Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

- при гострих медикаментозних гепатитах (після нормалізації функції печінки).

При сумнівних результатах УЗД виконується комп'ютерна томографія.

Після 5 років регулярні обстеження не обов'язкові.

1. Діти до 18 років.

2. Пухлина печінки (гепатобластома, печінково-клітинний рак).

1. Діагностичні дослідження.

Всі діти віком менше 16 років із підозрою на первинну пухлину печінки підлягають діагностичній біопсії (див. розділ хірургії).

2. Оцінка розповсюдження пухлини до лікування (PRETEXT). Під час виконання діагностичних досліджень необхідно здійснити ретельну оцінку ступеня розповсюдження пухлини відповідно до категорій PRETEXT. Всім хворим повинна бути виконана КТ легень для документування присутності або відсутності легеневих метастазів, що дозволяє одразу ж віднести хворих до відповідної групи ризику.

3. Перший курс хіміотерапії. Загальна лікувальна стратегія базується на передопераційній хіміотерапії. Всі хворі, незалежно від групи ризику, до якої вони віднесені, розпочинають лікування з монохіміотерапії цисплатином.

4. Подальше лікування. Подальше лікування залежить від категорії ризику. Пацієнти із гепатобластомою (ГБ) стандартного ризику отримують "PLADO". Хворі, що віднесені до високої групи ризику, продовжують лікування за хіміотерапевтичним режимом "Супер PLADO".

5. Відтерміноване хірургічне втручання. Наприкінці передопераційного курсу хіміотерапії встановлюється можливість виконання визначальної резекції пухлини. У випадку, коли пухлина "відповідає" на хіміотерапію, проте залишається неоперабельною після завершення передопераційного курсу, хірургічне втручання може бути відкладене до повного завершення хіміотерапевтичної програми.

6. Післяопераційна хіміотерапія. Після відтермінованого хірургічного втручання всі пацієнти продовжують таку ж хіміотерапію, як і передопераційну до повного завершення всього курсу.

1. Морфологічне (пункційна чи відкрита біопсія) з гістологічним, цитологічним, цитохімічним дослідженням.

2. Визначення місця, розмірів, поширеності первинного вогнища (КТ, МРТ, ангіографія).

3. Виявлення можливих метастазів (кістковий мозок з 3 точок - гістологія/цитологія; УЗД, КТ).

4. Визначення функцій основних органів

- Загальний аналіз крові

- Біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білок, трансамінази, ЛДГ, ЛФ, кліренс креатиніна)

- Альфа-ФП, ХГТ.

- Функція серця (ЕхоКС).

- Спірографія

- Серологія крові (ВІЛ, гепатит, цитомегаловірус, герпес)

"Стандартний ризик" - хворі із одиночним, або множинними пухлинами, що уражають щонайбільше 3 сектори печінки - PRETEXT категорії I, II та III, повністю обмежені печінкою (без метастазів у легенях за даними КТ та у відсутності поза печінкового розповсюдження, тобто без V, P, E, M - див. PRETEXT категорії).

"Високий ризик" - хворі із пухлинами, що уражають: а) всі 4 печінкові сектори (PRETEXT категорії IV) та/або наявність позапечінкового розповсюдження (метастази та/або одне з V, P, E або M);

- хворі із печінково-клітинним раком.

"Легеневі метастази" - всі безсумнівні легеневі вогнища, що документовані рентгенографічно, або легеневою КТ як метастази пухлини. У випадку розбіжностей між даними рентгенографії та КТ слід негайно звернутися до провідних спеціалістів галузі.

Категорія PRETEXT уявляє собою систему опису розповсюдження пухлини до початку будь-яких лікувальних заходів. Також вона служить для віднесення пацієнтів до певної групи ризику.

Анатомічно та функціонально права та ліва доля печінки є окремими. Кожна доля розділяється на 2 сектори. Ліва доля складається із лівого латерального сектору (сегменти 2 та 3 за Couinaud) та лівого медіального (4 сегмент та ліва частина 1-го). Права доля печінки складається із правого заднього сектору (сегменти 6 та 7) та правого медіального сектору (сегменти 5,8 та права частина 1-го).

Номер категорії PRETEXT відображає кількість секторів, які уражені (або вільні від пухлини):

Важливо розрізнити між фактичним ураженням та стисненням сегменту печінки. Теж саме стосується розповсюдження в судини.

Розповсюдження

V - вказує на розповсюдження в vena cava та/або в три печінкові вени.

Р - вказує на розповсюдження в основний та/або праве та ліве плече ворітної вени.

Е - поза печінкове ураження за виключенням Р та V, яке зустрічається рідко та має бути підтверджено гістологічно.

Збільшення лімфатичних вузлів, зареєстроване при рентгенологічному дослідженні не є підставою для переведення хворого в групу високого ризику.

"М": вказує на наявність віддалених метастазів.

Об'єм пухлини визначається як добуток трьох максимальних перпендикулярних діаметрів.

При формулюванні діагнозу необхідно вказувати наступну інформацію:

PRETEXT - I - IV, розповсюдження - V, P, E та М, об'єм пухлини.

Під час протипухлинної терапії контроль може здійснюватись за допомогою звичайних фізикальних методів дослідження, визначення рівню a-FP та УЗД органів черевної порожнини. Оцінка розповсюдження пухлини необхідна при визначенні діагнозу та перед відтермінованою операцією для планування об'єму оперативного втручання та його доцільності.

Розрив пухлини не є причиною для переводу пацієнта до групи "високого ризику". Класифікація має проводитись згідно з категорією PRETEXT.

Діагностична хірургічна біопсія необхідна для всіх пацієнтів:

- для визначення характеру пухлини;

- збір матеріалу, який може ретроспективно надати прогностичну інформацію.

Матеріал для дослідження може бути отриманий як за допомогою аспіраційної біопсії спеціальними голками (типу Менчьжині), так і шляхом крайової резекції міні лапаротомію або при лапароскопії. Матеріал повинен бути взятий як найменш з 3 ділянок. Міні лапаротомія дозволяє хірургу взяти більше матеріалу з різних місць та краще контролювати кровотечу. Тонкоголкова біопсія не проводиться.

Відтерміноване оперативне втручання - загальні принципи.

- Основна мета оперативного втручання є повне видалення пухлини. Якщо це неможливо, то краще утриматись від оперативного втручання та обрати іншу тактику.

- Хірурги та анестезіолог повинні мати великий досвід в проведенні таких оперативних втручань.

- При проведенні оперативного втручання обов'язковим є наявність сучасного устаткування.

- Мають бути оптимальні умови для оптимального післяопераційного догляду.

Трансплантація печінки.

Трансплантація рекомендована якщо:

а) після проведення стандартного курсу хіміотерапії пухлина не може бути видалена повністю без видалення печінки;

б) немає остаточних даних позапечінкового "місцевого" розповсюдження;

в) немає КТ даних за наявність метастазів в легені (дослідження кісток та мозку є додатковими).

Хірургія метастазів в легені.

Наявність метастазів легень після поліхіміотерапії є показанням для оперативного втручання при можливості виконання такої операції. Очікуваним результатом є повне видалення метастазів. Припустима двобічна торакотомія.

Повна відповідь: немає ознак наявності пухлини та рівень a-FP в нормі. Часткова відповідь: будь-яке зменшення розмірів пухлини, а також зменшення рівню a-FP, > 1 log нижче рівня, визначеного при первинному обстеженні.

Стабілізація: розміри пухлини без змін та рівень a-FP на тому ж рівні, що до лікування або зниження < 1 log.

NB: іноді фактичний розмір пухлини не змінюється у відповідь на терапію, але рівень a-FP зменшується. Така реакція не є стабілізацією процесу.

Прогрес захворювання: зафіксоване збільшення одного або більше розмірів пухлини та/або збільшення рівню a-FP (послідовне 1-2 тижневе визначення) навіть без клінічних (фізикальних та радіологічних методів) доказів збільшення пухлини.

Критерії ремісії.

1. Відсутність будь-яких ознак наявності пухлини (відсутність ознак пухлини при виконанні УЗД та КТ)

2. Відсутність метастазів в легені при рентгенологічному дослідженні органів грудної клітки. При виникненні будь-яких сумнівів необхідно виконати КТ.

3. Рівень б-FP знижений до норми.

Рецидив.

При виявленні рецидиву рекомендовано виконання біопсії. Однак, безсумнівна наявність рецидиву та збільшення a-FP при послідовному його вимірюванні (3 рази з інтервалом в тиждень) може бути альтернативою біопсії. Але при нормальному рівні a-FP виконання біопсії необхідне.

Режим PLADO

Доопераційна фаза - починається на 15 день після першого CDDP. Пацієнт отримує режим, який складається з 5 курсів комбінації цисплатина та доксорубіцина (має назву PLADO), застосовується кожні 21 день. Початкова реакція пухлини оцінюється до початку другого PLADO, тобто до 36 дня. При стабілізації (змін розмірів пухлини нема і рівень a-FP без змін) або прогресуванні вирішують питання про радикальну операцію або зміну на високодозний циклофосфан. Зверніть увагу, що іноді фактичний об'єм пухлини не змінюється у відповідь на терапію, але зменшується рівень a-FP, це не повинно розцінюватись як стабілізація процесу і необхідно продовжувати попередньо обрану терапію. Пацієнти, у яких зафіксовано відповідь пухлини на хіміотерапію продовжують отримувати курси PLADO доопераційної фази, після якої вирішується питання про можливість оперативного втручання.

Відтермінована операція.

Якщо пухлина є "операбельною" пацієнту виконується відтермінована операція. Якщо пухлина залишається "неоперабельною", але є відповідь пухлини на лікування пацієнт отримує ще 2 курси PLADO. Якщо після п'яти курсі PLADO (плюс перший CDDP) пухлина лишається "неоперабельною" пацієнту виконується трансплантація печінки або проводять курс високодозного циклофосфану. Якщо після перших трьох курсів PLADO (плюс перший CDDP) пухлина неоперабельна і більше не відповідає на PLADO (див. критерії стабілізації), пацієнту проводять хіміотерапію з використанням високодозного циклофосфану.

Післяопераційна фаза - пацієнти, яким провели три курси PLADO, успішно виконали операцію отримують два післяопераційних PLADO, але якщо пацієнт отримав п'ять курсів PLADO та після цього була проведена радикальна операція, подальша хіміотерапія не проводиться.

Закінчення хіміотерапії.

Хіміооротерапію закінчують після проведення першого CDDP та п'яти курсів PLADO.

Проведення Хіміотерапії.

Перше введення цисплатину:

Цисплатин 80 мг/кв.м/добу в/в інфузія 24 години.

Режим PLADO

Цисплатин 80 мг/кв.м /добу в/в інфузія протягом 24 години в перший день.

Доксорубіцин 30 мг/кв.м/добу в/в інфузія протягом 48 години на другий день, загальна доза складає 60 мг/кв.м /добу.

Ця комбінація проводиться на протязі 3 діб з інтервалом 21 добу і не більше п'яти курсів.

При затримці сечі до 400 мл/кв.м за кожні 6 годин - фуросемід 0.5 - 1 мг/кг в/в.

Необхідне призначення протиблювотних засобів.

Доксорубіцин 30 мг/кв.м/добу в/в інфузія 48 години, загальна доза складає 60 мг/кв.м/добу.

Доксорубіцин 30 мг/кв.м/24 год застосовують, як непереривну інфузію через центральний венозний катетер на протязі 48 годин, одразу ж після закінчення інфузії цисплатину. Швидкість введення доксорубіцину має бути постійною на протязі 48 годин. Препарат має бути захищений від сонячних променів. Як виняток, при неможливості постановки центрального венозного катетера у маленьких дітей, добова доза препарату може бути введена за декілька годин.

Модифікація доз.

Для дітей маса тіла яких менш 5 кг: перша доза цисплатину 1.7 мг/кг, при задовільному перенесенні доза збільшується до 2.6 мг/кг.

Перша доза доксорубіцину 0.7 мг/кг при задовільному перенесенні доза збільшується до 1 мг/кг.

Для дітей маса тіла яких від 5 до 10 кг: доза цисплатин 2.6 мг/кг, доза доксорубіцину 1 мг/кг.

Об'єм інфузійної терапії має бути змінений в залежності від ваги та віку.

Після встановлення діагнозу всі пацієнти отримують доопераційну хіміотерапію. Діти, які віднесені до групи "високого ризику" будуть лікуватися за інтенсивним режимом, яке складається з застосування карбоплатин, цисплатин та доксорубіцин, з попереднім введенням цисплатин.

Доопераційна фаза - складається з почергових введень цисплатину в 1, 29, 57 та 85 дні та комбінації карбоплатин/доксорубіцин в 15, 43, та 71 дні. Цисплатин повинен вводитись незалежно від показників крові. Відповідь на лікування буде оцінюватись перед днями 29, 57, 85 та перед оперативним втручанням.

Відтермінована операція - має бути виконана на протязі трьох тижнів після 85 дня доопераційної хіміотерапії. Однак, при можливості виконання, оперативне втручання може бути і після двох циклів карбоплатини/доксорубіцину (після дня 43). Якщо оперативне втручання неможливе після 85 дня доопераційної фази, але є відповідь пухлини на хіміотерапію, пацієнт продовжує лікування: два карбоплатин/доксорубіцин почергово з одним цисплатином. Можливість виконання оперативного втручання має бути розглянута на протязі подальшої хіміотерапії. Всі пацієнти отримують на більше п'яти курсів карбоплатин/доксорубіцин та п'яти курсів цисплатину.

Післяопераційна хіміотерапія - після відтермінованої операції хворі продовжують отримувати ще два курси карбоплатини/доксорубіцину та один цисплатину.

Режим, розроблений для "високого ризику" досить інтенсивний, який включає в себе застосування цисплатину під час мієлотоксичної фази та слідуючого пульс карбоплатин/доксорубіцин. Підтримуюча терапія має бути направлена на запобігання надмірної токсичності та дотримання строків введення хіміопрепаратів:

- обов'язковим є наявність центрального венозного катетера

- якщо вага тіла дитини менша 10 кг, доза препарату розраховується на кг.

- при порушенні функції нирок, доза карбоплатини має бути розрахована за допомогою формули Калверта (див. нижче), при неможливості визначення кліренсу креатиніну перша доза карбоплатини має бути зменшена на 25%. Якщо не буде відмічено таких ускладнень, як фібрильна нейтропенія та тромбоцитопенія з геморагічним синдромом, наступна доза може бути введена повністю. Також використовуються КСФ, якщо після першого курсу карбоплатин/доксорубіцин виникли такі ускладнення, як довготривала нейтропенія (незалежно від виникнення гіпертермії), яка затримала початок наступного курсу карбоплатин/доксорубіцин. КСФ застосовують в дозі 5 мкг/кг, через 24 години після закінчення введення цисплатину. Застосування КСФ припиняють за 48 годин до наступного введення карбоплатину/доксорубіцину.

Цисплатин 80 мг/кв.м в/в інфузія 24 години в день 1, 29, 57, 85 в доопераційній фазі та на 15 день в післяопераційній фазі. Цисплатин застосовується незалежно від показників периферичної крові.

Карбоплатин 500 мг/кв.м в/в 1 годину в дні 15, 43, 71 в доопераційній фазі та після оперативного втручання в день 0 та 29. При порушенні функції нирок, доза карбоплатина має бути розрахована за допомогою формули Калверта:

Карбоплатин вводиться з 5% глюкозою, 80 мл/кв.м або 4 мл/кг для новонароджених та дітей, у яких маса тіла менше 10 кг. Вводити на протязі 1 години. Негайно після закінчення карбоплатину починається доксорубіцин. Доксорубіцин вводиться непреривною інфузією через центральний венозний катетер на протязі 48 год. Швидкість введення має бути однакова на протязі 48 годин, в зв'язку з чим Доксорубіцин вводиться на окремому лініоматі на 5% глюкозі на мінімальному об'ємі. Препарат має бути захищен від сонячного світла.

Перед кожним введенням карбоплатина/доксорубіцина кількість нейтрофілів має бути більш 1000/куб.мм та тромбоцитів більше 100000/куб.мм.

Необхідне призначення протиблювотних засобів.

Для новонароджених менш 5 кг перша доза цисплатини 1.7 мг/кг, при доброму перенесенні доза збільшується до 2.6 мг/кг. Перша доза доксорубіцину 1.34 мг/кг на протязі 48 год, при доброму перенесенні доза збільшується до 2 мг/кг. Перша доза карбоплатину 11.5 мг/кг при доброму перенесенні доза збільшується до 16.6 мг/кг.

Для дітей маса тіла яких від 5 до 10 кг:

- цисплатин - 2.6 мг/кг.

- карбоплатин - 16.6 мг/кг

- доксорубіци 1 мг/кг/добу 2 доби, 2 мг/кг протягом 48 годин.

Об'єм інфузійної терапії повинен бути змінений в залежності від ваги та віку.