• Посилання скопійовано
Документ підготовлено в системі iplex

Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

Міністерство охорони здоровя України  | Наказ, Протокол від 28.08.2009 № 649
Реквізити
  • Видавник: Міністерство охорони здоровя України
  • Тип: Наказ, Протокол
  • Дата: 28.08.2009
  • Номер: 649
  • Статус: Документ діє
  • Посилання скопійовано
Реквізити
  • Видавник: Міністерство охорони здоровя України
  • Тип: Наказ, Протокол
  • Дата: 28.08.2009
  • Номер: 649
  • Статус: Документ діє
Документ підготовлено в системі iplex
Вторинна операція
Мета: досягти повної резекції (R0) залишкової маси пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії.
Вторинна операція, а також багаторазові біопсії для оцінки вітальності резидуальної пухлини не показані, якщо клінічно, ендоскопічно, за даними КТ або МРТ немає видимої пухлини. Операції типу R1 для локализацій, де резекція R0 неможлива, також можуть виконуватись, якщо вони комбінуються з консолідуючою променевою терапією.
ОПЕРАТИВНІ ВТРУЧАННЯ ПРИ РІЗНИХ ЛОКАЛІЗАЦІЯХ
Параменінгеальні пухлини
Повна хірургічна резекція вкрай важка. Променева терапія для цієї локалізації завжди необхідна і у пацієнтів старших 3 років має бути проведена незалежно від відповіді не неоад'ювантну хіміотерапію.
Початкова резекція небажана, якщо вона призводить до функціональних порушень або інвалідізації. В усіх випадках, коли немає впевненості в резектабельності пухлини слід обмежитись тільки біопсією. Тільки після променевої терапії вторинна резекція можлива і має виконуватись у спеціалізованих клініках.
Орбіта
Звичайно з хірургічних процедур у хворих з пухлинами орбіти виконується тільки біопсія. Вторинні резекції не рекомендуються. Енуклеація або экзентерація орбіти виконуються надзвичайно рідко.
Голова та Шия
Радикальне оперативне втручання в цій зоні вкрай важке, але можливе в окремих випадках, після неоад'ювантної хіміотерапії, в спеціалізованих центрах з використанням мікрохірургічної техніки і проведенням реконструктивних втручань.
Сечовий міхур/Простата
Первинну резекцію (замість біопсії) можна рекомендувати тільки у випадку дуже маленьких пухлин, що знаходяться в області дна сечового міхура, далеко від трикутника.
Операція після НА ПХТ:
Консервативна хірургія пухлин сечового міхура і простати має виконуватись в тих випадках, якщо її можна виконати (часткова цистектомія та/або часткова простатектомія) в комбінації з брахітерапією, особливо у маленьких хлопчиків, чи зовнішньою променевою терапією.
Часткова простатектомія, без променевої терапії, небажана в зв'язку з високим ризиком місцевого рецидиву.
У випадку неможливості виконання органозберігаючої операції виконують цистектомію або простатектомію без подальшої променевої терапії.
Піхва
Часткова вагінектомія можлива і виконується після неоад'ювантної хіміотерапії, але краще проводити брахітерапію після оваріопексії.
Паратестикулярні пухлини
Для даного типу пухлин оптимальним є паховий доступ з перев'язкою сім'яного канатику в області внутрішнього пахового кільця і орхектомією. Зрідка, якщо пухлина дуже велика, що робить паховий доступ травматичним, можна використовувати калитковий доступ, при цьому оболонки канатика мають залишитись неушкодженими. Видалення заочеревинних лімфатичних вузлів є необхідним тільки при підтвердженні їх ураження пухлинним процесом.
Якщо первинна операція була виконана калитковим доступом, то при підозрі не не радикальність втручання хворий підлягає геміскротумектомії.
Кінцівки
Специфічні проблеми, що можуть виникнути внаслідок комбінації з променевою терапією мають бути враховані вже на етапі планування оперативного втручання:
- затримка кінцівки в рості при опроміненні зон росту
- патологічні переломи після краєвої резекції кістки
- набряк тканин після видалення реґіонарних лімфовузлів, особливо в регіоні плеча та паха
- післятравматична контрактура.
Враховуючи пізні променеві ускладнення у маленьких дітей ампутація є більш доцільною ніж променева терапія (затримка в рості та функції, зумовлені опроміненням).
Черевна порожнина/Таз
Якщо планується променева терапія хірург має передбачити виключення яєчників та тонкого кишківника з поля опромінення (встановлення спеціального експандеру).
Для всіх локалізацій протипоказані циторедуктивні оперативні втручання.
Променева терапія
Використання променевої терапії у дітей повинно зберігати баланс між позитивним ефектом та потенціальними побічними ефектами лікування. У дорослих, променева терапія є необхідною для більшості хворих після широкої резекції, особливо у випадку пухлини великих розмірів, і опромінення вважається непотрібним тільки після радикального оперативного втручання. У дітей ситуація інша: значно вища необхідність в проведенні променевої терапії, однак в зв'язку з ростом організму підвищується ризик виникнення пізніх після променевих ускладнень.
Поля опромінення
- Поле опромінення обирається згідно первинному об'єму пухлини. Бажано для оцінки первинного об'єму пухлини та планування поля опромінення проводити МРТ з в/в контрастуванням.
- Виключення: внутрішньо грудна або тазова локалізація
пухлини
- Розмір поля опромінення визначається як найбільший розмір
пухлини + 1 см
- Виключення: пухлини кінцівок 2 см в довжину, грудна
стінка + 3 см.
- Рубці після первинної чи вторинної операції або біопсії, місця стояння дренажів мають ввійти в поле опромінення. До того ж всі тканини, на які мала можливість розповсюдитись пухлинна дисемінація під час операції, також мають ввійти в поле опромінення.
- Якщо це можливо слід виключати з поля опромінення кісткові зони росту та тіла хребців, в зв'язку з загрозою затримки росту кінцівки або сколіозу.
Доза опромінення визначається в залежності від радикальності первинної чи вторинної резекції чи за відповіддю на передопераційну ініціальну ХТ, а також адаптується до віку пацієнта.
Схема адекватної локальної терапії не метастатичних РМС
До початку локальної терапії
------------------------------------------------------------------
| Первинне хірургічне втручання - тільки в випадку можливості |
| проведення операції R0 |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|При локалізації пухлини в кінцівках: біопсія пахвинних або |
|пахвових лімфатичних вузлів. |
------------------------------------------------------------------
Неоадъювантна хіміотерапія в залежності від групи ризику
Оцінка ефекту НА ПХТ на 9-му тижні лікування Променева проводиться у пацієнтів з альвелярною РМС IRS-групи I та у всіх пацієнтів з IRS-групою II Початок променевої терапії на 13 тижні лікування У пацієнтів групи високого ризику має бути повністю закінчена терапія антрациклінами
Рішення про майбутню локальну терапію у пацієнтів з
IRS-групою III
------------------------------------------------------------------
|Чи можливо найменш травматичне видалення пухлини з гістологічно |
| негативними краями резекції? |
------------------------------------------------------------------
| |
| |
v v
ТАК НІ
|
Операція має бути виконана |
(передопераційна ПТ тільки |
у пацієнтів з наступним |
реконструктивним хірургічним |
втручанням) | |
| |
v v
--------------------------------- -------------------------------
|Післяопераційна ПТ в залежності| |Планування початку променевої|
|від результатів дослідження | |терапії на 13-му тижні |
|країв резекції | | |
--------------------------------- -------------------------------
-------------------------------- -------------------------------
|R0 36 Гр у пацієнтів з | |Повна відповідь та |
| ембріональною РМС (повна | |ембріональна РМС: -----------|
| або часткова відповідь | |------------- |
| > 2/3 після НА ПХТ) | | |
| | |-----------------------------|
| 41,4 Гр у пацієнтів з | | |
| ембріональною РМС | | |
| (часткова відповідь | | |
| < 2/3 після НА ПХТ) | | |
| | |-----------------------------|
| 41,4 Гр у пацієнтів з | | |
| альвеолярною РМС | | |
|------------------------------| |-----------------------------|
|R1 50,4 Гр | |Часткова відповідь, |
| | |стабілізація, прогресування |
| | |альвеолярної РМС |
|------------------------------| |-----------------------------|
|R2 50,4 Гр | |Виключення - пухлини орбіти |
-------------------------------- -------------------------------
Променева терапія у хворих з РМС
Пацієнти з ембріональною РМС після проведення первинної чи вторинної повної (Р0) резекції не потребують проведення променевої терапії. Всі інші пацієнти повинні опромінюватись, включаючи регіон первинного ураження та лімфатичні вузли.
Дози опромінення первинної пухлини в залежності від гістологічного субтипу та IRS-групи у дітей віком від 3-х років
------------------------------------------------------------------
|IRS-група |Ембріональна РМС |Альвеолярна РМС |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|I |Не проводиться ПТ |41,4 Гр; 23 фракції |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|II a, b и c |41,4 Гр; 23 фракції |41,4 Гр; 23 фракції |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|III | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|- вторинна радикальна|36 Гр; 20 фракцій |41,4 Гр; 23 фракції |
|операція |(добра відповідь) | |
| |41,4 Гр; 23 фракції | |
| |(погана відповідь) | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|- операція типу |50,4 Гр; 28 фракцій |50,4 Гр; 28 фракцій |
|"вторинний огляд" або| | |
|часткова вторинна | | |
|резекція | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|- клінічно повна |41,4 Гр; 23 фракції |50,4 Гр; 28 фракцій |
|ремісія без операції | | |
|типу "вторинний | | |
|огляд" | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|часткова ремісія або |50,4 Гр; 28 фракцій |50,4 Гр; 28 фракцій |
|прогресування без |(+ буст 5,4 Гр; |(+ буст 5,4 Гр; 3 |
|повторної операції |3 фракції) |фракції) |
------------------------------------------------------------------
Дози опромінення регіональних лімфатичних вузлів
------------------------------------------------------------------
|Клінічна ситуація |Ембріональна/альвеолярна РМС |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Немає клінічного або |Не проводиться променева |
|морфологічного підтвердження |терапія |
|ураження регіональних | |
|лімфатичних вузлів | |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Клінічно або морфологічно |41,4 Гр; 23 фракції |
|позитивні лімфатичні вузли, | |
|видалені до початку променевої | |
|терапії | |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Клінічно або морфологічно |41,4 Гр; 23 фракції |
|позитивні лімфатичні вузли, не |(+ Boost 9 Гр; 5 фракцій) |
|видалені до початку променевої | |
|терапії | |
------------------------------------------------------------------
Променева терапія у хворих з не-РМС
У пацієнтів, з первинно проведеною операцією, променева
терапія повинна розпочатись як мінімум після 3 курсів
хіміотерапії. План променевої терапії має бути складений на
протязі 7-го тижня лікування, з тим щоб почати опромінення на 9-му
тижні, а також запобігти токсичності після 3-го курсу
хіміотерапії.
У хворих, що належать до групи IRS III (макроскопічний
залишок пухлини), вибір строків проведення оперативного втручання
має бути зроблений перед початком променевої терапії.
У пацієнтів, яким не буде проводитись оперативне втручання,
променева терапія розпочинається на 9-му тижні лікування.
У випадку виконання вторинної відстроченої операції існують
три терапевтичні опції:
- доопераційна променева терапія
- післяопераційна променева терапія
- немає променевої терапії
Якщо променева терапія планується перед вторинною операцією
(передопераційна променева терапія), вона починається на 9-му
тижні. Операція повинна бути виконана через 5 тижнів після кінця
променевої терапії (і після останнього курсу хіміотерапії), щоб
запобігти хірургічних ускладнень.
Коли використовується післяопераційна променева терапія, вона
повинна розпочатися на протязі 21 дня, крім випадків, коли є
післяопераційні ускладнення.
Дози опромінення уражених лімфатичних вузлів співпадають з
дозами опромінення первинної пухлини: 50.4 Гр у разі повного
хірургічного видалення, 59.4 Гр - при неможливості хірургічного
видалення.
Синовіальна саркома:
Група IRS I -> Не проводиться ПТ
Група IRS II <= 5 см -> 50.4 Гр (1.8 Гр/день)
> 5 см -> 54 Гр (1.8 Гр/день)
* ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у
пацієнтів молодше 10 років)
Група IRS III
різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання
(в залежності від віку та первинного розміру пухлини)
- не проводиться ПТ
- передопераційна ПТ 50.4 Гр
- післяопераційна ПT 50.4 Гр ("R0")
- післяопераційна ПТ 54 Гр ("R1")
- консолідуюча ПТ 59.4 Гр
НРСМТ "дорослого типу":
Група IRS I <= 5 см -> не проводиться ПТ
> 5 см G1 -> немає ПТ
G2 -> ПТ 50.4 Гр
G3 -> ПT 50.4 Гр
Група IRS II G1 -> немає ПТ
G2 -> 54 Гр
G3 -> 54 Гр
Група IRS III різні опції відносно відстроченого хірургічного
втручання (в залежності від віку та первинного розміру пухлини)
- не проводиться ПТ
- передопераційна ПТ 50.4 Гр
- післяопераційна ПТ 50.4 Гр ("R0")
- післяопераційна ПТ 54 Гр ("R1")
- консолідуюча ПТ 59.4 Гр
Променева терапія не проводиться дітям в віці до 1 року. У
віці від 1 до 3 років питання має вирішуватись індивідуально в
залежності від гістологічного типу пухлини, можливості його
радикального хірургічного видалення, чутливості до проведеної
хіміотерапії.
Діагностика під час лікування та спостереження після його
закінчення
Оцінка відповіді пухлини на проведене лікування проводиться
на 9-му тижні за даними КТ/МРТ. Бажано використовувати одні й ті
самі методи променевої діагностики весь час спостереження.
Безпосередньо після закінчення лікування об'єм діагностичних
дій співпадає з тим, що проводився під час встановлення діагнозу
(за виключенням пункту 1.).
-------------------------------------------------------------------
| | 1-й рік | 2-й рік | 3-й рік | 4-й та 5-й |
| |спостереження|спостереження|спостереження| роки |
| | | | |спостереження|
|---------+-------------+-------------+-------------+-------------|
|Клінічний|Кожні 3 |Кожні 4 |Кожні 4 |Кожні 12 |
|огляд |місяці |місяці |місяці |місяців |
|---------| | | | |
|УЗД +- | | | | |
|КТ/МРТ | | | | |
|зони | | | | |
|первинної| | | | |
|пухлини | | | | |
|---------| | | | |
|Рентген | | | | |
|легенів | | | | |
-------------------------------------------------------------------
Дослідження кісткового мозку та остеосцинтіграфія проводяться
при підозрі на ураження.
Додаток
Вимірювання об'єму (V) пухлини:
------------------------------------------------------------------------
|a = довжина (в см) |
|b = ширина (в см) V = U/6 x a x b x c = 0.52 x а x b x c в куб.см|
|c = товщина (в см) |
------------------------------------------------------------------------
Післяхірургічне стадіювання (pT - та IRS-стадії)
------------------------------------------------------------------
|IRS-стадії| Визначення |pT-статус|
|----------+-------------------------------------------+---------|
|I |Пухлина повністю видалена (макро- та | |
| |мікроскопічно) | |
| |Лімфатичні вузли не уражені | |
|I (Т1) |- Пухлина обмежена тканиною або органом |pT1 |
|I (Т2) |- Пухлина не обмежена тканиною або органом |pT2 |
|----------+-------------------------------------------+---------|
|II |Пухлина макроскопічно видалена, але | |
| |мікроскопічно визначається резидуал | |
|IIА |- регіональні лімфатичні вузли не уражені |pT3а |
|IIВ |- регіональні лімфатичні вузли уражені та | |
| | видалені хірургічно | |
|----------+-------------------------------------------+---------|
|III |Неповне видалення пухлини, макроскопічно |pT3в |
| |визначається резидуальна пухлина, або | |
| |можливе виконання тільки біопсії. | |
| |Розповсюдження на суміжні ткані |pT3с |
|----------+-------------------------------------------+---------|
|IV |Метастазування на момент встановлення |pT4 |
| |діагнозу або ураження віддалених | |
| |лімфатичних вузлів | |
------------------------------------------------------------------
Групи первинного ураження
(за визначенням Інтернаціональної Робочої групи, 1986 р.)
------------------------------------------------------------------
|N | Групи | Склад |
|--+------------------------------+------------------------------|
|1 |Орбіта (ОРБ) |Орбіта |
|--+------------------------------+------------------------------|
|2 |Голова/Шия не параменінгеальні|Щоки, м'які тканини голови та |
| |(Г/Ш-нПМ, НПМ) |шиї |
|--+------------------------------+------------------------------|
|3 |Голова/Шия параменінгеальні |Серединні структури, скронева |
| |(Г/Ш-ПМ, ПМ) |зона, крилоньобна ямка, |
| | |нижньовисочна ямка |
|--+------------------------------+------------------------------|
|4 |Урогенітальна - сечовий міхур,|Сечовий міхур, простата |
| |простата | |
| |(УГ-СМ, СМ) | |
|--+------------------------------+------------------------------|
|5 |Урогенітальна - не сечовий |Пара тестикулярні пухлини, |
| |міхур, простата |піхва, уретра |
| |(УГ-нСМ, НСМ) | |
|--+------------------------------+------------------------------|
|6 |Кінцівки |Нижні кінцівки, ягодичний м'яз|
| |(КІН.) |Верхні кінцівки, плечовий пояс|
|--+------------------------------+------------------------------|
|7 |Інші |Таз, черевна порожнина, тулуб,|
| |(Ін.) |грудна порожнина |
------------------------------------------------------------------
Лікування рефрактерних та рецидивних рабдоміосарком у дітей
Наведений клінічний протокол лікування рефрактерних та рецидивних рабдоміосарком у дітей складено з урахуванням визнаних європейських протоколів лікування не метастатичних форм сарком м'яких тканин у дітей EpSSG RMS 2005 (рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома) та результатів, отриманих в дитячому відділенні Національного інституту раку під час виконання НДР "Розробка методів лікування прогностично несприятливих злоякісних новоутворень м'яких тканин у дітей" (2007-2009 рр.).
Протокол був створений на основі досвіду трьох кооперативних груп, що працюють у Європі з питань лікування сарком м'яких тканин у дітей: CWS (Німеччина), AIEOP STSC (Італія), SIOP MMT (Великобританія). В наведених дослідженнях прогноз для дітей з прогностично несприятливими та рецидивними формами захворювання залишається незадовільним. Рівень виживаності пацієнтів даних груп досягає лише 30-35% та 15-25% відповідно.
Показання для застосування протоколу.
Лікуванню за даною програмою підлягають діти віком до 18 років з встановленим діагнозом рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома Остаточно визначеним вважається діагноз, верифікований на підставі гістологічного дослідження пухлини, доповненого імуногістохімічним та молекулярно-генетичним дослідженням.
Покази до початку лікування:
1) рефрактерність пухлини (відсутність позитивної відповіді на неоад'ювантную хіміотерапію згідно клінічного протоколу лікування сарком м'яких тканин);
2) рецидив рабдоміосаркоми, недиференційованої саркоми, ектомезенхімоми;
3) відсутність у хворого клінічних та/або лабораторних ознак значного порушення функції життєво-важливих органів та систем (печінка, нирки, серцево-судинна система, система згортання крові тощо), пов'язаних з основним та/або супутнім захворюванням;
клінічному протоколі лікування сарком м'яких тканин. Але оперативне втручання при рефрактерній пухлині або рецидиві має також свої особливості.
Хірургічне втручання при первинно-дисемінованому рецидиві має бути обмежене біопсією та/або видаленням по можливості більшої частини основної маси пухлини, але - без травматизації внутрішніх органів і судинно-нервових шляхів. Загальноонкологічний принцип "хірургічного радикалізму" в даному випадку не є коректним, оскільки не може забезпечити ерадікацію пухлини при дисемінованому процесі, але може зробити неможливим виконання в подальшому інтенсивної ХТ.
Хірургічне втручання при локальному рецидиві має бути орієнтовано на радикальне видалення пухлини, але без тривалого (не більше 2-х тижнів), порушення функції внутрішніх органів та судинно-нервових шляхів. Вибір оперативного втручання визначається локалізацією та розмірами первинної пухлини, віком пацієнта та відповіддю на неоад'ювантну хіміотерапію.
Строки між закінченням неоад'ювантної хіміотерапії та операцією не мають перевищувати 2-2,5 тижні.
Якщо хворий не отримував променевої терапії під час лікування первинної пухлини променева терапія проводиться згідно клінічного протоколу лікування сарком м'яких тканин. У випадку пухлин, які під час первинного лікування опромінювались в дозі тільки 32 Гр, можливо розглянути питання про проведення додаткового опромінення до досягнення протокольної дози. Також підлягають опроміненню всі нові вогнища метастатичного ураження.
Променева терапія не проводиться дітям в віці до 1 року. У віці від 1 до 3 років питання має вирішуватись індивідуально в залежності від гістологічного типу пухлини, можливості його радикального хірургічного видалення, чутливості до проведеної хіміотерапії.
Діагностика під час лікування та спостереження після його закінчення (див. клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей).
( Клінічний протокол із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 618 від 23.07.2010 )
Директор Департаменту
материнства, дитинства
та санаторного забезпечення


Р.О.Моісеєнко
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров'я України
28.08.2009 N 649
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ
ІЗ САРКОМОЮ ЮІНГА/ПНЕП МКХ 10 - С.40 МКХ 10 - С.41
Даний клінічний протокол складений з урахуванням протоколу "EURO E.W.I.N.G. - 99", розробленого у рамках "European Ewing Tumor Working Initiative of National Groups" для лікування дітей із пухлинами родини саркоми Юінга (СЮ), а також із примітивною нейроектодермальною пухлиною кісток - ПНЕП. На теперішній час доведеними вважається єдиний гістогенез даних новоутворень, які є похідними від первинних нейроектодермальних клітин, перебігають з переважним ураженням кісток і складають до 22% всіх первинних пухлин кісток у дітей. Віковий пік захворювання - друга декада життя, частота зустрічаємості - 0,6-1 випадків на 1 млн. дитячого населення. Серед тих, що захворіли, співвідношення хлопчики/дівчата дорівнює 1,7:1.
СЮ/ПНЕП мають схожі морфологічні та імунохімічні ознаки, ідентичні цитогенетичні особливості. З останніх безумовну практичну діагностичну значущість мають: реципроктна транслокація хромосом t (11, 12) та t (21, 22) та наявність МІС-2 онкогенну (позитивна реакція на CD-99). За морфологічними ознаками СЮ/ПНЕП відносять до групи так званих "дрібноклітинних круглоклітинних злоякісних пухлин дитячого віку". Диференційна діагностика з іншими новоутвореннями даної групи (злоякісними лімфомами, нейробластомою, рабдоміосаркомою) є принциповим моментом діагностики, що потребує застосування додаткових імуногістохімічних досліджень.
При СЮ/ПНЕП первинне ураження кісток спостерігається в 87% випадків. Кістки кінцівок та тулуба уражаються у 53% та 47% випадків відповідно. При локалізації в області тулуба 45% складають пухлини тазу. Первинні ураження кісток грудної клітини, хребта та черепа становлять 34%, 12% та 9% відповідно. Переважна локалізація СЮ кінцівок - дистальні відділи діафізів (58% випадків). При ПНЕП у 74% первинних хворих пухлина локалізується в області тулуба, переважно грудної клітки.
Враховуючи високу схильність до генералізації пухлини даної групи розцінюють як системне захворювання. первинно-метастатичні форми становлять 20-23%, близько 89% дітей мають мікро метастази. Типовим є метастазування у легені (38%-45%), інші кістки (31%), кістковий мозок (11%), лімфатичні вузли (7%). Тип метастазування переважно гематогенний.
Новоутворення сімейства сарком Юінга відносяться до пухлин, що мають високу чутливість як до цитостатиків, так і до променевої терапії (ПТ). Чутливість PNET вважають дещо нижчою, що впливає на прогноз. Лікування СЮ/PNET за сучасними протоколами є комплексним (ПХТ, ПТ, оперативне втручання) або комбінованим (ПХТ, операція), включає наступні обов'язкові етапи: неоад'ювантна або індукційна ПХТ; "локальний контроль" (операція та/або ПТ); ад'ювантна (консолідуюча) ПХТ.
За вимогами більшості сучасних програм останній етап передбачає інтенсифікацію терапії, зокрема проведення мегадозової ПХТ з ауто- або аллогенною трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові (СКПК) або кісткового мозку для прогностично неблагоприємних, перш за все первинно-метастатичних форм захворювання.
При лікуванні за сучасними програмами, в тому числі за протоколом "EURO E.W.I.N.G. - 99", рівень 3-5 річного безрецидивного виживання в середньому досягає 65%-74% при локальних формах захворювання. при первинно-метастатичних формах у разі застосування мегадозової ПХТ із трансплантацією СКПК/КМ рівень виживаності становить близько 35%, без останньої - 10%-22%.
Показання для застосування протоколу
Лікуванню за даною програмою підлягають діти віком до 18 років з встановленим діагнозом СЮ/ПНЕП з первинним ураженням кісток.
Увага! Діти з екстраосальними формами СЮ/ПНЕП лікуються за клінічним протоколом для лікування для сарком м'яких тканин.
Остаточно визначеним вважається діагноз, верифікований на підставі гістологічного дослідження пухлини, доповненого імуногістологічним дослідженням.
Необхідними умовами початку лікування є
- точне визначення ступеню розповсюдженості захворювання;
- визначення "групи ризику" хворого;
- відсутність у хворого клінічних та/або лабораторних ознак значного порушення функції життєво-важливих органів та систем (печінка, нирки, серцево-судинна система, система згортання крові тощо), пов'язаних з основним та/або супутнім захворюванням;
- наявність письмової згоди дитини (старше 16 років), батьків або офіційних опікунів дитини на початок лікування, згідно чинного законодавства;
Стандартизованій терапії не підлягають діти з раковою кахексією III-IV ступеню.
Діагностика
Об'єм первинного обстеження хворого повинен бути достатнім для вирішення нижче означених задач: морфологічна верифікація діагнозу, встановлення стадії процесу та "групи ризику" хворого, оцінка стану життєво-важливих органів та систем (враховуючи необхідність інтенсивної ПХТ).
Морфологічна верифікація здійснюється на підставі тільки гістологічного дослідження пухлини. Матеріал отримується за допомогою голкової біопсії, трепан-біопсії або відкритої біопсії.
Увага! При визначенні місця біопсії враховується вірогідний операційний доступ, оскільки місце біопсії повинно включатись в зону видалення при хірургічному втручанні. При проведенні ПТ місце біопсії повинно попадати в зону опромінення.
Принциповим є проведення диференціальної діагностики з новоутвореннями групи "дрібноклітинних круглоклітинних пухлин" іншого гістогенезу, зокрема неходжкінських лімфом, нейробластоми, рабдоміосаркоми, що потребує імуногістохімічних або імуноциохімічних досліджень (реакції на загальний лейкоцитарний антиген CD-45, цитокератин, десмін, NSE, S100 тощо). Патогномічним для СЮ/ПНЕП вважається позитивна реакція на mic-2-онкоген (CD-99).
Для проведення означених досліджень в сумнівних випадках гістологічний матеріал (парафінові блоки. скельця, та/або нативний матеріал у формаліні) направляється в патоморфологічні лабораторії лікувальних закладів IV рівня акредитації.
Визначення стадії хвороби та групи ризику хворого потребує наступного об'єму обов'язкових обстежень:
1. Клінічне обстеження (анамнез захворювання та життя, клінічна оцінка соматичного стану хворого, клінічне обстеження первинного осередку захворювання з визначенням розмірів пухлини тощо.
2. Рентгенографія осередків ураження в 2-х проекціях.
3. Рентгенографія органів грудної порожнини в 2-х проекціях.
4. КТ осередків первинного ураження з визначенням 3-х основних розмірів первинної пухлини; при наявності метастазів - КТ зон метастатичного ураження.
5. КТ органів грудної порожнини (висока вірогідність субрентгенологічних метастазів).
6. Сцинтіграфія кісток скелету з Тс-99m.
7. УЗД черевної порожнини.
8. Пункційна біопсія та трепан біопсія кісткового мозку з 3 точок.
Увага! Місце біопсії кісткового мозку не повинно співпадати з осередком первинного ураження кісток.
9. Лабораторне обстеження: ЕКГ; загальний аналіз крові; біохімічний аналіз крові з визначенням електролітів, білків, сечовини, залишкового азоту, креатинину, печінкових ферментів: всі печінкові проби, коагоулограма, загальний аналіз сечі, кліренс креатинину.
По показанням проводиться:
1. МРТ первинних осередків ураження;
2. КТ кісток черепа та МРТ головного мозку;
3. КТ черевної порожнини;
4. ехокардіографія;
5. серологічне обстеження на гепатити B, C, D, CMB, герпес, EBV тощо.
Мета етапних обстежень - об'єктивна оцінка ефективності лікування, зокрема "відповіді" на цитостатичну терапію, що має значення для стратифікації хворих, вибору типу оперативного втручання і корекції загального плану лікування.
Зведені дані щодо комплексу обстеження хворих на етапах лікування наведені у табл. N 1.
Стратифікація хворих по "групах ризику" здійснюється на підставі урахування наступних прогностичних факторів:
1. Ступінь розповсюдженості хвороби, стадія захворювання.
Для СЮ/ПНЕП визначення стадії захворювання за класифікацією TNM для злоякісних пухлин кісток є обов'язковим, але для прогнозу та визначення тактики лікування принциповим обов'язковим є розподіл хворих на наступні групи за ступенем розповсюдженості захворювання:
а) локальні форми;
б) первинно-метастатичні форми з ураженням легенів та/або плеври, але не інших органів;
в) інші первинно-метастатичні форми захворювання (мультифокальні ураження кісток, метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).
2. Ініціальний об'єм пухлини.
Чітка кореляція даного показника з прогнозом захворювання вважається доведеним фактом. Прогностично несприятливими вважаються варіанти захворювання при об'ємі пухлини = 200 куб.мл.
Об'єм пухлини (v) розраховується по формулам:
а) для новоутворень із значним м'якотканинним компонентом
3
V (ml ) = a : b : c * 0,52
б) для пухлин із незначним м'якотканинним компонентом або без
нього ( тільки внутрішньокісткове ураження), тобто для так званих
"циліндричних" пухлин
3
V (ml ) = a : b : c * 0,78
а - розмір пухлини по довжині
в - передньо-поперековий розмір
с - боковий розмір
Показники а, в та с визначаються на підставі тільки КТ дослідження, оскільки стандартне рентгенологічне дослідження та/або Допплер-УЗД дослідження не дають змоги точно визначити розмір м'якотканинного компоненту пухлини.
3. Чутливість пухлини до цитостатичної терапії.
Оцінюється за наступними показниками:
а) Динаміка об'єму пухлини на фоні неоад'ювантної ПХТ. Об'єм пухлини визначається на підставі даних контрольних КТ-досліджень за вищеозначеною формулою після 2, 4 та 6 блоків. Прогностичне значення має показник ступеню регресії пухлини після 2-го блоку ПХТ: "доброю" вважається "клінічна відповідь", при якій регресія становить = 50% ініціального об'єму *.
б) Терапевтичний патоморфоз пухлини визначається за методом Havos на підставі патогістологічного дослідження операційного матеріалу.
Увага! За міжнародними критеріями "позитивною відповіддю", що корелює з благоприємним прогнозом вважають тільки патоморфоз IV (не виявлено життєздатних клітин) або III ступеню (<10% життєздатних клітин). Всі інші варіанти патоморфозу II та I ступенів за Havos розцінюються як "негативна відповідь" (прогноз несприятливий).
4. Методи лікування, які застосовані на етапі "локального контролю":
- радикальна операція;
- нерадикальна операція (краєва чи серединна резекція);
- застосування тільки променевої терапії (ПТ) на етапі локального контролю.
Стратифікація хворих по групах ризику
R-1. a) Локальна форма будь-якого об'єму, добра "відповідь" на
ПХТ, добрий терапевтичний патоморфоз.
б) Локальна форма "V" < 200 куб.ml, радикальне видалення
пухлини після ПХТ та передопераційної ПТ, добрий
терапевтичний патоморфоз.
в) Локальна форма "V" <200 куб.ml, добра клінічна "відповідь"
на ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ, добрий
патоморфоз.
R-2. а) Локальна форма будь-якого об'єму, радикальне втручання
після ПХТ, поганий терапевтичний патоморфоз.
б) Локальна форма "V" > 200 куб.ml, погана клінічна
"відповідь" на ПХТ, радикальне видалення після ПХТ в
поєднанні з ПТ, будь-який терапевтичний патоморфоз.
в) Локальна форма будь-якого об'єму, погана "відповідь" на
ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ та ПТ, поганий
патоморфоз.
г) Локальна форма будь-якого об'єму, нерезектабельна після
ПХТ та ПТ, але не має даних за прогресування.
д) Локальна форма будь-якого об'єму, добра або погана
"відповідь" на індукційну терапію, на етапі "локального"
контролю використовується тільки ПТ.
R-3 - Всі пацієнти з метастатичним ураженням плеври та/або
легенів.
Увага! Пацієнти з первинним локальним ураженням ребер, інтраторакальним м'якотканинним компонентом та супутнім плевритом до цієї групи не відносяться. Плеврит не вважається метастатичним, процес розцінюється як місцеворозповсюджений.
R-4 - Всі пацієнти з первинним мультифокальним ураженням кісток та поза легеневими метастатичними формами захворювання (метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).
Алгоритми лікування дітей з СЮ/ПНЕП означених груп ризику наведені на схемах 1-4. Нижче наводяться режими ПХТ, що застосовуються у даному стандарті.
VIDE
Вінкристин (VCR) - 1, 5 мг/кв.м (макс. 2 мг) в/в струменево, 1 день.
Іфосфамід (IFO) - 3000 мг/кв.м, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.
+ МЕСНА - 3000 мг/кв.м, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.
- 1000 мг/кв.м, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.
Доксорубіцин (DOX) - 20 мг/кв.м, в/в інфузія, 4 год., 1, 2, 3 д.
Етопозид (ETO) - 150 мг/кв.м, в/в інфузія, 1 год., 1, 2, 3 д.
Увага! Рекомендована концентрація при розчинені ЕТО - 0,4 мг/мл розчину. В якості розчинника використовується фізіологічний розчин!!!
VAI
Вінкристин (VCR) - 1,5 мг/кв.м (макс. 2 мг) в/в, 1 д.
Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) - 0,75 мг/кв.м, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.
Іфосфамід (IFO) - 3000 мг/кв.м, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.
+ МЕСНА - 3000 мг/кв.м, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.
- 1000 мг/кв.м, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.
VAC
Вінкристин (VCR) - 1,5 мг/кв.м (макс. 2 мг) в/в, струменеві, 1 день.
Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) - 0,75 мг (750 мкг)/кв.м, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.
Циклофосфамід (CYC) - 1500 мг/кв.м в/в, інфузія 1-3 год., 1 день.
+ МЕСНА - 500 мг/кв.м в/в струменеві, 1 год. перед CYC
1500 мг, інфузія 24 год., 1, 2, 3 д.
Загальні правила щодо проведення поліхіміотерапії та модифікації доз цитостатиків
Умови початку блоків цитостатичної терапії:
9
- лейкоцити > 2,0 * 10 г/л
9
- нейтрофіли (абсолютна кількість) = 1,0 * 10 г/л
9
- тромбоцити = 80 * 10 г/л
Показники функціонування життєвоважливих органів та систем (серце, печінка, нирки) повинні оцінюватись перед кожним блоком.
Увага! Для дітей віком = 1 р. та вагою = 10 кг дози цитостатиків становлять 66% стандартної розрахункової дози, або розраховуються на кг ваги (див. табл. N 2). Для підлітків з площиною тіла > 2 кв.м дози цитостатиків розраховуються на площу 2 кв.м. Для дітей з ожирінням дози цитостатиків розраховуються на кг ваги.
Увага! Для деяких цитостатиків максимальні дози становлять:
вінкристину - 2,0 мг/курс (блок) дактіноміцину (актіноміцину)-Д - 1500 мкг/добу (1,5 мг)
У разі, якщо після блоку цитостатичної терапії спостерігались:
- фібрільна нейтропенія з інфекційними ускладненнями (нейтропенічний сепсис, пневмонії тощо);
- нейтропенія/тромбоцитопенія 3-4 ступеню, тривалістю 7 діб та більше;
- відновлення гемопоезу за рахунок призначення КСФ;
- оральні мукозити 3-4 ступеню;
- ентерити/діарея 3-4 ступеню,
то у наступному блоці ПХТ доза вепезіду має бути редукована на 20% від розрахункової. У разі повторення вищеозначених ускладнень доза вепезиду редукується ще на 20%, а в подальшому при повторенні ускладнень вепезид може бути виключеним з блоків ПХТ. При цьому на етапі індукційної ПХТ дози іфосфаміду та доксорубіцину рекомендується залишати незмінними, модифікуються лише у разі появлення кардіотоксичності, нефротоксичності або нейронтоксичності згідно загальних.