час виробництва готового засобу відбувається деградація, повинні бути зазначені максимальні допустимі межі індивідуальних і загальних продуктів деградації безпосередньо після виробництва.
Якщо дані, зазначені у секції B, вказують на те, що у виробництві лікарського засобу застосовують значний надлишок діючої речовини, або якщо дані щодо стабільності вказують на те, що результати аналізу діючої речовини погіршуються при її зберіганні, опис контрольних тестувань повинен включати, у відповідних випадках, результати хімічних і, за необхідності, токсико-фармакологічних досліджень змін, які відбулися з такою речовиною, та, де можливо, характеристику та/або аналіз продуктів деградації.
3. Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів
Випробування ідентифікації та випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для кожного окремого антимікробіологічного консерванта і для будь-якої додаткової речовини, які можуть впливати на біодоступність діючої речовини, якщо біодоступність не гарантують інші належні випробування. Випробування ідентифікації та випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для будь-якого антиоксиданта чи будь-якої допоміжної речовини, які можуть негативно впливати на фізіологічні функції, з проведенням також випробування нижньої межі антиоксидантів на момент випуску.
4. Випробування безпечності
Окрім результатів токсико-фармакологічних випробувань, поданих разом із заявкою на отримання дозволу на реалізацію, аналітичні дані повинні включати дані випробувань безпечності, як-от випробувань стерильності й випробувань на бактеріальні ендотоксини, якщо такі випробування необхідно проводити регулярно для підтвердження якості засобу.
F. ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
1. Діюча речовина (речовини)
Повинні бути зазначені термін проведення повторних випробувань та умови зберігання діючої речовини, окрім випадків, якщо діюча речовина є предметом монографії Європейської фармакопеї, та виробник готового засобу проводить повторне випробування діючої речовини безпосередньо перед її використанням у виробництві готового засобу.
Для обґрунтування визначеного терміну проведення повторних випробувань і умов зберігання повинні бути представлені дані щодо стабільності. Повинна бути представлена інформація щодо типу досліджень стабільності, використаних протоколів і аналітичних процедур разом з їхньою валідацією і детальними результатами. Повинні бути надані зобов’язання щодо забезпечення стабільності і резюме протоколу.
Проте, за наявності щодо діючої речовини сертифіката відповідності із запропонованого джерела, у якому зазначені термін проведення повторних випробувань і умови зберігання, дані щодо стабільності діючої речовини з такого джерела не вимагаються.
2. Готовий засіб
Повинен бути наданий опис досліджень, відповідно до яких були визначені термін зберігання, рекомендовані умови зберігання і специфікації після закінчення терміну зберігання, запропоновані заявником.
Повинна бути представлена інформація щодо типу досліджень стабільності, використаних протоколів і аналітичних процедур разом з їхньою валідацією і детальними результатами.
Якщо готовий засіб вимагає розчинення чи розведення перед застосуванням, повинна бути надана детальна інформація щодо запропонованого терміну зберігання і специфікації розчиненого/розведеного засобу разом з відповідними даними щодо стабільності.
Для багатодозових контейнерів за доцільності повинна бути представлена інформація для обґрунтування терміну зберігання засобу після першого відкривання контейнера та зазначена специфікація засобу, який перебуває у використанні.
Якщо у готовому засобі можуть виникати продукти деградації, заявник повинен повідомити про такі продукти та зазначити методи ідентифікації і процедури випробувань.
Висновки повинні включати результати аналізів, обґрунтування запропонованого терміну зберігання і, якщо доцільно, терміну зберігання засобу, який перебуває у використанні, за рекомендованих умов зберігання та специфікації готового засобу після закінчення терміну зберігання та терміну зберігання засобу, який перебуває у використанні, якщо доцільно, за таких рекомендованих умов зберігання.
Повинен бути зазначений максимальний допустимий рівень індивідуальних і загальних продуктів деградації після закінчення терміну зберігання.
Якщо ризик взаємодії між засобом і контейнером вважається можливим, повинні бути подані результати досліджень такої взаємодії, особливо стосовно ін’єкційних препаратів.
Повинні бути надані зобов’язання щодо забезпечення стабільності і резюме протоколу.
G. ІНША ІНФОРМАЦІЯ
Інформація стосовно якості ветеринарного лікарського засобу, не охоплена попередніми секціями, може бути включена до цього досьє.
Для лікувальних преміксів (засобів, призначених для додавання до лікувальних кормів) повинна бути надана інформація щодо відсотка додавання, інструкцій для додавання, однорідності при додаванні, сумісності/придатності кормів, стабільності при додаванні та пропонованого терміну зберігання при додаванні. Також повинна бути надана специфікація для лікувальних кормів, виготовлених з використанням таких преміксів, відповідно до рекомендованих інструкцій з використання.
ЧАСТИНА 3: ВИПРОБУВАННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ ТА ВИПРОБУВАННЯ НА НАЯВНІСТЬ ЗАЛИШКІВ
Дані й документи, які повинні бути додані до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до другого і четвертого абзаців статті 12(3)(j), подають згідно з вимогами, зазначеними нижче.
A. Випробування безпечності
ГЛАВА I: ПРОВЕДЕННЯ ВИПРОБУВАНЬ
Документація щодо безпечності повинна містити інформацію про:
(a) потенційну токсичність ветеринарного лікарського засобу і будь-які небезпечні чи небажані ефекти для тварин, які можуть виникати за запропонованих умов використання; такі ефекти оцінюють залежно від тяжкості відповідних патологічних станів;
(b) потенційні шкідливі наслідки для людини залишків ветеринарного лікарського засобу чи речовини у харчових продуктах, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, та труднощі, які такі залишки можуть створити для промислового перероблення харчових продуктів;
(c) потенційні ризики, які можуть виникнути в результаті впливу ветеринарного лікарського засобу на людей, наприклад, під час застосування такого засобу на тварині;
(d) потенційні ризики для довкілля, які можуть виникнути в результаті використання ветеринарного лікарського засобу.
Усі результати повинні бути надійними і загалом дійсними. У відповідних випадках при розробленні експериментальних методів та оцінюванні результатів повинні бути використані математичні і статистичні процедури. Крім того, повинна бути надана інформація стосовно терапевтичного потенціалу засобу і загроз, пов’язаних із його використанням.
У деяких випадках може бути необхідним проведення випробувань метаболітів вихідної речовини, якщо такі метаболіти представляють залишки, що становлять загрозу.
Додаткову речовину, яку використовують у фармації вперше, розглядають як діючу речовину.
1. Точна ідентифікація засобу та його діючої речовини (речовин)
- міжнародна непатентована назва (МНН),
- назва за номенклатурою Міжнародного союзу фундаментальної та прикладної хімії (IUPAC),
- реєстраційний номер Хімічної реферативної служби (CAS),
- терапевтична, фармакологічна і хімічна класифікація,
- синоніми й абревіатури,
- структурна формула,
- молекулярна формула,
- молекулярна маса,
- ступінь домішки,
- якісний і кількісний склад домішок,
- опис фізичних властивостей,
- температура плавлення,
- температура кипіння,
- тиск пари,
- розчинність у воді та в органічних розчинниках, виражена в г/л, із зазначенням температури,
- щільність,
- спектри рефракції, ротації тощо,
- лікарська форма засобу.
2. Фармакологія
Фармакологічні дослідження мають фундаментальне значення у поясненні механізмів, за допомогою яких ветеринарний лікарський засіб забезпечує терапевтичні ефекти, тому результати фармакологічних досліджень, проведених на експериментальних і цільових видах тварин, повинні бути включені до частини 4.
Проте фармакологічні дослідження можуть також допомогти у розумінні токсикологічних ефектів. Крім того, якщо ветеринарний лікарський засіб дає фармакологічні ефекти без виникнення токсичної реакції або за дозування, яке є меншим ніж те, що необхідне для виявлення токсичності, такі фармакологічні ефекти повинні бути враховані під час оцінювання безпечності ветеринарного лікарського засобу.
Тому документації щодо безпечності завжди повинні передувати детальні дані фармакологічних досліджень, проведених на лабораторних тваринах, та вся релевантна інформація, виявлена під час клінічних досліджень на цільовій тварині.
2.1. Фармакодинаміка
Повинна бути надана інформація щодо дії діючої речовини (речовин) разом з інформацією щодо первинних і вторинних фармакологічних ефектів для допомоги у розумінні побічних ефектів у дослідженнях тварин.
2.2. Фармакокінетика
Повинні бути надані дані щодо поведінки речовини і її метаболітів у організмах видів тварин, використаних для токсикологічних досліджень, які повинні охоплювати інформацію щодо абсорбції, розподілу, метаболізму та виділення. Для визначення належного впливу такі дані повинні бути пов’язані з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень стосовно дози/ефекту. Для визначення актуальності отриманих результатів токсикологічних досліджень щодо токсичності для цільових видів до частини 4 повинно бути включене порівняння фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях на цільових видах згідно з частиною 4, главою I, секцією A.2.
3. Токсикологія
Токсикологічна документація повинна відповідати настановам щодо загального підходу до тестування, опублікованим Агентством, та настановам щодо конкретних досліджень. Такі настанови включають:
1. основні випробування, обов’язкові для всіх нових ветеринарних лікарських засобів, призначених для застосування на тваринах, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, з метою оцінювання безпечності будь-яких залишків, наявних у харчових продуктах для споживання людиною;
2. додаткові випробування, які можуть вимагатися залежно від конкретних токсикологічних питань, як-от таких, що пов’язані зі структурою, класом і способом дії діючої речовини (речовин);
3. спеціальні випробування, які можуть допомогти у тлумаченні даних, отриманих у результаті основних чи додаткових випробувань.
Дослідження проводять з діючою речовиною (речовинами), а не з лікарською формою. Випадки, у яких необхідні дослідження лікарської форми, зазначені нижче.
3.1. Токсичність при одноразовому застосуванні
Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні можуть бути використані для прогнозування:
- можливих наслідків гострого передозування для цільових видів,
- можливих наслідків випадкового застосування для людини,
- доз, які можуть бути ефективно використані у дослідженнях повторного застосування.
Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні повинні виявляти гострі токсичні ефекти речовини і динаміку їх розвитку від початку дії та ремісії.
Дослідження, які повинні бути проведені, обирають з метою надання інформації щодо безпеки користувача; наприклад, у разі очікуваного значного впливу ветеринарного лікарського засобу на користувача шляхом його вдихання чи шкірного контакту з таким засобом, такі способи впливу повинні бути досліджені.
3.2. Токсичність при повторному застосуванні
Випробування токсичності при повторному застосуванні призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або патологічних змін, викликаних повторним застосуванням досліджуваної діючої речовини чи комбінації діючих речовин, та визначення зв’язку таких змін із дозуванням.
У разі, якщо фармакологічно активні речовини чи ветеринарні лікарські засоби призначені виключно для застосування на тваринах, що їх не використовують для виробництва харчових продуктів, дослідження токсичності при повторному застосуванні на одному виді експериментальних тварин зазвичай достатньо. Таке дослідження може бути замінене дослідженням, проведеним на цільовій тварині. Частоту і спосіб застосування та тривалість дослідження обирають із урахуванням запропонованих умов клінічного використання. Дослідник надає своє обґрунтування меж і тривалості випробувань та обраних дозувань.
Для речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, випробування токсичності при повторному застосуванні (через 90 днів) проводять на гризунах та інших видах, щоб визначити цільові органи і токсикологічні кінцеві точки, а також належні види тварин і дозування для використання, за потреби, у випробуваннях хронічної токсичності.
Дослідник надає своє обґрунтування вибору видів з урахуванням наявних знань щодо метаболізму засобу в організмах тварин і людей. Випробовувана речовина повинна бути застосована перорально. Дослідник чітко зазначає та обґрунтовує метод і частоту застосування та тривалість випробувань.
Максимальну дозу зазвичай обирають таким чином, щоб виявити шкідливі наслідки. Мінімальний рівень дози не повинен виявляти жодних ознак токсичності.
Оцінювання токсичних ефектів ґрунтується на спостереженні за поведінкою, ростом, гематологічних і фізіологічних випробуваннях, особливо на тих, що пов’язані з органами виділення, а також на звітах про розтин і супровідних гістологічних даних. Вибір і діапазон кожної групи випробувань залежить від використаних видів тварин та рівня наукових знань на момент проведення випробувань.
Для нових комбінацій відомих речовин, які були досліджені згідно з положеннями цієї Директиви, випробування повторного застосування можуть бути належним чином змінені дослідником, який повинен надати обґрунтування таких змін, за винятком випадків, якщо випробування токсичності виявили потенціацію чи нові токсичні ефекти.
3.3. Толерантність цільових видів
Повинно бути надане резюме щодо будь-яких ознак непереносимості, виявлених протягом проведених досліджень, зазвичай з використанням кінцевої лікарської форми, у цільових видах згідно з вимогами частини 4, глави I, секції B. Повинні бути зазначені відповідні дослідження, дозування, за яких виникла непереносимість, та відповідні види і породи. Детальна інформація щодо будь-яких непередбачуваних фізіологічних змін також повинна надаватися. Повні звіти таких досліджень повинні бути включені до частини 4.
3.4. Репродуктивна токсичність, у тому числі ембріотоксичність
3.4.1. Дослідження наслідків для репродуктивної функції
Метою такого дослідження є виявлення можливого порушення репродуктивної функції самців чи самок або шкідливих ефектів на потомство, які можуть виникнути в результаті застосування досліджуваних ветеринарних лікарських засобів чи речовини.
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, дослідження наслідків для репродуктивної функції повинні бути проведені у формі дослідження репродуктивної функції декількох поколінь, призначеного для виявлення будь-яких наслідків для репродуктивної функції ссавців. Такі наслідки включають вплив на фертильність самців і самок, спарювання, запліднення, імплантацію, здатність виносити потомство, пологи, лактацію, виживання, ріст і розвиток потомства від народження до відлучення від годування молоком, статеву зрілість та подальшу репродуктивну функцію потомства як дорослих особин. Повинні бути використані принаймні три рівні дозування. Максимальну дозу обирають таким чином, щоб виявити шкідливі наслідки. Мінімальний рівень дози не повинен виявляти жодних ознак токсичності.
3.4.2. Дослідження ембріотоксичності
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, проводять випробування ембріотоксичності. Такі випробування призначені для виявлення будь-яких побічних ефектів на вагітну самку та на розвиток ембріона і плоду, впливу яких самка піддається з моменту імплантації шляхом вагітності до дня, що передує прогнозованому народженню. Такі побічні ефекти включають підвищену токсичність у порівнянні з тією, що спостерігається у невагітних самок, смерть ембріона і плоду, зміни росту ембріона та структурні зміни плоду. Вимагається проведення випробування ембріотоксичності на щурах. Залежно від результатів може бути проведене дослідження на іншому виді згідно зі встановленими настановами.
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх не використовують для виробництва харчових продуктів, випробування ембріотоксичності проводять на принаймні одному виді, який може бути цільовим видом, якщо засіб призначений для застосування на самках тварин, які можуть бути використані для розведення. Проте, якщо застосування ветеринарного лікарського засобу призводить до значного впливу на користувачів, повинні бути проведені стандартні дослідження ембріотоксичності.
3.5. Генотоксичність
Випробування генотоксичного потенціалу повинні бути проведені для виявлення змін, які речовина може викликати у генетичному матеріалі клітин. Оцінювання генотоксичних властивостей повинно бути проведене щодо будь-якої речовини, призначеної для включення до ветеринарного лікарського засобу вперше.
Щодо діючої речовини (речовин) повинен бути проведений стандартний набір випробувань генотоксичності in vitro та in vivo згідно зі встановленими настановами. У деяких випадках може бути необхідно також провести випробування одного чи більше метаболітів, які зустрічаються як залишки у харчових продуктах.
3.6. Канцерогенність
Рішення щодо необхідності проведення випробування канцерогенності ухвалюють із урахуванням результатів випробувань генотоксичності, залежності структура-активність та результатів випробувань на системну токсичність, які можуть стосуватися уражень пухлинами у довгострокових дослідженнях.
Повинні бути враховані будь-яка відома видова специфічність механізму токсичності, а також будь-яка різниця у метаболізмі досліджуваних видів, цільових видів тварин та людей.
Якщо є необхідним випробування канцерогенності, як правило, випробування проводять на дворічному щурі і на 18-місячній миші. За наявності належного обґрунтування дослідження канцерогенності можуть бути проведені на одному виді гризунів, переважно на щурі.
3.7. Винятки
Якщо ветеринарний лікарський засіб призначений для місцевого застосування, повинна бути досліджена системна абсорбція в організмах цільових видів тварин. Якщо доведено, що системна абсорбція є незначною, випробування токсичності повторного застосування, випробування репродуктивної токсичності та випробування канцерогенності можуть не проводитися, окрім випадків, якщо:
- відповідно до встановлених умов використання передбачене пероральне застосування ветеринарного лікарського засобу твариною, або
- відповідно до встановлених умов використання передбачений вплив ветеринарного лікарського засобу на користувача способами, крім шкірного контакту, або
- діюча речовина чи метаболіти можуть проникнути до харчових продуктів, отриманих із тварини, яка піддавалася лікуванню.
4. Інші вимоги
4.1. Спеціальні дослідження
Для певних груп речовин або у разі, якщо ефекти, виявлені протягом досліджень повторного застосування на тваринах, включають зміни, що вказують на, наприклад, імунотоксичність, нейротоксичність чи ендокринну дисфункцію, необхідні подальші тестування, як-от дослідження сенситизації чи випробування затриманої нейротоксичності. Залежно від природи засобу може бути необхідним проведення додаткових досліджень для оцінювання механізму, що лежить в основі токсичного ефекту чи потенціалу подразнення. Такі дослідження, як правило, проводять із використанням кінцевої лікарської форми.
При розробленні таких досліджень та оцінюванні їхніх результатів необхідно враховувати рівень наукових знань та встановлені настанови.
4.2. Мікробіологічні властивості залишків
4.2.1. Потенційні наслідки для кишкової флори людини
Потенційний мікробіологічний ризик, який становлять залишки антимікробних сполук для кишкової флори людини, повинен бути досліджений відповідно до встановлених настанов.
4.2.2. Потенційний вплив на мікроорганізми, які використовують для промислового перероблення харчових продуктів
У певних випадках може бути необхідним проведення досліджень для визначення того, чи можуть мікробіологічно активні залишки впливати на технологічні процеси промислового перероблення харчових продуктів.
4.3. Спостереження в організмі людини
Повинна бути надана інформація, яка вказує, чи використовують фармакологічно активні речовини ветеринарного лікарського засобу як лікарські засоби для лікування людини; якщо це так, повинна бути складена компіляція даних щодо всіх виявлених ефектів (у тому числі побічних реакцій) в організмі людини та їх причин у обсязі, який може бути важливим для оцінювання безпечності ветеринарного лікарського засобу, у тому числі, у відповідних випадках, результатів опублікованих досліджень; якщо самі компоненти ветеринарних лікарських засобів не використовують або більше не використовують у лікарських засобах для лікування людини, повинні бути вказані причини.
4.4. Розвиток резистентності
Для ветеринарних лікарських засобів обов’язковим є надання інформації щодо потенційної можливості появи резистентних бактерій, які мають вплив на здоров’я людини. У цьому контексті механізм розвитку такої резистентності є особливо важливим. За необхідності пропонують заходи для обмеження розвитку резистентності у результаті використання за призначенням ветеринарного лікарського засобу.
Питання резистентності, пов’язаної з клінічним використанням засобу, регулюють відповідно до частини 4. У відповідних випадках надають перехресні покликання на дані, зазначені у частині 4.
5. Безпека користувача
Ця секція повинна містити обґрунтування ефектів, виявлених у попередніх секціях, та встановлення зв’язків таких ефектів з типом і мірою впливу засобу на людину з метою розроблення належних попереджень користувача та вжиття інших заходів щодо управління ризиками.
6. Оцінювання ризику для довкілля
6.1. Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які не містять генетично модифікованих організмів чи не складаються з них
Оцінювання ризику для довкілля проводять з метою оцінити потенційні шкідливі наслідки для довкілля, які використання ветеринарного лікарського засобу може викликати, та визначити ризик таких наслідків. Оцінювання також визначає будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідні для зниження такого ризику.
Таке оцінювання зазвичай проводять двома етапами. Перший етап оцінювання проводять завжди. Деталі оцінювання надають відповідно до затверджених настанов. Такі деталі повинні містити дані про потенційний вплив засобу на довкілля та рівень ризику, пов’язаного з будь-яким таким впливом, з урахуванням, зокрема, таких даних:
- цільових видів тварин та пропонованого способу використання,
- методу застосування, зокрема ймовірної міри проникнення засобу безпосередньо в екосистеми,
- можливого виділення засобу, його діючих речовин чи відповідних метаболітів у довкілля тваринами, які піддаються лікуванню; персистенції у таких виділеннях,
- утилізації невикористаного ветеринарного лікарського засобу чи інших відходів.
На другому етапі проводять подальше конкретне дослідження поведінки засобу в окремих екосистемах та його ефектів на такі екосистеми відповідно до встановлених настанов. Повинні бути враховані ступінь впливу засобу на довкілля та доступна інформація щодо фізичних/хімічних, фармакологічних та/або токсикологічних властивостей відповідної речовини (речовин), у тому числі метаболітів, якщо виявлено ризик, що її було отримано під час проведення інших тестувань і випробувань відповідно до вимог цієї Директиви.
6.2. Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них
У випадку ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них, до заявки також додають документи, що їх вимагають стаття 2 і частина C Директиви 2001/18/ЄС.
ГЛАВА II: ПРЕДСТАВЛЕННЯ ДАНИХ І ДОКУМЕНТІВ
Досьє випробувань безпечності повинно включати такі дані:
- каталог усіх досліджень, що включені до досьє,
- заяву, яка підтверджує, що до досьє включена вся інформація, сприятлива чи несприятлива, відома заявнику на момент подання такого досьє,
- обґрунтування непроведення будь-якого типу дослідження,
- пояснення щодо включення альтернативного типу дослідження,
- розгляд внеску будь-якого дослідження, яке передувало дослідженням, проведеним відповідно до належної лабораторної практики згідно з Директивою 2004/10/ЄС, до загального оцінювання ризику.
Кожен звіт про дослідження повинен включати:
- копію плану дослідження (протокол),
- заяву про дотримання вимог належної лабораторної практики, якщо застосовно,
- опис використаних методів, апаратів і матеріалів,
- опис і обґрунтування системи випробування,
- достатньо детальний опис отриманих результатів, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором,
- статистичний аналіз результатів, якщо застосовно,
- розгляд результатів з коментарями щодо встановлених і не встановлених рівнів впливу та будь-яких нетипових результатів,
- детальний опис і ретельний розгляд результатів дослідження профілю безпечності діючої речовини та його релевантності для оцінювання потенційних ризиків для людини, які можуть становити залишки.
B. Випробування на наявність залишків
ГЛАВА I: ПРОВЕДЕННЯ ВИПРОБУВАНЬ
1. Вступ
Для цілей цього додатка застосовують терміни та означення Регламенту Ради (ЄЕС) № 2377/90 (- 30).
Метою дослідження виведення залишків з їстівних тканин чи яєць, молока і меду, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, є визначення того, за яких умов і якою мірою залишки можуть зберігатися у харчових продуктах, виготовлених із таких тварин. Крім того, дослідження дають можливість визначити період каренції.
У випадку ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, у документації щодо залишків зазначають:
1. якою мірою і як довго залишки ветеринарного лікарського засобу чи його метаболітів зберігаються у їстівних тканинах тварини, яка піддається лікуванню, або у молоці, яйцях та/або меді, отриманих із таких тварин;
2. що для уникнення будь-якого ризику для здоров’я споживача харчових продуктів із тварин, які піддавалися лікуванню, чи труднощів під час промислового перероблення харчових продуктів можуть бути встановлені реальні періоди каренції, які можуть бути дотримані за практичних умов сільськогосподарського виробництва;
3. що аналітичний метод (методи), використаний у дослідженні виведення залишків, належним чином валідований для надання необхідного підтвердження того, що подані дані щодо залишків є придатними як підстава для встановлення періоду каренції.
2. Метаболізм і кінетика залишків
2.1. Фармакокінетика (абсорбція, розподіл, метаболізм, виділення)
Повинно бути подане резюме фармакокінетичних даних із перехресними покликаннями на фармакокінетичні дослідження на цільових видах, поданих у частині 4. Подання повного звіту про дослідження не вимагається.
Метою фармакокінетичних досліджень залишків ветеринарних лікарських засобів є оцінювання абсорбції, розподілу, метаболізму та виділення цільових видів.
Готовий засіб або лікарську форму, яка має порівнянні характеристики біодоступності з готовим засобом, застосовують на цільовому виді тварин максимальною рекомендованою дозою.
Беручи до уваги метод застосування, ступінь абсорбції ветеринарного лікарського засобу повинен бути повністю описаний. Якщо підтверджено, що системна абсорбція засобів для місцевого застосування є незначною, подальші дослідження залишків не вимагаються.
Повинен бути описаний розподіл ветеринарного лікарського засобу в організмі цільового виду тварин; повинні бути досліджені можливість зв’язування з білками плазми або потрапляння в молоко чи яйця та накопичення ліпофільних сполук.
Повинні бути описані шляхи виділення засобу з організму цільової тварини. Основні метаболіти повинні бути ідентифіковані й охарактеризовані.
2.2. Виведення залишків
Метою таких досліджень, які визначають швидкість, з якою залишки виводяться з організму цільових тварин після останнього застосування лікарського засобу, є забезпечення можливості визначення періодів каренції.
Після отримання випробовуваною твариною кінцевої дози ветеринарного лікарського засобу наявні кількості залишків визначають валідованими аналітичними методами; повинні бути зазначені технічні процедури та надійність і чутливість застосованих методів.
3. Аналітичний метод виявлення залишків
Аналітичний метод (методи), використаний у дослідженні (дослідженнях) виведення залишків та його (їхня) валідація повинні бути детально описані.
Повинні бути описані такі характеристики:
- специфічність,
- достовірність,
- точність,
- межі виявлення,
- межі кількісного визначення,
- практичність і застосовність за нормальних лабораторних умов,
- чутливість до втручання,
- стабільність залишків, які виникли.
Відповідність запропонованого аналітичного методу оцінюють із урахуванням рівня наукових і технічних знань на момент подання заявки.
Аналітичний метод представляють в узгодженому на міжнародному рівні форматі.
ГЛАВА II: ПРЕДСТАВЛЕННЯ ДАНИХ І ДОКУМЕНТІВ
1. Ідентифікація засобу
Повинна бути представлена ідентифікація ветеринарного лікарського засобу (засобів), використаних у випробуваннях, у тому числі:
- склад,
- результати фізичних і хімічних випробувань (потенції і чистоти) відповідної партії (партій),
- ідентифікація партії,
- відповідність готовому засобу,
- питома активність і радіологічна чистота маркованих речовин,
- положення маркованих атомів у молекулі.
Досьє випробувань залишків повинно включати:
- каталог усіх досліджень, що включені до досьє,
- заяву, яка підтверджує, що до досьє включена вся інформація, сприятлива чи несприятлива, відома заявнику на момент подання такого досьє,
- обґрунтування непроведення будь-якого типу дослідження,
- пояснення щодо включення альтернативного типу дослідження,
- розгляд внеску будь-якого дослідження, яке передує дослідженням, проведеним відповідно до належної лабораторної практики, до загального оцінювання ризику,
- пропонований період каренції.
Кожен звіт про дослідження повинен включати:
- копію плану дослідження (протокол),
- заяву про дотримання вимог належної лабораторної практики, якщо застосовно,
- опис використаних методів, апаратів і матеріалів,
- достатньо детальний опис отриманих результатів, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором,
- статистичний аналіз результатів, якщо застосовно,
- розгляд результатів,
- об’єктивний розгляд отриманих результатів та пропозиції щодо періодів каренції, необхідних для забезпечення відсутності залишків, які можуть становити загрозу для споживачів, у харчових продуктах, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню.
ЧАСТИНА 4: ДОКЛІНІЧНІ І КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ
Дані й документи, які повинні бути додані до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до третього абзацу статті 12(3)(j), повинні бути подані згідно з вимогами, зазначеними нижче.
ГЛАВА I: ДОКЛІНІЧНІ ВИМОГИ
Доклінічні дослідження вимагаються для встановлення фармакологічної активності засобу і толерантності до нього.
A. Фармакологія
A.1. Фармакодинаміка
Повинні бути охарактеризовані фармакодинамічні ефекти діючої речовини (речовин), що входить до ветеринарного лікарського засобу.
По-перше, повинні бути належним чином описані механізм дії і фармакологічні ефекти, на яких ґрунтується рекомендоване практичне застосування. Результати представляють у кількісному вираженні (з використанням, наприклад, кривих доза-ефект, кривих час-ефект тощо) та, коли це можливо, у порівнянні з речовиною, дія якої добре вивчена. У разі заявлення про вищу ефективність діючої речовини повинна бути продемонстрована різниця та доведена її статистична значущість.
По-друге, повинні бути надані результати загального фармакологічного оцінювання діючої речовини з особливим акцентом на можливості виникнення вторинних фармакологічних ефектів. Загалом, повинен бути досліджений вплив на основні функції організму.
Повинен бути досліджений будь-який вплив інших характеристик засобу (наприклад, способу застосування чи лікарської форми) на фармакологічну активність діючої речовини.
Дослідження інтенсифікують, якщо рекомендована доза наближається до дози, яка може викликати побічні реакції.
Експериментальні методики, які не є стандартними процедурами, описують достатньо детально, щоб забезпечити їхнє відтворення, та дослідник встановлює їхню придатність. Експериментальні результати повинні бути чітко встановлені, а для певних типів випробувань повинна бути вказана статистична значущість.
Якщо не представлені вагомі причини протилежного, будь-які кількісні зміни реакцій як результат повторного застосування речовини повинні бути досліджені.
Використання фіксованих комбінацій речовин може бути обумовлене фармакологічними підставами або клінічними показниками. У першому випадку такі взаємодії, які надають комбінації речовин клінічної цінності, повинні бути підтверджені результатами фармакодинамічних та/або фармакокінетичних досліджень. У другому випадку, якщо наукового обґрунтування для комбінації лікарського засобу досягають шляхом клінічних експериментів, дослідження визначає, чи можуть очікувані ефекти від комбінації речовин бути підтверджені на тваринах, та встановлює принаймні значущість побічних реакцій. Якщо комбінація включає нову діючу речовину, така речовина повинна бути попередньо ретельно досліджена.
A.2. Розвиток резистентності
відповідних випадках для ветеринарних лікарських засобів обов’язковим є надання інформації щодо потенційної можливості появи резистентних організмів клінічної релевантності. У цьому контексті механізм розвитку такої резистентності є особливо важливим. Заявник пропонує заходи для обмеження розвитку резистентності у результаті використання за призначенням ветеринарного лікарського засобу.
відповідних випадках надають перехресні покликання на дані, зазначені у частині 3.
A.3. Фармакокінетика
контексті оцінювання клінічної безпечності й ефективності ветеринарного лікарського засобу вимагаються основні фармакокінетичні дані стосовно діючої речовини.
Цілі фармакокінетичних досліджень на цільових видах тварин можна поділити на три основні напрямки:
(i) описова фармакокінетика, за результатами якої визначають основні параметри;
(ii) використання таких параметрів для дослідження зв’язків між режимом дозування, концентрацією у плазмі і в тканинах через певний час та фармакологічними, терапевтичними і токсичними ефектами;
(iii) у відповідних випадках, порівняння кінетики різних цільових видів та вивчення можливих відмінностей таких видів, що впливають на безпеку цільових видів та ефективність ветеринарного лікарського засобу.