Директива Європейського Парламенту і Ради 2001/82/ЄС від 6 листопада 2001 року про Кодекс Співтовариства стосовно ветеринарних лікарських засобів

4. Повинна бути підтверджена ефективність кожного з компонентів полівалентних і комбінованих імунологічних ветеринарних лікарських засобів. Якщо засіб рекомендований до застосування у комбінації або одночасно з іншим ветеринарним лікарським засобом, повинна бути доведена сумісність таких засобів.

5. Якщо засіб є частиною схеми вакцинації, рекомендованої заявником, повинен бути підтверджений первинний чи ревакцинаторний ефект або вплив ветеринарного лікарського засобу на ефективність схеми в цілому.

6. Застосовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість засобу, а партія, що її використовують для випробування ефективності, повинна бути взята з партії чи партій, вироблених відповідно до виробничого процесу, описаного у частині 2 заявки.

7. У разі наявності у короткій характеристиці лікарського засобу твердження щодо сумісності з іншими імунологічними засобами повинна бути досліджена ефективність такого поєднання. Повинні бути описані будь-які інші відомі взаємодії з будь-якими іншими ветеринарними лікарськими засобами. Паралельне чи одночасне використання може бути дозволене у разі підтвердження відповідними дослідженнями.

8. Щодо діагностичних імунологічних ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують на тваринах, заявник вказує, як повинні тлумачитися різні реакції на засіб.

9. Щодо вакцин, призначених для розрізнення вакцинованих і заражених тварин (маркерних вакцин), якщо твердження щодо ефективності ґрунтується на випробуваннях in vitro, повинні бути надані достатні дані щодо діагностичних випробувань для забезпечення належного оцінювання тверджень, які стосуються маркерних властивостей.

B. Лабораторні випробування

1. За загальним правилом, підтвердження ефективності проводять у добре контрольованих лабораторних умовах шляхом контрольного зараження після застосування імунологічного ветеринарного лікарського засобу на цільовій тварині за рекомендованих умов використання. Тією мірою, якою це можливо, умови, за яких проводять контрольне зараження, повинні імітувати природні умови зараження. Повинна бути надана детальна інформація щодо штаму, що його використовують для контрольного зараження, та його відповідності.

Щодо живих вакцин повинні бути використані партії, які містять мінімальний титр чи потенцію, якщо не обґрунтоване інше. Щодо інших засобів повинні бути використані партії з мінімальним діючим складом, якщо не обґрунтоване інше.

2. За можливості вказують і задокументовують імунний механізм (клітинно-опосередкованого/гуморального, місцевого/загального класів імуноглобулінів), який ініціюється після застосування імунологічного ветеринарного лікарського засобу на цільових тваринах рекомендованим способом застосування.

C. Польові випробування

Якщо не обґрунтоване інше, результати лабораторних випробувань повинні доповнюватися даними, отриманими під час польових випробувань з використанням репрезентативних партій виробничого процесу, описаного у заявці на отримання дозволу на реалізацію. Безпечність і ефективність можуть бути досліджені у процесі того самого польового дослідження.

Якщо лабораторні випробування не можуть підтвердити ефективність, може бути допустимим проведення тільки польових випробувань.

A. ВСТУП

Досьє досліджень безпечності й ефективності повинно включати вступ, у якому визначають предмет та вказують випробування, які були проведені відповідно до частин 3 і 4, а також резюме, з детальними покликаннями на опубліковану літературу. Таке резюме повинно включати об’єктивний розгляд всіх отриманих результатів, за результатами якого роблять висновок щодо безпечності й ефективності імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Упущення будь-яких тестів чи випробувань повинно бути зазначене й розглянуте.

B. ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Щодо кожного дослідження повинна бути надана така інформація:

1. резюме;

2. назва органу, який проводив дослідження;

3. детальний експериментальний протокол, у якому описані використані методи, обладнання й матеріали, надані такі деталі, як вид чи порода тварин, категорії тварин, місце отримання тварин, ідентифікація і номер, умови, за яких таких тварин утримували й годували (із зазначенням, між іншим, того, чи не мали вони будь-яких визначених патогенів та/або визначених антитіл, характеру й кількості будь-яких добавок, що містяться у кормі), доза, спосіб і дати застосування, опис і обґрунтування використаних статистичних методів;

4. щодо контрольних тварин - чи отримали вони плацебо чи не отримали лікування;

5. щодо тварин, які піддавалися лікуванню, у відповідних випадках, - чи отримали вони випробовуваний засіб чи інший засіб, дозволений у Співтоваристві;

6. усі загальні й індивідуальні спостереження та отримані результати (із середніми значеннями і стандартними відхиленнями), сприятливі чи несприятливі. Дані повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором. Вихідні дані представляють у формі таблиці. Результати можуть супроводжуватися відтвореннями записів, мікрофотографіями тощо для пояснення й ілюстрування;

7. характер, частота і тривалість виявлених побічних реакцій;

8. кількість тварин, вилучених із досліджень передчасно, та причини такого вилучення;

9. статистичний аналіз результатів, якщо його вимагає програма випробування, та відхилення у даних;

10. виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;

11. уся детальна інформація стосовно ветеринарних лікарських засобів (крім досліджуваного засобу), застосування яких у процесі дослідження є необхідним;

12. об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо безпечності й ефективності засобу.

C. ПОЛЬОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дані стосовно польових досліджень повинні бути достатньо детальні, щоб забезпечити можливість винесення об’єктивного рішення. Вони повинні включати таку інформацію:

1. резюме;

2. ім’я, адресу, функцію і кваліфікацію відповідального дослідника;

3. місце і дату застосування; ідентифікаційний код, який можна пов’язати з іменем і адресою власника тварини (тварин);

4. деталі протоколу випробування з описом використаних методів, обладнання і матеріалів, такі деталі, як спосіб застосування, графік застосування, доза, категорії тварин, тривалість спостереження, серологічні реакції та інші дослідження, проведені на тваринах після застосування засобу;

5. щодо контрольних тварин - інформацію про те, чи отримали вони плацебо чи не отримали лікування;

6. ідентифікацію тварин, які піддавалися лікуванню, та контрольних тварин (колективну чи індивідуальну залежно від випадку), як-от види, породи чи штами, вік, маса, стать, фізіологічний статус;

7. короткий опис методу вирощування і годування тварин із зазначенням характеру і кількості будь-яких добавок, що містяться у кормі;

8. усі дані щодо спостережень, продуктивності й результатів (із середніми значеннями і стандартними відхиленнями); індивідуальні дані вказують, якщо випробування й вимірювання були проведені на окремих особинах;

9. усі спостереження й результати досліджень, сприятливі чи несприятливі, із повним описом спостережень і результатів об’єктивних випробувань активності, які необхідні для оцінювання засобу; повинні бути зазначені використані методики та пояснені значення будь-яких варіацій результатів;

10. вплив на продуктивність тварин;

11. кількість тварин, вилучених із досліджень передчасно, та причини такого вилучення;

12. характер, частоту і тривалість виявлених побічних реакцій;

1. виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;

14. усі деталі стосовно ветеринарних лікарських засобів (окрім досліджуваного засобу), що їх застосовували перед випробовуваним засобом або одночасно з ним чи протягом періоду спостереження; деталі щодо будь-яких виявлених взаємодій;

15. об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо безпечності й ефективності засобу.

Бібліографічні покликання, які містяться у резюме, згаданому в частині 1, повинні бути перелічені з детальними даними та повинні бути надані копії.

Заявки, подані на основі статті 13 (генеричні ветеринарні лікарські засоби), повинні включати дані, зазначені у частинах 1 і 2 розділу I цього додатка, а також результати оцінювання ризику для довкілля та дані, які підтверджують, що засіб має такий самий якісний і кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, як референтний лікарський засіб, та дані, які підтверджують біоеквівалентність з референтним лікарським засобом. Якщо референтний ветеринарний лікарський засіб є біологічним лікарським засобом, повинні виконуватися вимоги до документації щодо подібних біологічних ветеринарних лікарських засобів, встановлені у секції 2.

Детальні критичні резюме щодо безпечності й ефективності генеричних ветеринарних лікарських засобів повинні зосереджуватися, зокрема, на таких складових:

- підставах для твердження про суттєву подібність,

- резюме домішок, присутніх у партіях діючої речовини (речовин), а також домішок у готовому лікарському засобі (та, у відповідних випадках, продуктів розпаду, які виникають у процесі зберігання), запропонованих для використання у складі засобу, що його вводять у обіг, а також оцінювання таких домішок,

- оцінюванні досліджень біоеквівалентності або обґрунтуванні причин, з яких такі дослідження не були проведені, з покликанням на встановлені настанови,

- якщо застосовно, заявник надає додаткові дані для підтвердження еквівалентності властивостей, пов’язаних із безпечністю й ефективністю, різних солей, складних ефірів чи похідних дозволеної діючої речовини; такі дані повинні включати докази відсутності змін фармакокінетичних чи фармакодинамічних властивостей терапевтичного компонента та/або змін токсичності, які можуть вплинути на профіль безпечності/ефективності.

Кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим чи не може бути встановленим із властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, повинно бути обґрунтоване у неклінічних/клінічних оглядах/резюме та підкріплене опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями.

Щодо генеричних ветеринарних лікарських засобів, призначених для внутрішньом’язового, підшкірного чи трансдермального застосування, повинна бути надана така додаткова інформація:

- докази, які підтверджують аналогічне чи відмінне виведення залишків із місця застосування, які можуть бути підкріплені відповідними дослідженнями виведення залишків,

- докази, які підтверджують толерантність цільових тварин у місці застосування, які можуть бути підкріплені відповідними дослідженнями толерантності цільових тварин.

Згідно зі статтею 13(4), якщо біологічний ветеринарний лікарський засіб, подібний до референтного біологічного ветеринарного лікарського засобу, не відповідає умовам означення "генеричного лікарського засобу", інформація, яка повинна бути надана, не обмежується частинами 1 і 2 (фармацевтичними, хімічними і біологічними даними) та супровідними даними щодо біоеквівалентності й біодоступності. У таких випадках повинна бути надана додаткова інформація, зокрема, щодо безпечності й ефективності засобу.

- Тип і кількість додаткової інформації (тобто даних токсикологічних досліджень і інших досліджень безпечності та відповідних клінічних досліджень) визначають у кожному конкретному випадку згідно з відповідними науковими настановами.

- У зв’язку з різноманітністю біологічних ветеринарних лікарських засобів компетентний орган визначає необхідні дослідження, передбачені частинами 3 і 4, з урахуванням специфічного характеру кожного окремого біологічного ветеринарного лікарського засобу.

Загальні принципи, які повинні застосовуватися, розглядають у настанові, ухваленій Агентством, з урахуванням характеристик відповідного біологічного ветеринарного лікарського засобу. Якщо референтний біологічний ветеринарний лікарський засіб має більше одного показання, ефективність і безпечність біологічного ветеринарного лікарського засобу, заявленого як подібний, повинна бути обґрунтована або, за необхідності, підтверджена щодо кожного із заявлених показань окремо.

Щодо ветеринарних лікарських засобів, діюча речовина (речовини) якого є речовиною "добре усталеного ветеринарного використання", як зазначено у статті 13a, із визнаною ефективністю і прийнятним рівнем безпечності, застосовують такі конкретні правила.

Заявник подає дані частин 1 і 2, як описано в розділі I цього додатка.

Детальна наукова література повинна розглядати всі аспекти безпечності й ефективності, передбачені частинами 3 і 4.

Для підтвердження добре усталеного ветеринарного використання застосовують такі конкретні правила:

3.1. Для встановлення добре усталеного ветеринарного використання компонентів ветеринарного лікарського засобу враховують такі фактори:

(a) час, протягом якого діючу речовину використовують;

(b) кількісні аспекти використання діючої речовини;

(c) ступінь наукового інтересу до використання діючої речовини (відображений у опублікованій науковій літературі);

(d) узгодженість наукових оцінювань.

Для встановлення добре усталеного ветеринарного використання різних речовин можуть бути необхідні різні строки. Проте, строк, необхідний для встановлення добре усталеного ветеринарного використання компонентів лікарського засобу, у будь-якому випадку повинен становити не менше десяти років від першого систематичного й задокументованого використання такої речовини як ветеринарного лікарського засобу на території Співтовариства.

3.2. Документація, що її подає заявник, повинна охоплювати всі аспекти оцінювання безпечності та/або ефективності засобу згідно із запропонованими показаннями у лікуванні цільового виду з використанням запропонованого способу застосування та режимів дозування. Така документація повинна включати чи містити покликання на огляд відповідної літератури з урахуванням пре- і постмаркетингових досліджень та опублікованої наукової літератури стосовно набутого досвіду у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Повинна бути надана вся, як сприятлива, так і несприятлива, документація. Щодо положень про добре усталене ветеринарне використання є необхідним, зокрема, уточнити, що не тільки дані, які стосуються тестувань і випробувань, але й бібліографічні покликання на інші джерела доказів (постмаркетингові дослідження, епідеміологічні дослідження тощо) можуть бути вагомим доказом безпечності й ефективності засобу, якщо заявка належним чином пояснює й обґрунтовує використання таких джерел інформації.

3.3. Особливу увагу приділяють будь-якій відсутній інформації, та повинно бути надане обґрунтування того, чому підтвердження належного рівня безпечності та/або ефективності може бути надане незважаючи на відсутність деяких досліджень.

3.4. Детальні критичні резюме щодо безпечності й ефективності повинні пояснювати актуальність будь-яких поданих даних, які стосуються засобу, іншого ніж засіб, призначений для реалізації. Повинно бути винесене рішення щодо того, чи може досліджуваний засіб вважатися подібним до засобу, щодо якого була подана заявка на отримання дозволу на реалізацію, незважаючи на наявні відмінності.

3.5. Постмаркетинговий досвід щодо інших засобів, які містять такі самі компоненти, є особливо важливим, і заявник повинен приділити особливу увагу цьому питанню.

Щодо заявок на основі статті 13b подають досьє, яке включає частини 1, 2, 3 і 4 щодо комбінованих ветеринарних лікарських засобів. Надавати дослідження безпечності й ефективності кожної діючої речовини не вимагається. Однак можливість включити інформацію щодо окремих речовин до заявки щодо фіксованої комбінації повинна бути забезпечена. Надання інформації щодо кожної окремої діючої речовини разом із обов’язковими дослідженнями безпеки користувача, дослідженнями виведення залишків та клінічними дослідженнями щодо фіксованих комбінацій засобу можуть вважатися належним обґрунтуванням ненадання даних щодо комбінованого засобу на підставі причин, пов’язаних із благополуччям тварин та зайвими тестуваннями на тваринах, окрім випадків, коли існує підозра взаємодії, яка призводить до додаткової токсичності. Якщо застосовно, надають інформацію стосовно виробничих об’єктів та оцінювання безпечності сторонніх агентів.

Заявки, подані на основі статті 13c, повинні включати дані, описані у частині 1 розділу 1 цього додатка, за умови, що володілець дозволу на реалізацію оригінального ветеринарного лікарського засобу надав заявнику свою згоду на покликання на зміст частин 2, 3 і 4 досьє такого засобу. У такому разі немає потреби подавати детальні критичні резюме щодо якості, безпечності й ефективності.

Дозвіл на реалізацію може бути наданий за умови накладення на заявника певних зобов’язань щодо введення спеціальних процедур, зокрема таких, що стосуються безпечності й ефективності ветеринарного лікарського засобу, якщо, як передбачено статтею 26(3) цієї Директиви, заявник може довести, що він не має змоги надати вичерпні дані щодо ефективності й безпечності засобу за нормальних умов використання.

Необхідні вимоги до всіх заявок, згаданих у цій секції, визначають згідно з настановами, ухваленими Агентством.

Змішаними заявками на отримання дозволу на реалізацію є заявки, частина (частини) 3 та/або 4 досьє яких складаються з досліджень безпечності й ефективності, проведених заявником, а також бібліографічних покликань. Структура всіх інших частин відповідає описаній у частині I розділу I цього додатка. Компетентний орган приймає запропонований формат, представлений заявником, залежно від конкретного випадку.

Ця частина встановлює конкретні вимоги до визначених ветеринарних лікарських засобів, які стосуються природи діючих речовин, що містяться у таких засобах.

Щодо конкретних ветеринарних лікарських засобів та як відступ від положень розділу II, частини 2, секції C щодо діючих речовин, вводиться поняття майстер-файлу вакцинного антигена.

Для цілей цього додатка "майстер-файл вакцинного антигена" означає окрему частину досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію щодо вакцини, яка містить усю відповідну інформацію щодо якості кожної діючої речовини, що входить до складу такого ветеринарного лікарського засобу. Така окрема частина може бути спільною для однієї чи більше моновалентних та/або комбінованих вакцин, представлених тим самим заявником чи володільцем дозволу на реалізацію.

Наукові настанови щодо подання та оцінювання майстер-файлу вакцинного антигена ухвалює Агентство. Процедура подання та оцінювання майстер-файлу вакцинного антигена повинна відповідати настановам, опублікованим Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі, Том 6B, Повідомлення для заявників.

Щодо певних імунологічних ветеринарних лікарських засобів (від ящура, грипу птиці і блутанга) та як відступ від положень розділу II, частини 2, секції C щодо діючих речовин, вводиться поняття використання мультиштамового досьє.

"Мультиштамове досьє" означає єдине досьє, яке включає релевантні дані унікального й ретельного наукового оцінювання різних варіантів штамів/комбінацій штамів, що забезпечує надання дозволу щодо вакцин від антигенно мінливих вірусів.

Наукові настанови щодо подання та оцінювання мультиштамових досьє ухвалює Агентство. Процедура подання та оцінювання мультиштамових досьє повинна відповідати настановам, опублікованим Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі, Том 6B, Повідомлення для заявників.

Ця секція встановлює положення щодо застосування частин 2 і 3 розділу I до гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, визначених у статті 1(8).

Частина 2

Положення частини 2 застосовують до документів, поданих відповідно до статті 18 згідно зі спрощеною процедурою реєстрації гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, зазначеною у статті 17(1), а також до документів, що стосуються надання дозволів щодо інших ветеринарних лікарських засобів, зазначених у статті 19(1), з такими змінами.

(a) Термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, повинна відповідати латинській назві, зазначеній у Європейській фармакопеї або, за відсутності такої, в офіційній фармакопеї держави-члена. У відповідних випадках зазначають традиційну назву (назви), яку використовують у кожній державі-члені.

(b) Контроль вихідних матеріалів

Дані й документи щодо вихідних матеріалів, тобто всіх використаних матеріалів, у тому числі сировини і проміжних матеріалів до остаточного розведення для включення до готового гомеопатичного ветеринарного лікарського засобу, які супроводжують заявку, повинні бути доповнені додатковою інформацією щодо гомеопатичної сировини.

Загальні вимоги до якості застосовують до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також до проміжних етапів виробничого процесу до остаточного розведення для включення до готового гомеопатичного засобу. У разі наявності токсичного компонента, його наявність в остаточному розведенні за можливості необхідно контролювати. Проте, якщо така можливість відсутня через високий ступінь розведення, наявність токсичного компонента зазвичай контролюють на більш ранніх етапах. Кожен етап виробничого процесу від вихідних матеріалів до остаточного розведення для включення до готового засобу повинен бути повністю описаний.

У разі застосування розведень, етапи таких розведень здійснюють відповідно до методів гомеопатичного виробництва, встановлених Європейською фармакопеєю або, за відсутності такої, офіційною фармакопеєю держави-члена.

(c) Контрольні тестування готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів застосовують загальні вимоги щодо якості. Будь-які винятки повинні бути належним чином обґрунтовані заявником.

Повинні бути проведені ідентифікація й аналіз токсикологічних компонентів. Якщо може бути обґрунтовано, що проведення ідентифікації та/або аналізу всіх токсикологічних компонентів неможливе, наприклад, через їхнє розведення у готовому лікарському засобі, якість повинна бути підтверджена повною валідацією процесу виробництва й розведення.

(d) Випробування стабільності

Повинна бути підтверджена стабільність готового засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичної сировини зазвичай можуть бути передані для використання стосовно розведень/потенціацій, отриманих із такої сировини. Якщо ідентифікація чи аналіз діючої речовини неможливі через ступінь розведення, можуть бути розглянуті дані щодо стабільності лікарської форми.

Частина 3

Положення частини 3 застосовують до спрощеної процедури реєстрації гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, зазначених у статті 17(1) цієї Директиви, з такою специфікацією, без обмеження дії положень Регламенту (ЄЕС) № 2377/90 щодо речовин, які належать до видів гомеопатичної сировини, призначених для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів.

Відсутність будь-якої інформації повинна бути обґрунтована, наприклад, повинно бути надане обґрунтування того, чому підтвердження належного рівня безпечності може бути надане незважаючи на відсутність деяких досліджень.

Директива Ради 81/851/ЄЕС (OB L 317, 06.11.1981, с. 1)

Директива Ради 90/676/ЄЕС (OB L 373, 31.12.1990, с. 15)

Директива Ради 90/677/ЄЕС (OB L 373, 31.12.1990, с. 26)

Директива Ради 92/74/ЄЕС (OB L 297, 13.10.1992, с. 12)

Директива Ради 93/40/ЄЕС (OB L 214, 24.08.1993, с. 31)

Директива Комісії 2000/37/ЄС (OB L 139, 10.06.2000, с. 25)

Директива Ради 81/852/ЄЕС (OB L 317, 06.11.1981, с. 16)

Директива Ради 87/20/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 34)

Директива Ради 92/18/ЄЕС (OB L 97, 10.04.1992, с. 1)

Директива Ради 93/40/ЄЕС

Директива Комісії 1999/104/ЄС (OB L 3, 06.01.2000, с. 18)