Директива Європейського Парламенту і Ради 2001/82/ЄС від 6 листопада 2001 року про Кодекс Співтовариства стосовно ветеринарних лікарських засобів

Фармакокінетичні дослідження цільових видів тварин, як правило, є необхідним доповненням до фармакодинамічних досліджень для сприяння встановленню ефективних режимів дозування (спосіб і місце застосування, доза, інтервал дозування, кількість застосувань тощо). Для встановлення режимів дозування відповідно до певних змінних поголів’я можуть вимагатися додаткові фармакокінетичні дослідження.

Якщо результати фармакокінетичних досліджень були подані відповідно до частини 3, можуть бути надані перехресні покликання на такі дослідження.

У випадку нових комбінацій відомих речовин, які були досліджені згідно з положеннями цієї Директиви, проведення фармакокінетичних досліджень фіксованої комбінації речовин не вимагається, якщо може бути обґрунтовано, що застосування діючих речовин у фіксованій комбінації не змінює їхніх фармакокінетичних властивостей.

Для встановлення біоеквівалентності повинні бути проведені відповідні дослідження біодоступності:

- у разі порівняння зміненої лікарської форми ветеринарного лікарського засобу з існуючою формою,

- за необхідності, при порівнянні нових методу чи способу застосування із затвердженими.

Повинна бути досліджена місцева і системна толерантність до ветеринарного лікарського засобу у цільових видів тварин. Метою таких досліджень є охарактеризувати ознаки непереносимості та встановити достатню межу безпечності, використовуючи рекомендований спосіб (способи) застосування. Цього можна досягнути шляхом підвищення терапевтичної дози та/або тривалості лікування. Звіт про результати випробувань повинен включати деталі щодо всіх очікуваних фармакологічних ефектів та всіх побічних реакцій.

Метою клінічних випробувань є продемонструвати чи обґрунтувати ефект ветеринарного лікарського засобу після застосування відповідно до запропонованого режиму дозування запропонованим способом застосування та встановити його показання і протипоказання залежно від виду, віку, породи і статі, його вказівок із використання, а також побічних реакцій, які такий засіб може викликати.

Експериментальні дані повинні бути підтверджені даними, отриманими за нормальних польових умов.

Клінічні випробування проводять на контрольних тваринах (контрольовані клінічні випробування), якщо не обґрунтоване інше. Отримані результати ефективності порівнюють із результатами застосування на цільових видах ветеринарного лікарського засобу, дозволеного у Співтоваристві, із такими самими показаннями до застосування на тих самих цільових видах, результатами застосування плацебо або відсутності лікування. Про отримані результати, позитивні чи негативні, подають звіт.

Для складання протоколу, аналізу й оцінювання клінічних випробувань застосовують статистичні принципи, якщо не обґрунтоване інше.

У випадку ветеринарних лікарських засобів, призначених насамперед для використання з метою збільшення продуктивності, особливу увагу необхідно приділяти:

1. кількості виробленої продукції тваринництва,

2. якості виробленої продукції тваринництва (органолептичні, поживні, санітарно-гігієнічні та технологічні властивості),

3. поживній ефективності й росту цільових видів тварин,

4. загальному стану здоров’я цільових видів тварин.

Усі ветеринарні клінічні випробування проводять відповідно до детального протоколу випробування.

Клінічні польові дослідження проводять відповідно до встановлених принципів належної клінічної практики, якщо не обґрунтоване інше.

Перед початком будь-якого польового випробування повинна бути отримана і задокументована інформована згода власника тварин, яких використовують у випробуванні. Зокрема, власник тварини повинен бути повідомлений у письмовому вигляді про наслідки участі у випробуванні для подальшого вилучення тварин, які піддавалися лікуванню, чи харчових продуктів, отриманих із таких тварин. Копію такого повідомлення, підписаного і датованого власником тварини, додають до документації випробування.

Якщо польове випробування не проводять сліпим методом, застосовують положення статей 55, 56 і 57 за аналогією до марковання лікарських форм, призначених для використання у ветеринарних польових випробуваннях. У всіх випадках на маркованні зазначають помітний і незмивний напис "тільки для використання у ветеринарних польових випробуваннях".

Досьє щодо ефективності повинно включати всю доклінічну і клінічну документацію та/або результати випробувань, сприятливі чи несприятливі для ветеринарного лікарського засобу, щоб забезпечити можливість об’єктивного загального оцінювання балансу ризик/користь засобу.

За можливості повинні надаватися дані щодо результатів:

(a) випробувань, що демонструють фармакологічну дію;

(b) випробувань, що демонструють фармакодинамічні механізми, які лежать в основі терапевтичного ефекту;

(c) випробувань, що демонструють основний фармакокінетичний профіль;

(d) випробувань, що демонструють безпеку цільової тварини;

(e) випробувань, що досліджують резистентність.

Якщо під час випробувань були отримані неочікувані результати, такі результати повинні бути детально описані.

Крім того, щодо всіх доклінічних досліджень повинні надаватися такі дані:

(a) резюме;

(b) детальний експериментальний протокол, у якому описані використані методи, обладнання і матеріали, надані такі деталі, як вид, вік, маса, стать, кількість, порода чи штам тварин, ідентифікація тварин, доза, спосіб і графік застосування;

(c) статистичний аналіз результатів за доцільності;

(d) об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо ефективності і безпечності ветеринарного лікарського засобу.

Повне чи часткове упущення будь-яких із цих даних повинно бути обґрунтоване.

Усі дані повинні бути надані кожним із дослідників в індивідуальній реєстраційній карті в разі індивідуального лікування та у колективній реєстраційній карті в разі колективного лікування.

Дані повинні бути подані у такій формі:

(a) ім’я, адреса, функція і кваліфікація відповідального дослідника;

(b) місце і дата лікування; ім’я й адреса власника тварин;

(c) деталі протоколу клінічного випробування з описом використаних методів, у тому числі методу рандомізації та сліпого методу, такі деталі, як спосіб застосування, графік застосування, доза, ідентифікація випробовуваних тварин, вид, породи чи штами, вік, маса, стать, фізіологічний статус;

(d) метод утримання і годування тварин із зазначенням складу корму та характеру і кількості будь-яких кормових добавок;

(e) історія хвороби (якомога більш повна), у тому числі виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;

(f) діагноз і засоби, використані для його встановлення;

(g) клінічні симптоми, за можливості згідно з традиційними критеріями;

(h) точна ідентифікація лікарської форми ветеринарного лікарського засобу, використаної у клінічному випробуванні, та результати фізичних і хімічних випробувань відповідної партії (партій);

(i) дозування ветеринарного лікарського засобу, метод, спосіб і частота застосування та, за наявності, запобіжні заходи, вжиті під час застосування (тривалість ін’єкції тощо);

(j) тривалість лікування та термін подальшого спостереження;

(k) усі деталі стосовно інших ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовували протягом періоду проведення дослідження перед випробовуваним засобом або одночасно з ним та, в останньому випадку, деталі щодо будь-яких виявлених взаємодій;

(l) усі результати клінічних випробувань з повним описом результатів на основі критеріїв ефективності та кінцевих точок, вказаних у протоколі, у тому числі результати статистичного аналізу за необхідності;

(m) будь-які дані щодо ненавмисних подій, шкідливих чи ні, та будь-яких вжитих заходів внаслідок таких подій; за можливості повинен бути досліджений причинно-наслідковий зв’язок;

(n) вплив на продуктивність тварин, якщо доцільно;

(o) вплив на якість харчових продуктів, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, зокрема щодо ветеринарних лікарських засобів, призначених для використання з метою збільшення продуктивності;

(p) висновок щодо безпечності й ефективності у кожному окремому випадку або узагальнений висновок стосовно частоти чи іншої відповідної змінної у разі спеціального масового лікування.

Упущення одного чи більше пунктів (a)-(p) повинно бути обґрунтоване.

Володілець дозволу на реалізацію вживає усіх необхідних заходів для забезпечення того, щоб оригінали документів, що є основою наданих даних, зберігалися протягом принаймні п’яти років після втрати ветеринарним лікарським засобом дозволу на реалізацію.

Щодо кожного клінічного випробування клінічні спостереження можуть бути узагальнені у резюме випробувань та їхніх результатів із зазначенням, зокрема:

(a) кількості контрольних і випробовуваних тварин, які піддавалися індивідуальному чи колективному лікуванню з розбивкою по виду, породі чи штаму, віку чи статі;

(b) кількості тварин, вилучених із випробувань передчасно, та причини такого вилучення;

(c) стосовно контрольних тварин - того, що вони:

- не отримали лікування, або

- отримали плацебо, або

- отримали інший ветеринарний лікарський засіб, дозволений у Співтоваристві, із такими самими показаннями до застосування на тих самих цільових видах, або

- отримали ту саму досліджувану діючу речовину в іншій лікарській формі або іншим способом;

(d) частоти виявлених побічних реакцій;

(e) спостережень щодо впливу на продуктивність тварин, якщо доцільно;

(f) детальної інформації стосовно тестових тварин, які можуть зазнавати підвищеного ризику через їхній вік, спосіб розведення чи годування чи ціль, для якої вони призначені, або тварин, фізіологічний чи патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

(g) статистичного оцінювання результатів.

Зрештою, дослідник формулює загальні висновки щодо ефективності й безпечності ветеринарного лікарського засобу за запропонованих умов використання та, зокрема, щодо будь-якої інформації, яка стосується показань і протипоказань, дозування і середньої тривалості лікування, та, у відповідних випадках, будь-яких виявлених взаємодій з іншими ветеринарними лікарськими засобами чи кормовими добавками, а також щодо спеціальних запобіжних заходів, яких необхідно вживати під час лікування, та клінічних симптомів передозування, якщо такі були виявлені.

У випадку фіксованих комбінацій лікарських засобів дослідник також формулює висновки щодо безпечності й ефективності засобу у порівнянні з окремим застосуванням діючих речовин, включених у таку комбінацію.

Без обмеження дії спеціальних вимог, встановлених законодавством Співтовариства, щодо контролю й викорінення конкретних інфекційних хвороб тварин, до імунологічних ветеринарних лікарських засобів, за винятком засобів, які призначені для використання для деяких видів чи згідно зі спеціальними показаннями, визначеними у розділі III і відповідних настановах, застосовують такі вимоги.

Імунологічний ветеринарний лікарський засіб, який є предметом заявки, повинен бути ідентифікований за назвою та назвою діючої речовини (речовин), а також за біологічною активністю, потенцією чи титром, лікарською формою, способом і, за доцільності, методом застосування та описом готового представлення засобу, у тому числі паковання, марковання і листівки-вкладки. Розчинники можуть бути запаковані разом з ампулами вакцини чи окремо.

Інформація щодо розчинників, які необхідні для приготування готового вакцинного препарату, повинна бути включена до досьє. Імунологічний ветеринарний лікарський засіб вважають одним засобом, навіть якщо вимагається більш ніж один розчинник, і таким чином можуть бути приготовані різні препарати готового засобу, які можуть бути застосовані різними способами чи методами.

Повинні бути вказані назва й адреса заявника, а також назва й адреса виробника та об’єктів, залучених до різних етапів виробництва і контролю (у тому числі виробника готового засобу та виробника (виробників) діючої речовини (речовин)) та, у відповідних випадках, назва й адреса імпортера.

Заявник вказує кількість і назви томів документації, представленої на підтримку заявки, та зазначає надані зразки засобу, якщо такі є.

До адміністративної інформації повинні додаватися копії документа, який підтверджує, що виробник має дозвіл на виробництво імунологічних ветеринарних лікарських засобів, як визначено у статті 44. Крім того, повинен бути наданий список організмів, що їх обробляють на виробничому об’єкті.

Заявник подає список країн, у яких дозвіл був наданий, та список країн, у яких заявка була подана чи відхилена.

Заявник пропонує коротку характеристику лікарського засобу згідно зі статтею 14.

Пропонований текст марковання для первинного й зовнішнього паковання повинен бути наданий згідно з розділом V цієї Директиви, разом із листівкою-вкладкою, якщо вона необхідна відповідно достатті 61. Крім того, заявник надає один чи більше зразків чи макетів готового представлення (представлень) ветеринарного лікарського засобу принаймні однією з офіційних мов Європейського Союзу; макет може бути поданий у друкованому й електронному вигляді, якщо була отримана попередня згода компетентного органу.

Кожне детальне критичне резюме, згадане у другому підпараграфі статті 12(3), складають з урахуванням рівня наукових знань на момент подання заявки. Таке резюме повинно містити оцінювання різних тестів і випробувань, які складають досьє для дозволу на реалізацію, та розглядати усі питання, які стосуються оцінювання якості, безпечності й ефективності імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Резюме повинно містити детальні результати представлених тестувань і випробувань та точні бібліографічні покликання.

Усі важливі дані повинні бути узагальнені у доповненні до детальних критичних резюме, за можливості у формі таблиці чи графіка. Детальні критичні резюме повинні містити точні перехресні покликання на інформацію, що міститься в основній документації.

Детальні критичні резюме повинні містити підпис і дату; повинна додаватися інформація щодо освіти, професійної підготовки та професійного досвіду автора. Повинні бути зазначені професійні відносини між автором і заявником.

Усі процедури тестування повинні відповідати необхідним критеріям аналізу й контролю якості вихідних матеріалів і готового засобу та повинні бути валідованими процедурами. Повинні надаватися результати валідаційних досліджень. Будь-які спеціальні апарати чи обладнання, які можуть бути використані, повинні бути описані у достатніх деталях та, за можливості, супроводжуватися діаграмами. Формули лабораторних реагентів повинні за необхідності бути доповнені описом методу виробництва.

Якщо процедури тестування включені до Європейської фармакопеї або фармакопеї держави-члена, такий опис може бути замінений детальним покликанням на відповідну фармакопею.

За наявності повинен бути використаний хімічний і біологічний еталонний матеріал Європейської фармакопеї. У разі використання інших еталонних препаратів чи стандартів, такі препарати чи стандарти повинні бути детально ідентифіковані й описані.

1. Якісні характеристики

"Якісні характеристики" всіх компонентів імунологічного ветеринарного лікарського засобу означають зазначення чи опис:

- діючої речовини (речовин),

- компонентів ад’ювантів,

- компонента (компонентів) допоміжних речовин, незалежно від їхньої природи чи використаної кількості, у тому числі консервантів, стабілізаторів, емульгаторів, барвників, смакових, ароматичних речовин, маркерів тощо,

- компонентів лікарської форми, застосованої на тваринах.

Такі характеристики повинні бути доповнені будь-якими релевантними даними стосовно контейнера та, у відповідних випадках, способу його закриття, а також даними щодо приладів, за допомогою яких імунологічний ветеринарний лікарський засіб буде використаний чи застосований, та які будуть постачені разом з лікарським засобом. Якщо такий прилад не буде постачений разом з імунологічним ветеринарним лікарським засобом, відповідна інформація щодо приладу повинна бути надана, якщо така інформація необхідна для оцінювання засобу.

2. Загальноприйнята термінологія

Загальноприйнята термінологія, що її використовують для опису компонентів імунологічних ветеринарних лікарських засобів, означає, незважаючи на застосування інших положень статті 12(3)(c):

- для речовин, які зазначені у Європейській фармакопеї чи, за відсутності такої, у фармакопеї однієї з держав-членів, - основну назву такої монографії, що є обов’язковою для всіх таких речовин, з покликанням на відповідну фармакопею,

- для інших речовин - міжнародну непатентовану назву, рекомендовану Всесвітньою організацією охорони здоров’я, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або, за відсутності такої, точною науковою назвою; речовини, які не мають міжнародної непатентованої назви чи точної наукової назви, повинні бути описані із зазначенням того, як і з чого вони були виготовлені, та, у відповідних випадках, інших релевантних даних,

- для барвників - зазначення Е-номера, присвоєного такому барвнику в Директиві 78/25/ЄЕС.

3. Кількісні характеристики

Для надання "кількісних характеристик" усіх діючих речовин імунологічного ветеринарного лікарського засобу необхідно вказати за можливості кількість організмів, конкретний вміст білка, масу, кількість міжнародних одиниць (МО) чи одиниць біологічної активності на одиницю дози чи об’єму; для ад’ювантів чи компонентів додаткових речовин - масу чи об’єм кожного з них з урахуванням детальної інформації, наданої у секції B.

Якщо міжнародна одиниця біологічної активності була визначена, використовують таку одиницю.

Одиниці біологічної активності, щодо яких немає опублікованих даних, повинні бути виражені таким чином, щоб надавати однозначну інформацію щодо активності інгредієнтів, наприклад, шляхом зазначення імунологічного ефекту, на якому ґрунтується метод визначення дози.

4. Розроблення засобу

Повинно бути надане пояснення стосовно складу, компонентів та контейнерів, підтверджене науковими даними щодо розроблення продукту. Повинен бути зазначений надлишок та його обґрунтування.

Опис методу виробництва, який додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статті 12(3)(d), повинен бути складений таким чином, щоб надавати належний опис характеру застосованих операцій.

З цією метою опис повинен включати щонайменше:

- різні етапи виробництва (у тому числі технології виробництва антигена та процедур очищення) для проведення оцінювання відтворюваності технології виробництва та ризиків побічних ефектів на готові засоби, як-от мікробіологічного забруднення; повинні бути підтверджені валідація ключових етапів виробничого процесу та валідація всього виробничого процесу з наданням результатів виробництва трьох послідовних партій з використанням описаного методу,

- у разі безперервного виробництва - вичерпні дані щодо запобіжних заходів, яких вживають для забезпечення однорідності та сталості кожної партії готового засобу,

- перелік усіх речовин на відповідних етапах, на яких їх використовують, у тому числі таких, які не можуть бути відновлені у процесі виробництва,

- детальна інформація щодо змішування із зазначенням кількісних характеристик усіх використаних речовин,

- зазначення етапів виробництва, на яких здійснюється відбір зразків для проведення контрольних тестувань у процесі виробництва.

Для цілей цього параграфа "вихідні матеріали" означають усі компоненти, що їх використовують у виробництві імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Культуральні середовища, які складаються з кількох компонентів, що їх використовують для виробництва діючих речовин, вважають одним вихідним матеріалом. Утім, інформацію про якісний і кількісний склад будь-якого культурального середовища надають тією мірою, якою компетентні органи вважають, що така інформація стосується якості готового засобу та будь-яких ризиків, які можуть виникнути. Якщо для приготування таких культуральних середовищ використовують матеріали тваринного походження, до такої інформації повинні бути включені дані щодо виду тварини і використаної тканини.

Досьє повинно містити специфікації, інформацію про випробування, які необхідно проводити для контролю якості всіх партій вихідних матеріалів, та результати таких випробувань партії щодо всіх використаних компонентів, та бути подане згідно з викладеними нижче положеннями.

1. Вихідні матеріали, зазначені у фармакопеях

Монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх вихідних матеріалів, зазначених у ній.

Стосовно інших речовин кожна держава-член може вимагати дотримання вимог своєї національної фармакопеї щодо засобів, виготовлених на її території.

Компоненти, які відповідають вимогам Європейської фармакопеї чи фармакопеї однієї з держав-членів, вважаються такими, що достатньою мірою відповідають вимогам статті 12(3)(i). У такому разі опис аналітичних методів може бути замінений детальним покликанням на таку фармакопею.

У всіх випадках барвники повинні відповідати вимогам Директиви 78/25/ЄЕС.

Регулярні випробування, що їх проводять на кожній партії вихідних матеріалів, повинні бути такі, як зазначено у заявці на отримання дозволу на реалізацію. У разі проведення випробувань, інших ніж ті, що зазначені у фармакопеї, повинні бути надані докази того, що вихідні матеріали відповідають вимогам до якості такої фармакопеї.

У разі, якщо специфікація чи інші положення, встановлені у монографії Європейської фармакопеї чи фармакопеї держави-члена, можуть бути недостатніми для забезпечення якості речовини, компетентні органи можуть вимагати від заявника на отримання дозволу на реалізацію надання більш доцільних специфікацій. Про підозрювану недостатність інформують органи, відповідальні за таку фармакопею.

У разі, якщо вихідний матеріал не описаний ні в Європейській фармакопеї, ні в фармакопеї держави-члена, може бути прийнята відповідність монографії фармакопеї третьої країни; у такому разі заявник подає копію монографії разом із валідацією процедур випробувань, зазначених у монографії, та її перекладом, за доцільності.

У разі використання вихідних матеріалів тваринного походження, такі матеріали повинні відповідати вимогам відповідних монографій, у тому числі загальним монографіям і загальним главам Європейської фармакопеї. Проведені тестування і механізми контролю повинні бути належними з огляду на такі вихідні матеріали.

Заявник повинен подати документацію для підтвердження того, що вихідні матеріали та процес виробництва ветеринарного лікарського засобу відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби та вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї. Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї.

2. Вихідні матеріали, не зазначені у фармакопеях

2.1. Вихідні матеріали біологічного походження

Опис повинен бути наданий у формі монографії.

За можливості виробництво вакцини повинно ґрунтуватися на системі посівних матеріалів та визначених посівах клітин. Для виробництва імунологічних ветеринарних лікарських засобів, які складаються із сироваток, зазначають походження, загальний рівень здоров’я й імунологічний статус тварин, що їх використовують для виробництва, та використовують визначені пули вихідних матеріалів.

Походження, у тому числі географічний регіон, та історія вихідних матеріалів повинні бути описані і задокументовані. Для вихідних матеріалів, створених методами генетичної інженерії, така інформація повинна включати такі деталі, як опис вихідних клітин чи штамів, конструювання експресійного вектора (назва, походження, функція реплікона, промотора, енхансера та інших елементів регуляції), контролю ефективної вставки ДНК чи РНК, олігонуклеотидних послідовностей плазмідного вектора у клітинах, плазміди, яку використовують для спільної трансфекції, доданих чи видалених генів, біологічних властивостей готової конструкції й експресованих генів, кількості копій та генетичної стабільності.

Посівні матеріали, у тому числі посіви клітин та сиру сироватку для виробництва антисироватки, перевіряють на ідентичність та на наявність сторонніх агентів.

Повинна бути надана інформація щодо всіх речовин біологічного походження, що їх використовують на будь-якому етапі процедури виробництва. Така інформація повинна включати:

- детальну інформацію щодо надійності джерела матеріалів,

- детальну інформацію щодо будь-яких застосованих перероблення, очищення й інактивації разом з даними щодо валідації таких процесів та механізмів контролю в процесі виробництва,

- детальну інформацію щодо будь-яких випробувань на забруднення, проведених щодо кожної партії речовини.

У разі виявленої чи підозрюваної наявності сторонніх агентів відповідний матеріал відбраковують чи використовують за дуже виняткових обставин тільки якщо подальше перероблення забезпечує їхнє знищення та/або інактивацію; знищення та/або інактивація таких сторонніх агентів повинні бути підтверджені.

У разі використання посівів клітин потрібно підтвердити, що характеристики клітин залишаються незмінними навіть за найвищого рівня пасажу, який використовують для виробництва.

Щодо живих атенуйованих вакцин повинні бути надані докази стабільності характеристик атенуації посіву.

Повинна бути подана документація для підтвердження того, що посівні матеріали, посіви клітин, партії сироватки та інші матеріали, отримані з видів тварин, що можуть передавати ТГЕ, відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби та вимогам відповідних монографій Європейської фармакопеї. Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї.

За необхідності повинні бути надані зразки біологічних вихідних матеріалів чи реагентів, які були використані у процедурах тестування, для забезпечення можливості проведення компетентними органами перевірочних випробувань.

2.2. Вихідні матеріали небіологічного походження

Опис повинен бути наданий у формі монографії згідно з такими пунктами:

- назва вихідного матеріалу, який відповідає вимогам пункту 2 секції A, та яку доповнюють будь-якими торгівельними чи науковими синонімами,

- опис вихідного матеріалу, викладений у формі, подібній до тієї, що використовують у пункті опису в Європейській фармакопеї,

- функція вихідного матеріалу,

- методи ідентифікації,

- будь-які спеціальні запобіжні заходи, які можуть бути необхідні при зберіганні вихідного матеріалу, із зазначенням, за необхідності, терміну зберігання такого матеріалу.

1. Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань засобу, які проводять на проміжних продуктах з метою перевірки сталості процесу виробництва і готового засобу.

2. Щодо інактивованих чи детоксифікованих вакцин тестування інактивації чи детоксифікації проводять протягом кожного виробничого циклу якомога швидше після закінчення процесу інактивації чи детоксифікації та після нейтралізації, якщо її проводять, але до початку наступного етапу виробництва.

Щодо всіх тестувань методи аналізу готового засобу повинні бути описані у достатньо точних деталях для проведення оцінювання якості.

Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань готового засобу. Якщо відповідні монографії існують, у разі використання процедур тестування і меж, інших ніж згадані у монографіях Європейської фармакопеї, або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, повинні бути надані докази того, що готовий засіб, протестований згідно з такими монографіями, відповідає вимогам такої фармакопеї до відповідної лікарської форми. Заявка на отримання дозволу на реалізацію повинна містити перелік тестувань, що їх проводять на репрезентативних зразках кожної партії готового засобу. Повинна бути зазначена частота тестувань, які не проводять щодо кожної партії. Повинна бути зазначена мінімальна активність засобу на момент випуску.

За наявності повинен бути використаний хімічний і біологічний еталонний матеріал Європейської фармакопеї. У разі використання інших еталонних препаратів чи стандартів, такі препарати чи стандарти повинні бути детально ідентифіковані й описані.

1. Загальні характеристики готового засобу

Випробування загальних характеристик повинні, у належних випадках, стосуватися контролю середньої маси і максимальних відхилень, механічних, фізичних чи хімічних випробувань, фізичних характеристик, як-от щільності, pH, в’язкості тощо. У кожному окремому випадку заявник встановлює специфікації з належними довірчими межами для кожної з характеристик.

2. Ідентифікація діючої речовини (речовин)

За необхідності проводять спеціальне випробування ідентифікації.

3. Титр чи потенція партії

Кількісне визначення діючої речовини проводять щодо кожної партії для підтвердження того, що кожна партія міститиме належну потенцію чи титр для забезпечення її безпечності й ефективності.

4. Ідентифікація та аналіз ад’ювантів

Кількість і характер ад’юванта та його компонентів перевіряють на готовому засобі тією мірою, якою доступні відповідні процедури тестування.

5. Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів

Тією мірою, якою це необхідно, допоміжна речовина (речовини) підлягає щонайменше випробуванню ідентифікації.

Випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для консервантів. Випробування верхньої межі є обов’язковим для будь-яких інших допоміжних речовин, які можуть викликати побічну реакцію.

6. Випробування безпечності

Окрім результатів випробувань, поданих згідно з частиною 3 цього розділу (Випробування безпечності), повинні бути подані дані щодо випробувань безпечності партії. Такі випробування повинні бути переважно дослідженнями передозування, проведеними щонайменше на одному з найбільш чутливих цільових видів принаймні рекомендованим способом застосування, що становить найбільший ризик. Стандартне випробування безпечності партії можуть не проводити в інтересах благополуччя тварин, якщо було вироблено достатню кількість послідовних виробничих партій та було встановлено, що такі партії відповідають вимогам випробування.

7. Випробування стерильності і чистоти

Для підтвердження відсутності забруднення сторонніми агентами чи іншими речовинами проводять доцільні випробування відповідно до природи імунологічного ветеринарного лікарського засобу, методу й умов виробництва. Якщо щодо кожної партії проводять менше стандартних випробувань, ніж передбачено вимогами відповідної Європейської фармакопеї, випробування, що їх регулярно проводять для кожної партії, є критично важливими для відповідності вимогам монографії. Повинні бути надані докази того, що імунологічний ветеринарний лікарський засіб відповідав би встановленим вимогам у разі проходження всіх випробувань згідно з монографією.

8. Залишкова вологість

Кожна партія ліофілізованого засобу повинна проходити випробування на залишкову вологість.

9. Інактивація

Щодо інактивованих вакцин проводять випробування для підтвердження інактивації на засобі у кінцевому контейнері, якщо таке випробування не було проведене на пізньому етапі в процесі виробництва.

Для забезпечення однорідності якості кожної партії засобу та для підтвердження відповідності специфікаціям надають повний протокол щодо трьох послідовних партій з результатами всіх випробувань, проведених у процесі виробництва та на готовому засобі.

Дані й документи, які додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно статті 12(3)(f) та (i), повинні бути подані згідно з такими вимогами.

Повинен бути наданий опис випробувань, проведених для обґрунтування терміну зберігання, запропонованого заявником. Такі випробування повинні бути дослідженнями у реальному часі; вони повинні бути проведені на достатній кількості партій, виготовлених відповідно до описаного виробничого процесу, та на засобах, які зберігаються у кінцевому контейнері (контейнерах); такі випробування включають біологічні і фізико-хімічні випробування стабільності.

Висновки повинні включати результати аналізів, які обґрунтовують запропонований термін зберігання за всіх запропонованих умов.

Щодо засобів, що їх використовують у кормах, за необхідності повинна бути надана також інформація щодо терміну зберігання засобу на різних етапах змішування, яке проводять згідно з рекомендованими інструкціями.

Якщо готовий засіб вимагає розчинення перед застосуванням або якщо такий засіб застосовують у питній воді, повинна бути надана детальна інформація щодо запропонованого терміну зберігання засобу, розчиненого відповідно до рекомендацій. Повинні бути подані дані на підтримку запропонованого терміну зберігання розчиненого засобу.

Дані щодо стабільності, отримані в результаті випробувань комбінованих засобів, можуть бути використані як вихідні дані для похідних засобів, які містять один чи більше однакових компонентів.

Запропонований термін зберігання засобу, який перебуває у використанні, повинен бути обґрунтований.

Повинна бути підтверджена ефективність будь-якої суміші консервантів.

Інформація щодо ефективності консервантів у будь-якому іншому аналогічному імунологічному ветеринарному лікарському засобі того самого виробника може бути достатньою.

До цього досьє може бути включена інформація стосовно якості імунологічного ветеринарного лікарського засобу, не охоплена попередніми секціями.

Випробування безпечності виявляють потенційні ризики, пов’язані із використанням імунологічного ветеринарного лікарського засобу, які можуть виникати за запропонованих умов використання, для організму тварин; такі ризики оцінюють відносно потенційної користі засобу.

Якщо імунологічний ветеринарний лікарський засіб складається з живих організмів, особливо таких, які можуть поширюватися вакцинованими тваринами, проводять оцінювання потенційного ризику для невакцинованих тварин того самого виду чи будь-якого іншого виду, який потенційно може піддаватися такому впливу.

Випробування безпечності проводять на цільових видах. Застосовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість засобу, а партія, що її використовують для випробування безпечності, повинна бути взята з партії чи партій, вироблених відповідно до виробничого процесу, описаного у частині 2 заявки.

У випадку імунологічних ветеринарних лікарських засобів, які містять живий організм, дозою, що її використовують у лабораторних випробуваннях, описаних у секціях B.1 і B.2, повинна бути кількість засобу, яка містить максимальний титр. За необхідності концентрація антигену може бути скоригована для досягнення необхідної дози. Щодо інактивованих вакцин використовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість з максимальним вмістом антигену, якщо не обґрунтоване інше.

Документацію щодо безпечності використовують для оцінювання потенційних ризиків, які можуть виникнути в результаті впливу ветеринарного лікарського засобу на людей, наприклад, під час застосування такого засобу на тварині.

1. Безпечність застосування однієї дози

Імунологічний ветеринарний лікарський засіб застосовують рекомендованою дозою і кожним рекомендованим способом застосування на тваринах кожного виду і категорії, для застосування на яких такий засіб призначений, у тому числі на тваринах мінімального віку застосування. За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій. У відповідних випадках такі дослідження включають макроскопічні і мікроскопічні дослідження місця ін’єкції після смерті тварини. Повинні бути записані інші об’єктивні критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.

За тваринами спостерігають та досліджують їх до того часу, коли виникнення реакцій більше не може очікуватися, але у всіх випадках термін спостереження і дослідження повинен бути щонайменше 14 днів.

Таке дослідження може бути частиною дослідження повторного застосування, що його вимагає пункт 3, та може не проводитися, якщо результати дослідження передозування, що його вимагає пункт 2, не виявили ознак системних чи місцевих реакцій.

2. Безпечність застосування однієї надлишкової дози

Випробування передозування вимагаються тільки щодо живих імунологічних ветеринарних лікарських засобів.

Надлишкову дозу імунологічного ветеринарного лікарського засобу застосовують кожним рекомендованим способом застосування на тваринах із найбільш чутливих категорій цільових видів, якщо не обґрунтований вибір найбільш чутливого з кількох аналогічних способів застосування. У випадку ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують способом ін’єкції, дози і спосіб (способи) застосування вибирають з урахуванням максимального об’єму, який може бути застосований у будь-якому місці одноразовою ін’єкцією. За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій щонайменше протягом 14 днів після застосування засобу. Повинні бути записані інші критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.

У відповідних випадках такі дослідження включають макроскопічні і мікроскопічні дослідження місця ін’єкції після смерті тварини, якщо вони не були проведені згідно з пунктом 1.

3. Безпечність багаторазового застосування однієї дози

Щодо імунологічних ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують більше одного разу як частину основної схеми вакцинації, вимагається проведення дослідження багаторазового застосування однієї дози для виявлення будь-яких побічних ефектів, що їх викликає таке застосування. Такі випробування проводять на найбільш чутливих категоріях цільових видів (наприклад, на певних породах, вікових групах) з використанням кожного рекомендованого способу застосування.

За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій щонайменше протягом 14 днів після останнього застосування засобу. Повинні бути записані інші об’єктивні критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.

4. Дослідження репродуктивної здатності

Дослідження репродуктивної здатності проводять, якщо дані свідчать про те, що вихідний матеріал, з якого був отриманий засіб, може бути потенційним фактором ризику. Репродуктивну здатність самців та невагітних і вагітних самок досліджують шляхом застосування рекомендованої дози найбільш чутливим способом застосування. Крім того, досліджують шкідливі ефекти на потомство, а також тератогенні й абортивні ефекти.

Такі дослідження можуть бути частиною досліджень безпечності, описаних у пунктах 1, 2, 3, чи польових досліджень, передбачених секцією C.

5. Дослідження імунологічних функцій

Якщо імунологічний ветеринарний лікарський засіб може мати побічні ефекти на імунну реакцію вакцинованої тварини чи її потомства, повинні бути проведені відповідні випробування імунологічних функцій.

6. Спеціальні вимоги для живих вакцин

6.1. Поширення вакцинного штаму

Поширення вакцинного штаму від вакцинованих до невакцинованих цільових тварин досліджують з використанням рекомендованого способу застосування, який найбільш імовірно може призвести до поширення. Крім того, може бути необхідним дослідження поширення на нецільові види тварин, які можуть бути дуже чутливими до штаму живої вакцини.

6.2. Розповсюдження у вакцинованій тварині

У відповідних випадках кал, сеча, молоко, яйця, оральні, назальні й інші виділення повинні бути досліджені на наявність організму. Крім того, можуть вимагатися дослідження поширення штаму вакцини в організмі тварини, з приділенням особливої уваги місцям, схильним до реплікації організму. Щодо живих вакцин від зоонозів у розумінні Директиви Європейського Парламенту і Ради 2003/99/ЄС (- 31), призначених для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, такі дослідження повинні враховувати, зокрема, персистенцію організму в місці ін’єкції.

6.3. Відновлення вірулентності атенуйованих вакцин

Відновлення вірулентності досліджують на еталонному посіві. Якщо еталонний посів у достатній кількості відсутній, досліджують посів найнижчого пасажу, що його використовують для виробництва. Використання іншого варіанта пасажу повинно бути обґрунтоване. Первинну вакцинацію проводять із використанням способу застосування, який найбільш імовірно може призвести до відновлення вірулентності. Серійні пасажі проводять на цільових тваринах із використанням п’яти груп тварин, якщо не обґрунтоване проведення більшої кількості пасажів, або якщо організм не зникає з організмів випробовуваних тварин раніше. Якщо організм не реплікується належним чином, на цільових видах проводять якомога більше пасажів.

6.4. Біологічні властивості вакцинного штаму

Для якомога більш точного визначення внутрішніх біологічних властивостей вакцинного штаму (наприклад, нейротропізму) можуть бути необхідними інші випробування.

6.5. Рекомбінація чи геномна реасортація штамів

Повинна бути розглянута ймовірність рекомбінації чи геномної реасортації польових чи інших штамів.

7. Безпека користувача

Ця секція містить розгляд ефектів, виявлених у попередніх секціях, з метою встановлення зв’язків таких ефектів з типом і мірою впливу засобу на людину з метою розроблення належних попереджень користувача та вжиття інших заходів щодо управління ризиками.

8. Дослідження залишків

Щодо імунологічних ветеринарних лікарських засобів, як правило, немає необхідності проводити дослідження залишків. Проте, якщо у виробництві імунологічних ветеринарних лікарських засобів використовують ад’юванти та/або консерванти, повинна бути розглянута ймовірність будь-яких залишків у харчових продуктах. За необхідності досліджують ефекти таких залишків.

Повинен бути запропонований період каренції та його адекватність відповідно до будь-яких досліджень залишків, які були проведені, повинна бути розглянута.

9. Взаємодії

У разі наявності у короткій характеристиці лікарського засобу твердження щодо сумісності з іншими ветеринарними імунологічними засобами повинна бути досліджена безпечність такого поєднання. Повинні бути описані будь-які інші відомі взаємодії з ветеринарними лікарськими засобами.

Якщо не обґрунтоване інше, результати лабораторних досліджень повинні доповнюватися даними, отриманими під час польових досліджень із використанням партій, виготовлених відповідно до виробничого процесу, описаного у заявці на отримання дозволу на реалізацію. Безпечність і ефективність можуть бути досліджені у процесі тих самих польових досліджень.

Метою оцінювання ризику для довкілля є оцінити потенційні шкідливі наслідки для довкілля, які використання засобу може викликати, та визначити будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідними для зниження таких ризиків.

Таке оцінювання зазвичай проводять двома етапами. Перший етап оцінювання проводять завжди. Деталі оцінювання надають відповідно до встановлених настанов. Такі деталі повинні містити дані про потенційний вплив засобу на довкілля та рівень ризику, пов’язаного з будь-яким таким впливом, з урахуванням, зокрема, таких даних:

- цільових видів тварин та запропонованого способу використання,

- методу застосування, зокрема ймовірної міри проникнення засобу безпосередньо в екосистему,

- можливого виділення засобу, його діючих речовин у довкілля тваринами, які піддаються лікуванню; персистенції у таких виділеннях,

- утилізації невикористаного засобу чи відходів.

Повинен бути оцінений ризик для людей штамів живих вакцин, які можуть бути зоонозними.

Якщо висновки першого етапу оцінювання вказують на потенційний вплив засобу на довкілля, заявник повинен перейти до другого етапу та оцінити потенційний ризик (ризики), який ветеринарний лікарський засіб може становити для довкілля. За необхідності проводять подальші дослідження впливу засобу (на ґрунт, воду, повітря, водні екосистеми, нецільові види).

У випадку ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них, до заявки також додають документи, що їх вимагають стаття 2 і частина C Директиви 2001/18/ЄС.

1. Загальні принципи

Метою випробувань, описаних у цій частині, є продемонструвати чи підтвердити ефективність імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Усі твердження заявника щодо властивостей, ефектів і використання засобу повинні бути повністю підтверджені результатами спеціальних випробувань, включеними до заявки на отримання дозволу на реалізацію.

2. Проведення випробувань

Усі випробування ефективності проводять згідно з повністю проаналізованим детальним протоколом, який складають у письмовому вигляді до початку випробування. Благополуччя випробовуваних тварин підлягає ветеринарному нагляду та повністю враховується під час розроблення будь-якого протоколу випробування та у процесі проведення випробування.

Наявність попередньо встановлених систематичних письмових процедур щодо організації, проведення, збору інформації, документації й верифікації випробувань ефективності є обов’язковою.

Польові дослідження проводять відповідно до встановлених принципів належної клінічної практики, якщо не обґрунтоване інше.

Перед початком будь-якого польового випробування повинна бути отримана і задокументована інформована згода власника тварин, яких використовують у випробуванні. Зокрема, власник тварини повинен бути повідомлений у письмовому вигляді про наслідки участі у випробуванні для подальшого вилучення тварин, які піддавалися лікуванню, чи харчових продуктів, отриманих із таких тварин. Копію такого повідомлення, підписаного і датованого власником тварини, додають до документації випробування.

Якщо польове випробування не проводять сліпим методом, застосовують положення статей 55, 56 і 57 за аналогією до марковання лікарських форм, призначених для використання у ветеринарних польових випробуваннях. У всіх випадках на маркованні зазначають помітний і незмивний напис "тільки для використання у ветеринарних польових випробуваннях".

A. Загальні вимоги

1. Вибір антигенів чи вакцинних штамів повинен бути обґрунтований епізоотологічними даними.

2. Випробування ефективності, що їх проводять у лабораторії, повинні бути контрольованими випробуваннями із залученням контрольних тварин, які не піддавалися лікуванню, окрім випадків, якщо це не обґрунтовано причинами, пов’язаними з благополуччям тварин, та якщо ефективність може бути підтверджена іншим способом.

Загалом, такі лабораторні випробування повинні бути підтверджені випробуваннями, проведеними у польових умовах із залученням контрольних тварин.

Усі випробування повинні бути описані у достатньо точних деталях, щоб забезпечити їх відтворення у контрольованих випробуваннях, що їх проводять за вимогою компетентних органів. Дослідник повинен підтвердити обґрунтованість усіх залучених методик.

Про отримані результати, сприятливі чи несприятливі, подають звіт.

3. Повинна бути підтверджена ефективність імунологічного ветеринарного лікарського засобу для кожної категорії цільових видів тварин, рекомендованих для вакцинації, при використанні кожного рекомендованого способу застосування та пропонованого графіку застосування. У відповідних випадках повинен бути належним чином оцінений вплив пасивно набутих чи отриманих від матері антитіл на ефективність вакцини. Якщо не обґрунтоване інше, повинні бути встановлені та підтверджені даними, отриманими в процесі випробувань, початок дії і тривалість імунітету.