Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

На етапі консолідуючої ПХТ в разі проявів вищеозначеної токсичності іфосфамід/циклофосфан та дактіноміцин зменшуються на 20%.

Оцінка ступеню проявів токсичності здійснюється за загальноприйнятими критеріями ВОЗ.

Колонієстимулюючі ростові фактори (Г-КСФ, ГМ-КСФ) в дозі 5 мкг/кг підшкірно або в/м призначаються в разі:

- тривалих (> 6 дн.) нейтропеній IV ст.;

- фібрильних нейтропеній з септичними або локальними інфекційними ускладненнями будь-якої тривалості;

- в окремих випадках планово через добу після закінчення чергового блоку ПХТ для профілактики мієлосупресії та означених ускладнень, якщо бажано уникнути вищезгаданої редукції вепезиду (тобто замість редукції).

Увага! На етапі 3-4 блоку індукційної ПХТ всім пацієнтам обов'язково проводиться процедура колекції стовбурових клітин периферичної крові, що потребує спеціальної тактики ведення хворих! Лікування здійснюється у закладах IV рівня.

Показання для передопераційної променевої терапії (ПТ):

1. Залишається компресія спинного мозку після 3-4 блоків ПХТ (СОД не вище 40 Гр., враховуючи ступінь толерантності спинного мозку до ПТ).

2. Прогресування пухлини на етапах неоад'ювантної ПХТ (СОД - 54,4 Гр).

3. Неоперабельність пухлини після 4-го блоку ПХТ для досягнення операбельності (СОД - 45 Гр, при необхідності - 54,4 Гр).

4. ПТ використовується як єдиний метод лікування на етапі "локального" контролю (СОД - 54,4 Гр).

Передопераційна ПТ проводиться паралельно з 5-6 блоком індукційної ПХТ. При наявності мієлосупресії допускається проводити ПТ після 6 блоків неоад'ювантної ПХТ. При наявності значної компресії спинного мозку паралельно з 3-4 блоками VIDE.

Стандартним вважається режим опромінення: одна фракція на день, п'ять разів на тиждень, разова доза 1,8-2,0 Гр.

При опроміненні трубчастих кісток в разі інтрамедулярного поширення пухлини та/або "skip"-метастазах опромінюється вся кістка до СОД 45 Гр з доведенням дози до 54,4 Гр безпосередньо на осередок первинної пухлини. Епіфізарні зони росту мають бути по можливості захищені.

Поле опромінення повинно включати всю визначену до початку ПХТ зону пухлинного ураження та додатково 2 см. Виключення складають пухлини тазу та грудної стінки, де опромінюється тільки залишкова пухлина.

Увага! Пацієнти груп ризику, для яких на стадії ад'ювантної ХТ передбачається мегедозова/субмегадозова ПХТ, отримують ПТ на плоскі кістки тулуба (таз, грудина, ребра тощо) не раніше 8-10 тижня після означеної терапії! Рання ПХТ не проводиться. Якщо рання ПТ для пацієнта є безальтернативним методом лікування необхідна корекція плану подальшої терапії з відповідними установами IV рівня!!!

Починається на 21 день після оперативного втручання, після 7-го курсу ПХТ або одночасно з останнім.

Показання:

1. Маргінальна (крайова) резекція з поганим терапевтичним патоморфозом - СОД 54,4 Гр.

2. Серединна резекція з будь-яким патоморфозом - СОД 54,4 Гр.

3. Краєва резекція з патоморфозом I-II ступеня - СОД 45 Гр.

4. Широка резекція з патоморфозом III-IV ступеня - 45 Гр.

ПТ не показана в разі виконання широкої резекції або радикальної операції при доброму терапевтичному патоморфозі.

Нейробластома - це злоякісна пухлина симпатичної нервової системи ембріонального походження, що є однією з найбільш поширених солідних пухлин у дітей. Складає близько 8% всіх онкозахворювань дитячого віку. 90% хворих нейробластомою - це новонароджені та діти до 6 років.

Розвивається нейробластома у будь-яких місцях, де знаходяться симпатичні ганглії. Найчастіше уражаються наднирники (25% дітей до 1-го року та 45% дітей старшого віку). У 14 - 28% хворих первинна пухлина локалізується в задньому середостінні, у 11% - в області шиї, у 2,5 - 3% - в області малого тазу. В 1% хворих первинну локалізацію встановити не вдається.

Пухлина має надзвичайно високу схильність до генералізації. Первинно-метастатична форма зустрічається у 25% дітей у віці до 1-го року та у 68% - старших 1-го року. Метастазування переважно гематогенне. Найбільш характерним є метастазування в кістковий мозок (73%), кістки (68%), печінку (24%), лімфатичні вузли (44%), ЦНС (9%), шкіру (1%).

Лікування нейробластоми комплексне, і залежить від стадії захворювання та імунологічних особливостей пухлини. Застосовується поліхіміотерапія, оперативне видалення первинної пухлини та метастазів, у деяких випадках застосовують променеву терапію для локального контролю. Для закріплення досягнутого ефекту у пацієнтів групи високого ризику застосовується мегадозова хіміотерапія з підтримкою стовбуровими гемопоетичними клітинами. Після закінчення основного лікування використовують підтримуючу терапію (хіміотерапія, біотерапія, імунотерапія).

Використання сучасних хіміотерапевтичних засобів, активна хірургічна тактика дала певні результати, і дозволила досягти загальної виживаності 80-100% у групах низького та середнього ризику (за даними протоколу "NB-97", "SIOP 2001"). Проблемою залишається лікування тієї частини хворих дітей, що первинно відносять до групи високого ризику. Виживання у цій групі, при застосуванні звичайної терапії становить близько 10-15%. Застосування мегадозової хіміотерапії з підтримкою автологічними стовбуровими клітинами дало змогу підняти рівень виживаності у групі високого ризику до 30-40%.

Нижче викладена стратегія лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу "NB-97", що вивчався та опробувався в рамках багатоцентрового дослідження з 1997 по 2002 рік в Німеччині. Для вибору стратегії лікування використовують стадіювання за міжнародною класифікацією INSS.

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом нейробластоми.

I. Діагностика (Алгоритм обстеження дивись Додаток 4.)

а) первинне обстеження

Метою первинного обстеження є:

- встановлення морфологічного діагнозу (верифікація);

- встановлення стадії захворювання

- встановлення групи ризику

* Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного обстеження тканини пухлини, отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження. Діагноз також може бути встановлений при виявленні скупчення типових пухлинних клітин у аспіраті чи пунктаті кісткового мозку, при достовірно підвищеному рівні катехоламінів у сечі (ванілін-мигдалева кислота, гомованілінова кислота), ферритину та ЛДГ у крові.

* Визначення N-myc - ампліфікації обов'язкове (нативний матеріал, парафінові блоки). При неможливості визначити N-myc, як клінічні ознаки високого ризику розглядають: важкий загальний стан, трмбоцитопенію, підвищення рівня ЛДГ, неблагоприємний гістологічний варіант.

* Визначення місця, розмірів, поширеності первинного та метастатичного вогнища проводяться шляхом фізикального обстеження пацієнта, УЗД, КТ, МРТ (хребет, череп), остеосцинтиграфія, сканування з mIBG.

б) етапне обстеження

Метою етапного обстеження є:

- визначення міри відповіді на призначене лікування (дивись Додаток 2)

Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) заключне обстеження

Метою заключного обстеження є:

- визначення ремісійного статусу

Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

II. Стадіювання (Дивись Додаток 1)

III. Групи ризику

а) група спостереження:

1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою із стадією 1-3, 4S без N-myc ампліфікації і без загрозливих симптомів*.

2. Діти старші 1 року з нейробластомою без Nmyc-ампліфікації і без загрозливих симптомів із стадіями:

- 1, 2а;

- 2б з або без одночасно видалених уражених регіонарних лімфовузлів.

* Загрозливі симптоми - це важкий загальний стан або поява симптомів поперечного ураження спинного мозку, легеневої, ниркової, або іншої недостатності, порушення прохідності шлунково-кишкового тракту, що обумовлені наявністю пухлини.

б) стандартний ризик:

1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою в стадії 1-3 без N-myc ампліфікації при розвитку загрозливих симптомів.

2. Діти віком більше 1 року з нейробластомою без N-myc ампліфікації із стадіями:

- 2б, 3

- 1, 2а при розвитку загрозливих симптомів.

в) високий ризик

1. Пацієнти 1-3, 4S стадій при наявності N-myc ампліфікації.

2. Пацієнти із 4 стадією нейробластоми.

! Діти віком менше 1 року для уточнення діагнозу та подальшої тактики лікування повинні біти консультовані дитячим онкологом лікувального закладу 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).

! Діти групи високого ризику повинні бути консультовані спеціалістом лікувального закладу, де буде проводитись мегадозова терапія (Національний інститут раку).

IV. Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 6)

У пацієнтів групи спостереження після первинної операції/біопсії проводиться лише спостереження за можливою спонтанною регресією пухлини чи пухлинного залишку після оперативного втручання протягом 6-12 міс (до досягнення віку 12 місяців, якщо пухлина виявлена у віці до 6 місяців; до 18 місяців життя, при виявленні пухлини у віці старше 6 місяців). При виявленні методами променевої діагностики пухлинних залишків на момент закінчення періоду спостереження, проводиться повторне оперативне втручання. Обов'язковим є взяття матеріалу для морфологічного обстеження, бажаним - радикальне видалення пухлини.

Пацієнтам стандартного ризику після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії, друге оперативне втручання для повного (чи максимального) видалення первинної або залишкової пухлини, курс променевої терапії (якщо гістологічно виявляються вітальні пухлинні залишки). Подальша тактика узгоджується із спеціалістами спеціалізованих закладів 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).

Пацієнтам групи високого ризику проводяться первинна операція/біопсія, 4 блоки хіміотерапії, повторна операція (якщо методами променевої діагностики виявляють пухлинні залишки), 2 блоки аналогічної хіміотерапії. На даному етапі може бути рекомендоване оперативне втручання для видалення пухлинних залишків (якщо виявляють пухлинні залишки), та визначення наявності у них життєздатної пухлинної тканини. Пацієнтам групи високого ризику рекомендована інтенсифікація лікування (високо-, мегадозова хіміотерапія з підтримкою кровотворення автологічними гемопоетичними стовбуровими клітинами) з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. При наявності протипоказів до проведення мегадозової хіміотерапії чи відсутності можливості її проведення, проводиться 4 блоки підтримуючої терапії з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. Після завершенні основного лікування, у цій групі проводиться біотерапія протягом 9 місяців.! Діти віком до 6 місяців з 4 ст без N-myc ампліфікації не підлягають мегатерапії.

1. Хіміотерапія (Схеми хіміотерапевтичних блоків дивись Додаток 3)

- Використовується чергування хіміотерапевтичних режимів "N5" та "N6"

- Режим "N4" у дітей віком менше 6 місяців

- Режим "N7" як режим підтримуючої терапії

- Режим "БуМел" як режим мегадозової хіміотерапії

Умови для початку блоків ПХТ

Особливості дозування:

Дітям віком менше 1 року проводять перерахунок доз препаратів на кілограм маси тіла (1 кв.м = 30 кг).

Інтервали:

Починаючи з другого блоку "N4", наступний блок повинен проводитись по можливості відразу після виходу з фази мієлосупресії. При стабілізації клінічного стану допустима пауза 2-3 тижні від початку попереднього блоку. Редукція доз чи введення КСФ у дітей менше 1 року не передбачено.

Рекомендовані інтервали між блоками "N5" та "N6" - 21 день (від дня 1 попереднього блоку до дня 1 наступного). Допускається затримка наступного блоку на 1 тиждень (у зв'язку із токсичністю). У такому випадку модифікація доз препаратів у наступних блоках не проводиться.

Модифікація доз препаратів в залежності від токсичності.

- Ототоксичність вище 2 ступеня: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/кв.м/д (1-4) (96 год) в/в

- Нефротоксичність вище 1 ступеня, або кліренс креатиніну менше 70 мл/хв/1,73 кв.м: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/кв.м/д (1- 4) (96 год) в/в

- Кардіотоксичність вище 1 ступеня: відміна доксорубіцину без заміни.

- Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після "N5": знизити дозу етопозиду до 80 мг/кв.м/день в наступному блоці.

- Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після "N6": знизити дозу іфосфаміду до 1.0 г/кв.м/д, дакарбазин виключається без заміни.

Тривалість лікування блоками "N4"

Для стадії 4S лікування продовжують до припинення прогресування або вираженої стабілізації стану. Лікування відновлюють лише при виникненні прогресування (блоки "N4", або "N5" і "N6" залежно від віку дитини).

Для стадій 2, 3 і 4 лікування блоками "N4" триває до досягнення шестимісячного віку, пізніше застосовують блоки "N5" і "N6".

2. Оперативне лікування

Метою первинного оперативне втручання є отримання достатньої кількості інформативного матеріалу для гістологічного та молекулярно-генетичного дослідження. У матеріалі біопсії пухлини чи метастатичного лімфатичного вузла повинно бути не менше 50% живої пухлинної тканини. Повне чи субтотальне видалення пухлини не є завданням первинної операції. Тільки у випадку можливості видалення пухлини без загрози загальному стану пацієнта чи суміжним із пухлиною органам, проводиться повне її видалення.

Метою другої операції (якщо перша була діагностичною) є субтотальне, а краще, радикальне видалення залишкової пухлини. Під час операції проводиться ревізія та біопсія усіх підозрілих на пухлинні залишки чи метастатичні вогнища місць, а також накладання металевих кліпс для планування можливої променевої терапії. Час проведення другої операції планують з урахуванням регресу пухлини. Рекомендовано проводити операцію після 4 блоків ХТ, але не пізніше ніж після 6 блоків.

3. Променева терапія

У пацієнтів групи стандартного ризику променева терапія призначається:

1. При недостатній відповіді (ЧВ, ЗВ, П) після 4-х блоків хіміотерапії, що не дає можливості провести операцію (створення умов для радикальної операції).

2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після видалення пухлини (друге оперативне втручання).

У пацієнтів групи високого ризику (тільки пухлинні залишки):

1. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після 6 блоків ПХТ та видалення пухлини (друге оперативне втручання).

2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після мегадозової ХТ.

Рекомендований час для проведення променевої терапії - незадовго до, або незадовго після мегадозової хіміотерапії або під час підтримуючої терапії. Другий варіант виключає накладання побічних ефектів мегатерапії і опромінення. При цьому інтервал між мегадозовою хіміотерапією та променевою терапією не повинен перевищувати 6-8 тижнів.

Сумарна вогнищева доза на пухлинне вогнище складає 36-40 Гр., разова вогнищева доза 1,8-2,0 Гр.

! Питання проведення променевої терапії дітям менше 3 років (доза та зони опромінення) повинно вирішуватись за участю спеціалістів променевих терапевтів установ 4 рівня акредитації (Національний інститут раку).

1. Міжнародна система стадіювання по INSS