Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків

(1) Невдача в лікуванні за схемою, яка містить в якості основи ННІЗТ: NVP- або EFV, у наведеній таблиці розглядається як результат класової стійкості до препаратів ННІЗТ.

(2) ЗТС та FTC вважаються взаємозамінними препаратами через їхні профілі активності, переносимості та мутацій. Кожен з них наведений у цій таблиці як відображення широкодоступних фіксованих комбінацій.

(3) LPV/rtv наведений як підсилений rtv ІП, якому віддають перевагу. Проте, виходячи з пріоритетів індивідуальної програми, він може бути замінений на інший ІП. Можна також розглядати ATV/rtv.

(4) AZT + ЗТС наведені з метою "стратегічного" використання, оскільки передбачено, що стійкість до обох препаратів розвивається після невдачі в лікуванні за відповідною наведеною схемою першого ряду. AZT може попередити або відстрочити появу мутації K65R; ЗТС сприяє збереженню мутації M184V, яка може зменшити здатність вірусу до реплікації, а також деякою мірою індукувати ресенсибілізацію вірусу до AZT.

(5) Концентрація ddI в присутності TDF збільшується, тому доза ddI у комбінації з TDF має бути зменшена до 250 мг/добу, комбінація ddI + TDF має застосовуватись обережно, за умови ретельного моніторингу, враховуючи підвищений ризик розвитку панкреатиту.

(6) Дозу LPV/rtv в комбінації з EFV необхідно збільшити до 533 мг/133 мг двічі на добу (4 капсули кожні 12 годин).

- У разі підтвердження невдачі в лікуванні за схемою АРТ другого ряду за вірусологічними, імунологічними та клінічними критеріями, слід обміркувати схему порятунку.

- Схема порятунку передбачає комбінацію тих лікарських засобів, які ймовірно будуть пригнічувати реплікацію ВІЛ, незважаючи на його часткову стійкість до препаратів.

- Будь-яка схема лікування після терапії другого ряду є назвичайно складною для лікаря та вимагає від нього високого рівня професійних знань та навичок. Вкрай бажаним є проведення тесту на стійкість (генотипування або фенотипування).

- Інколи перед початком терапії порятунку доцільно зачекати кілька місяців. З іншого боку, ця стратегія може становити певну небезпеку, особливо для пацієнтів з низьким рівнем клітин CD4.

- При можливості слід додати два ефективних препарати, наприклад, інгібітор фузії "Енфурвітид" для підшкірного введення двічі на добу та новий ІП "Типранавір (TPV)" 2 х 500 мг/добу, підсилений ритонавіром 2 х 200 мг, або новий ІП TMC 114.

- Генетичний бар'єр TPV видається навіть вищим, ніж у LPV/rtv. Згідно з наявними даними, за ефективністю він може порівнюватися з LPV/rtv. Оскільки досвід його застосування TPV поки є обмеженим, на сьогодні TPV розглядається як ІП для схем порятунку.

- Ще одним можливим варіантом є комбінація двох ІП (за винятком TPV, який не рекомендується поєднувати з іншими ІП внаслідок складних небажаних взаємодій; див. розділ 13 "Взаємодія ІП").

Більшість медичних працівників, які надають допомогу ВІЛ-інфікованим пацієнтам, категорично заперечують проти перерв у терапії ("вірусу непотрібні канікули!"). З іншого боку, при певних обставинах можливість переривання потребує серйозного обмірковування: якщо кількість CD4 постійно перевищує 500 клітин/мкл і при цьому протягом років зберігається повна супресія вірусу (ВН < 50 копій/мл). Хоча дійсної потреби у перериванні АРТ немає, цей крок становить меншу небезпеку для хворого, ніж погрішення прихильності до лікування із відповідною загрозою появи стійких штамів вірусу.

Якщо прийнято рішення перервати АРТ, то пацієнт повинен бути поінформований про теоретичні переваги припинення прийому всіх антиретровірусних компонентів схеми одночасно у порівнянні з ситуацією, коли продовжується лікування одним чи двома препаратами; ця рекомендація зменшує імовірність появи резистентних форм вірусу.

У випадку переривання схеми АРТ на підставі ННІЗТ при одночасному припиненні прийому всіх препаратів схеми, через тривалий період напіввиведення EFV та NVP, концентрації вищезазначених препаратів у крові лишатимуться на вимірюваних рівнях, в той час коли НІЗТ вже еліміновані з організму, що в свою чергу, може зумовити виникнення точкових мутацій. У випадку переривання схеми на підставі ННІЗТ, рекомендовано припинити спочатку ННІЗТ, а через сім днів - НІЗТ.

Під час СПТ кількість клітин CD4 звичайно швидко знижується до рівнів, що реєструвалися до початку АРТ, тому воно вимагає ретельного контролю (спочатку щомісяця, потім раз на три місяці). У деяких осіб достатній рівень CD4 (звичайно понад 350 клітин/мкл) та порівняно низькі показники ВН (1000-5000 копій/мл) зберігаються протягом місяців або років. Оскільки наукові дослідження цієї проблеми поки не завершені, медичними працівниками та членами груп самодопомоги висловлюються та обговорюються різноманітні точки зору, проте жодна з них на сьогодні не може вважатися остаточно доведеною.

СВІС, який ще називають запальний синдром відновлення функції імунної системи, розвивається на протязі перших тижнів - до 3 місяців після початку АРТ, частіше у випадку низького початкового рівня CD4 (< 50-100 клітин/мкл). Вважається, що причиною виникнення цього синдрому є реактивація імунної системи. Основою для його розвитку стає латентна опортуністична інфекція, що не була діагностована до початку АРТ через відсутність клінічних проявів. На фоні розпочатої АРТ має місце запальна реакція, спричинена активізацією імунної відповіді, внаслідок чого з'являються прояви ОІ. Проте замість типових клінічних проявів ОІ нерідко мають місце незвичні, атипові прояви хвороби. Так, наприклад, МАК може спричинити появу абсцесу, а ТБ, або пневмоцистна пневмонія - супроводжуватися атиповою рентгенологічною картиною.

Спостерігаються два основні варіанти СВІС:

АРТ починають на фоні лікування опортуністичної інфекції, і розвиток

СВІС зменшує відповідь на лікування ОІ;

АРТ починають на фоні клінічно стабільного стану пацієнта, і розвиток

СВІС клінічно проявляється переходом в активну фазу латентних і раніше не діагностованих інфекцій.

Частота СВІС становить приблизно 10%, хоча цей показник варіює в різних літературних джерелах. Найчастішими ОІ вважаються МАК та ЦМВ-інфекція, може спостерігатись погіршення перебігу вже пролікованої пневмоцистної пневмонії, в Україні існує велика ймовірність активного ТБ в якості клінічних проявів СВІС.

СВІС не є ознакою неефективності АРТ, не є показанням до зміни схеми АРТ.

Як правило, у випадках СВІС доцільним є продовження АРТ у поєднанні з початком/продовженням лікування ОІ, призначенням низьких доз преднізолону (20-60 мг/добу). Припинення АРТ може бути доцільним через побічні ефекти лікування ОІ, у випадках недотримання режиму прийому АРВ-препаратів, на фоні вираженого больового синдрому при езофагіті (ЦМВ, герпетичному).

При проведенні АРТ необхідно враховувати взаємодії лікарських препаратів. Пацієнт повинен радитися з лікарем, який проводить АРТ, щодо будь-якого лікарського засобу, рекомендованого йому іншими лікарями, на предмет сумісності з препаратами АРТ.

Взаємодії лікарських препаратів є однією з головних проблем АРТ. Супутні захворювання або клінічні прояви ВІЛ-інфекції змушують хворого приймати велику кількість різноманітних лікарських препаратів. Тому вкрай важливим є індивідуальний підбір медикаментозної терапії для кожного пацієнта з урахуванням можливих лікарських взаємодій та наслідків поєднання різних препаратів.

Медичні працівники мають бути обізнані з тим, які препарати взагалі протипоказані та поєднання яких підвищує ймовірність побічних явищ, яким чином проявляється взаємодія тих чи інших призначуваних лікарських засобів. Побічні ефекти таких комбінацій вимагають ретельного контролю. Важливо пам'ятати про можливість зменшення або нівелювання бажаного ефекту лікування на фоні прийому контрацептивів.

Ліки, що не слід застосовувати з ІП чи ННІЗТ, наведені в Додатку 9.

Взаємодії лікарських препаратів, що вимагають модифікації доз або обережності, наведені в Додатку 10.

Препарати, які застосовуються при ВІЛ-інфекції та мають токсичні ефекти, що підсумовуються та посилюються, наведені в Додатку 11.

Після встановлення діагнозу ВІЛ-інфекції пацієнту слід забезпечити необхідну допомогу та моніторинг стану його здоров'я (див. розділ 3 "Супровід пацієнтів, які живуть з ВІЛ/СНІДом").

14.1. Моніторинг лабораторних показників перед початком проведення АРТ

Кількість клітин CD4

- Повторні визначення слід проводити один раз на шість місяців, якщо кількість CD4 клітин перевищує 350 кл/мкл, та один раз на три місяці, якщо кількість CD4 клітин менше 350 кл/мкл, у тому випадку, коли немає неочікуваних результатів обстеження або небажаних відхилень у стані здоров'я пацієнта (наприклад, швидке зменшення кількості CD4, а саме - на 30-50% від попереднього результату і/або виникнення/загострення опортуністичної інфекції або іншого ВІЛ-асоційованого захворювання).

- Якщо кількість CD4 клітин зменшилась на 30-50% від попереднього результату за відсутності гострого інфекційного захворювання, необхідним є повторне визначення кількості CD4 через 2 тижні.

- У разі вирішення питання щодо початку АРТ (CD4 350 кл/мкл або менше) визначення CD4 слід проводити раз на три місяці. За статистикою, щорічно кожен пацієнт втрачає в середньому 50 клітин CD4/мкл, але в деяких випадках спостерігається більш швидке зниження цього показника, особливо за наявності супутньої інфекції. Кількість клітин CD4 слід визначати після згасання симптомів гострого інфекційного захворювання (як правило, через 4 тижні).

Вірусне навантаження

- За можливості визначення ВН його бажано проводити з такою самою частотою, як кількість клітин CD4. Отримані результати дають можливість оцінити активність реплікації ВІЛ та прогнозувати швидкість прогресії ВІЛ-інфекції: низьке ВН (1 000-5 000 копій/мл) свідчить про її повільне прогресування, високе ВН (> 100 000 копій/мл) - вказує на небезпеку швидкого прогресування.

Загальноклінічні і біохімічні лабораторні дослідження

- При відсутності обтяжуючих обставин (супутніх захворювань вагітності тощо) загальноклінічні лабораторні дослідження слід проводити один раз на шість місяців.

- Перед початком АРТ загальноклінічні лабораторні дослідження слід провести за 2-4 тижні перед призначенням схеми першого ряду.

14.2. Моніторинг лабораторних показників під час проведення АРТ

Кількість клітин CD4

- Протягом першого року лікування визначення цього показника слід проводити раз на три місяці.

- У подальшому, коли кількість CD4 клітин перевищить 350 клітин/мкл, визначення цього показника слід проводити один раз на шість місяців, якщо немає неочікуваних результатів обстеження чи погіршення стану хворого (наприклад, стрімке зменшення кількості CD4 на 30-50% від попереднього рівня і/або виникнення/загострення опортуністичної інфекції або іншого ВІЛ-асоційованого захворювання, що вказує на клінічну невдачу лікування).

Вірусне навантаження

- Для ранньої оцінки ефективності схеми АРТ ВН слід визначити через 8 тижнів після початку лікування.

- Для оцінки ефективності схеми АРТ ВН слід визначити через 24 тижні після початку лікування. Протягом перших 16-24 тижнів АРТ ВН знижується до невизначального рівня - нижче порога чутливості тест-системи (нижче 50 копій/мл).

- Протягом першого року лікування подальший контроль ВН рекомендується проводити раз на 3-4 місяці.

- Якщо показник ВН досяг рівня, що не перевищує порога чутливості тест-системи, він має лишатися нижчим 50 копій/мл, контроль ВН здійснюється один раз на шість місяців.

Загальноклінічні і біохімічні лабораторні дослідження

- На початку АРТ при відсутності змін у схемі АРТ або інших обтяжуючих обставин (супутніх захворювань, вагітності тощо) загальноклінічні та основні біохімічні (функціональні печінкові проби: білірубін крові, АЛТ, АСТ; креатинін, сечовина; глюкоза) лабораторні дослідження слід проводити протягом першого місяця - один раз на два тижні, протягом шести наступних місяців - щомісячно, далі - один раз на три місяці.

- У випадках виникнення ускладнень АРТ загальноклінічні та необхідні біохімічні дослідження проводяться позачергово - за показаннями (див. таблиці 3, 4).

- Інші біохімічні дослідження (холестерин, тригліцериди, ЛПВЩ, ЛПНС, ЛПДНЩ; загальний білок, альбумін крові) слід проводити один раз на шість місяців (регулярне дослідження показників ліпідного обміну рекомендоване при лікуванні ІП).

- ЛДГ, амілаза або ліпаза, електроліти, С-реактивний білок визначаються за показаннями.

У таблиці 12 наведені узагальнені дані щодо оптимальної частоти лабораторних досліджень, залежно від АРВ-препаратів, що використовуються для лікування.

Х, х - позначається лабораторне дослідження, яке слід виконати, незалежно від АРВ препаратів, що приймаються і застосовуються згідно з схемами першого та другого рядів цього протоколу.

X (ARV) - вказує лабораторні дослідження, які є критичними в разі застосування певного АРВ-препарату, вказаного у дужках.

14.3. Моніторинг прихильності

Заходи з моніторингу та підтримки прихильності до АРТ слід вживати, починаючи АРТ, змінюючи АРТ та під час рутинного систематичного нагляду за станом здоров'я пацієнта.

- Необхідно встановити готовність пацієнта (і/чи підготувати його) до початку лікування.

- У початковий період АРТ препарати доцільно видавати не більш ніж на 4 тижні.

- Якщо пацієнт чітко дотримується режиму лікування протягом 6 місяців, препарати АРТ можна видати на 12 тижнів.

- Необхідно рекомендувати пацієнту приносити із собою препарати і їхні упакування на кожен візит до лікаря.

- Необхідно оцінювати якість виконання призначень при кожному візиті пацієнта (підрахунок таблеток). Якість виконання призначень можна оцінити за формулою: (A - B) : A x 100%, де

А - кількість таблеток, які необхідно було прийняти за 4 тижні;

В - кількість прийнятих таблеток за 4 тижні.

Оцінка: дотримання режиму на 95% і більше вважається гарною ознакою.

Дотримання режиму на 80% і менше вважається поганим, тому що швидко призводить до розвитку лікарської резистентності.

- Рекомендувати пацієнту використовувати допоміжні засоби і пристрої: спеціальні контейнери для таблеток і капсул, картинки, календарі, пейджери, сигналізатори.

- Підвищення ВН має завжди розцінюватися лікарем як показання до обговорення з пацієнтом його прихильності до лікування.

- Відкриті питання, що зазвичай виявляють низьку прихильності, полегшують обговорення та допомогають отримати від пацієнта повну відповідь.

- Моніторинг та активна підтримка прихильного ставлення до АРТ у перші місяці (4-6 місяців) лікування є необхідною для забезпечення тривалої імунологічної та вірусологічної ефективності АРТ.

- Рішення щодо початку лікування за схемою другого ряду має супроводжуватися наполегливими зусиллями щодо повторної оцінки та підтримки прихильного ставлення.

- Співробітники, які здійснюють супровід пацієнта, повинні надавати хворим індивідуальну підтримку щодо прихильного ставлення, виходячи з потреб кожного окремого пацієнта у будь-який час протягом його лікування.

Під час кожної зустрічі з пацієнтом медичний працівник повинен пересвідчитися в тому, що пацієнт:

- Має емоційну та практичну підтримку в житті.

- Увів та пристосував режим прийому АРВ-препаратів до свого повсякденного розкладу.

- Усвідомлює небезпеку розвитку резистентності у разі недотримання режиму прийому препаратів.

- Визнає необхідність обов'язкового прийому всіх доз.

- Не має перешкод до прийому ліків, у тому числі у присутності інших осіб.

- Вчасно з'являється на всі призначені огляди.

- Обізнаний з питань взаємодії та побічних ефектів АРВ препаратів.

- Знає, які тривожні симптоми вимагають негайного звернення до лікаря.

До інших стратегій належать:

- Лікування депресії.

- Врегулювання взаємодії лікарських засобів.

- Видача препаратів частіше, у невеликій кількості, що сприяє:

- Своєчасному виявленню та вирішенню проблем із прихильністю до того, як порушення режиму прийому АРВ-препаратів призведе до терапевтичної стійкості.

- Зниженню ймовірності порушень у лікуванні або неправильного лікування.

- На початкових етапах лікування корисним може бути застосування схем із однократним прийомом, меншою кількістю таблеток та використанням фіксованих комбінацій.

- У ряді випадків доцільна безпосередньо контрольована АРВ терапія (DOT).

Детальну інформацію щодо дотримання режиму проведення АРТ, стратегії щодо покращання прихильності див. у розділі 4.3.

14.4. Рекомендований мінімум даних, які слід отримати на клінічному рівні

Схема АРТ першого ряду:

- Тривалість ефективного лікування.

- Причини зміни схеми першого ряду на схему другого ряду (вірусологічна невдача, імунологічна невдача, клінічна невдача, побічні ефекти, проблеми з прихильністю).

- Причини заміни одного АРВ препарату у схемі першого ряду.

Схема АРТ другого ряду:

- Тривалість ефективного лікування.

- Причини зміни схеми другого ряду (вірусологічна невдача, імунологічна невдача, клінічна невдача, побічні ефекти, проблеми з прихильністю).

- Причини заміни одного АРВ препарату у схемі другого ряду.

Для АРТ застосовуються оригінальні запатентовані й генеричні препарати, перекваліфіковані ВООЗ.

З метою забезпечення контролю якості препаратів та ефективності лікування, у разі вибору генеричних препаратів, мають застосовуватись антиретровірусні препарати, які є перекваліфікованими ВООЗ, біоеквівалентність яких є доказовою в порівнянні з оригінальними патентованими препаратами.

Перелік генеричних препаратів, що включає відомості про міжнародну непатентовану генеричну назву, форму випуску, компанію-виробника та місце виробництва, систематично оновлюється. (Проект ВООЗ з перекваліфікації лікарських препаратів проти ВІЛ/СНІДу, протитуберкульозних та протималярійних препаратів).