Про державну реєстрацію лікарських засобів

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: ніфедипін; 2,6-диметил-4 (2-нітрофен)-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбонової кислоти, ефір диметиловий;

основні фізико-хімічні властивості: витягнуті капсули яскраво-червоного кольору;

склад: 1 капсула містить ніфедипіну 10 мг;

допоміжні речовини: гліцерин, вода дистильована, натрію сахарат, олія м'яти перцевої, поліетиленгліколь, желатин, титану двоокис, еритрозин, натрію етилпараоксибензоат, натрію пропілпараоксибензоат.

Форма випуску. Желатинові капсули.

Фармакологічна група. Селективний антагоніст кальцію з переважною дією на судини.

Фармакологічні властивості. Селективний блокатор кальцієвих каналів L-типу, похідне дигідропіридину. Гальмує надходження кальцію в кардіоміоцити та клітини непосмугованих м'язів. Має антигіпертензивну й антиангінальну активність, знижує тонус непосмугованих м'язів судин, розширює периферичні артерії, знижує системний артеріальний тиск та післянавантаження на серце. Зменшує вживання міокардом кисню. Купірує спазм та розширює коронарні судини, не має суттєвого впливу на скоротливу активність міокарду в терапевтичних дозах та антиаритмічної дії. При цьому препарат практично не впливає на провідність, але може спричинити рефлекторну тахікардію.

Фармакокінетика. Після прийому внутрішньо препарат достатньо повно (90%) адсорбується з травного каналу. Лікарська форма забезпечує надходження активної речовини через 30 хвилин - 1 годину у системний кровотік. Зв'язок із білками плазми досягає 92-98%. Метаболізується в печінці з утворенням фармакологічно неактивних метаболітів. Виводиться переважно із сечею (близько 90% від дози), переважно у вигляді метаболітів, частково в незміненому вигляді. Незначна частина прийнятої дози може виділятися з грудним молоком.

Показання для застосування. Артеріальна гіпертензія, гіпертонічний криз, стабільна стенокардія, стенокардія напруги, стенокардія спокою, вазоспастична стенокардія Принцметала, хвороба Рейно.

Спосіб застосування та дози. Капсули проковтують цілком (не розжовують) між прийомами їжі. Коли приймають ліки під час їжі, дія препарату уповільнюється, але на процес усмоктування це не впливає. Коли стан хворого потребує швидкої дії, наприклад, при гіпертонічному кризі, перед тим, як проковтнути капсулу, її треба розжувати. Лікування повинно проводитися індивідуально з урахуванням важкості стану хворого і його реакції на препарат. Рекомендується дотримуватись таких доз: стабільна стенокардія (стенокардія напруги) - 1 капсула 3 рази на добу, вазоспастична стенокардія - 1 капсула 3 рази на добу (при необхідності дози можуть бути змінені в бік підвищення до максимального рівня 20 мг 2 або 3 рази на добу), при артеріальній гіпертензії - 1 капсула 3 рази на добу, гіпертонічний криз - 1-2 капсули (коли вплив ліків недостатній, можна прийняти ще одну капсулу через 30 хвилин), синдром Рейно - 1-2 капсули 3 рази на добу.

Побічна дія. Побічні реакції при лікуванні ніфедипіном мають частіше тимчасовий характер, не небезпечні й зумовлені судинорозширювальною дією; відміняють препарат або корегують дози рідко. У більш ніж 1% пацієнтів буває астенія (стомленість), розширення судин (гіперемія, відчуття жару), периферичні набряки, запаморочення, головний біль. Може спостерігатися погіршення перебігу стенокардії, гіпотензія, тахікардія, запор, пронос, нудота, нервозність, свербіж, висипки на шкірі, розлади зору. Спорадично можуть проявлятися алергічні реакції, запаморочення, ядуха, підвищення добового діурезу, гіперплазія ясен, розлади функцій травного каналу, зниження активності ферментів печінки, агранулоцитоз, тромбоцитопенічна пурпура, гінекомастія, парестезія, гіперглікемія, фоточутливий дерматит, кропив'янка. У зв'язку з тим, що Аніфед має вплив на периферичний судинний опір, рекомендовано проявляти пересторогу при помітному зниженні кров'яного тиску (систолічний тиск нижче, ніж 90 мм рт. ст.), його слід контролювати з початку лікування до того часу, доки не буде підібрана оптимальна доза.

Протипоказання. Підвищена чутливість до аніфеду, артеріальна гіпотензія, колапс, кардіогенний шок, виражена серцева недостатність, тяжкий аортальний стеноз, вагітність, лактація.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сполучення з бета-блокаторами переноситься добре, але можливе посилення антигіпертензивного ефекту, загострення стенокардії і застойної серцевої недостатності. Посилення антиангінального ефекту спостерігають при введенні аніфеду з нітратами; прийом аніфеду з антигіпертензивними засобами (метилдофа, гідролазин, каптоприл та ін.) може спричинити значну гіпотензію. Призначення аніфеду з циметидином та трициклічними антидепресантами також може посилити антигіпертензивний ефект у зв'язку з підвищенням біодоступності аніфеду.

Передозування. При випадковому введенні аніфеду в дозі, що перевищує прописану, слід попередити лікаря, або звернутися до клініки. При передозуванні спостерігається головний біль, гіперемія обличчя, систолічна гіпотензія, брадикардія. При тяжкому отруєнні - колапс, можливе пригнічення функції синусового вузла, порушення атріовентрикулярної провідності. Необхідно елімінувати з організму активну речовину і стабілізувати функцію серцево-судинної системи. Зробити промивання шлунка (за можливості - до тонкої кишки). Гемодіаліз не потрібен, тому що ніфедипін не підлягає діалізу. Можна зробити плазмаферез. При гіпотензії рекомендоване внутрішньовенне введення препаратів кальцію та симптоматична терапія.

Особливості застосування. Для прискорення ефекту можна капсулу розжувати. При появі на фоні лікування болю за грудиною препарат слід відмінити. При порушенні функції печінки та нирок не слід застосовувати великі дози препарату. Препарат, особливо на фоні алкоголю, може гальмувати реакцію, що треба брати до уваги водіям та особам, діяльність яких потребує високої концентрації уваги. Аніфед проникає в материнське молоко. Вплив на немовлят не вивчали, тому в період лактації препарат слід відмінити.

Умови та термін зберігання. Зберігати у захищеному від світла, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 град. C. Термін зберігання - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 40 м'яких желатинових капсул по 10 мг в упаковці.

Виробник. АТ "Фармачеутічі Форменті".

Адреса. Італія, м. Ориджо (ВА), вул. Ді Віттиріо, 2.

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору із плоскою поверхнею;

склад: кислота ацетилсаліцилова - 0,4 г, кислота аскорбінова - 0,3 г;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, кислота лимонна, ліпоксол, манітол.

Форма випуску. Таблетки шипучі.

Фармакологічна група. Нестероїдні протизапальні засоби.

Фармакологічні властивості. Препарат має протизапальні, жарознижувальні, болезаспокійливі властивості, зменшує агрегацію тромбоцитів.

Показання для застосування. Застосовують при застудних захворюваннях, грипі, нежиті, лихоманці, головному болю, ревматичному та м'язовому болю запального походження.

Спосіб застосування та дози. Застосовують внутрішньо після розчинення таблетки в склянці (150-200 мл) кип'яченої води кімнатної температури. Як аналгезуючий та жарознижувальний препарат дорослим призначають по 1-2 розчинених у воді таблетки на добу, випиваючи напій в декілька прийомів після їжі. Як протизапальний препарат призначають по 1 - 2 таблетки 3 рази на день, але не більше 8 таблеток на добу.

Дітям призначають у дозі 25-50 мг/кг маси тіла, розподіливши на 4-5 прийомів на добу. Добова доза для дітей у віці 4-10 років складає 0,7-1,4 г; 10-15 років - 1,4-2,1 г. Курс лікування 5-7 діб.

Побічна дія. Іноді спостерігаються шум у вухах, порушення слуху, біль у шлунку, загострення виразки шлунка та 12-палої кишки, алергічні реакції.

Протипоказання. Підвищена чутливість до складових препарату, виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки, тяжкі захворювання печінки та нирок. Не призначають препарат дітям до 4 років, жінкам в першому триместрі вагітності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Препарат підсилює побічні ефекти метотрексату, дію антикоагулянтів, цукрознижувальних засобів (похідних сульфонілсечовини), послаблює дію фуросеміду, спіронолактону, урикозурічних засобів.

При одночасному використанні препарату разом із кортикостероїдами та нестероїдними протизапальними засобами підвищується ризик шлункових кровотеч.

Передозування. Підсилюються побічні ефекти, може мати місце кровотеча із шлунка та 12-палої кишки.

Особливості застосування. Для своєчасного виявлення ульцерогенної дії препарату необхідно періодично досліджувати кал на приховану кров.

Умови та термін зберігання. Зберігають у сухому, прохолодному та недоступному для дітей місці. Термін придатності - 1 рік.

Умови випуску. Без рецепта.

Упаковка. По 10 таблеток 4,0 г у поліпропіленових пеналах.

Виробник. ТОО "Vitale - XD", Естонія.

Адреса. Сееби, 3, Талін, Естонія.

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: гель жовтувато-коричневого або коричневого кольору;

склад:

1 г гелю містить: 0,35 г (10,5 мг есцину) спиртового екстракту насіння кінського каштану та 0,02 г спиртового екстракту конюшини (1 : 1);

допоміжні речовини: етанол, триетаноламін, карбопол, дистильована вода.

Форма випуску. Гель

Фармакологічна група. Венотонічні засоби.

Фармакологічні властивості. Складові Вазогелю - рідкі екстракти кінського каштану та конюшини зменшують відчуття напруги, важкості, набряку в ногах, полегшуючи, таким чином, біль.

Екстракт кінського каштану, окрім головної активної речовини есцину, містить флавони, які підсилюють протинабрякову дію есцину. Сапонін есцин зменшує проникність стінок кровоносних судин, флавони підвищують тонус кровоносних судин. Таким чином, ці складові синергічно зменшують стаз у венозній частині капілярів та накопичення рідини в тканинах. Екстракт конюшини містить активні складові мелітолін та кумарин, які доповнюють дію кінського каштану, зменшуючи проникність стінок судин та покращуючи венозний кровообіг.

Фармакокінетика. Складові частини препарату майже не всмоктуються та не надходять в помітних кількостях в системний кровообіг.

Показання для застосування. Вазогель застосовують при:

- порушеннях периферичного кровообігу та венозному застої;

- набряку та запаленні поверхневих вен нижніх кінцівок;

- пошкодженнях та синцях;

- втомленості ніг при тривалому стоянні або ходьбі.

Спосіб застосування та дози. Вазогель застосовується місцево на уражені ділянки шкіри 2-3 рази на день.

Побічна дія. В рідких випадках можливі алергічні реакції на окремі складові препарату.

Протипоказання. Вазогель не застосовують:

- при відкритих пораненнях та порізах;

- при гіперчутливості до будь-якого з компонентів препарату.

Передозування. Випадків передозування препарату з явищами отруєння не спостерігалося.

Особливості застосування. Вазогель призначається тільки для зовнішнього використання. Препарат не наносять на слизові оболонки ротової порожнини, порожнини носа та очей.

Не наносять Вазогель на венозні виразки, поранення, тощо.

Не слід наносити препарат дітям на дуже великі ділянки шкіри протягом тривалого проміжку часу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалася.

Умови та термін зберігання. Зберігають при температурі не вище 25 град. C в недоступному для дітей місці. Термін зберігання - 2 роки.

Умови відпуску. Без рецепта.

Упаковка. Гель в тубі по 40 г в картонній коробці.

Виробник. КРКА, д.д., Ново место.

Адреса. Словенія, Ново место, Шмар'єшка цеста, 6

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: невірапін: 6H-дипіридо(3.2-b:2'3'-e)(1.4)діазепін-6-один, 11-циклопропіл-5,11 -дигідро-4-метил;

основні фізико-хімічні властивості: гомогенна суспензія від білого до майже білого кольору;

склад: 1 мл оральної суспензії містить 10 мг невірапіну; допоміжні речовини: карбомер, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, сорбітол, цукроза, полісорбат 80, натрію гідроксид, вода очищена.

Форма випуску. Оральна суспензія.

Фармакологічна група. Противірусний засіб.

Фармакологічні властивості. Невірапін є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін прямо зв'язується із зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК полімерази, викликаючи руйнування каталітичного центру ензиму. За активністю невірапін не збігається з темплетними або нуклеозидними трифосфатами. ВІЛ-2 зворотна транскриптаза та еукаріотичні ДНК полімерази (такі, як ДНК полімерази людини a, b, c або d) не інгібуються невірапіном.

ВІЛ-чутливість in vitro. Взаємозв'язок між in vitro ВІЛ-1-чутливістю до Вірамуну (R) та інгібуванням ВІЛ-1 реплікації у людини не встановлений. In vitro антивірусна активність невірапіну була виміряна в моноядерних клітинах периферичної крові, моноцит-похідних макрофагах та живих лімфобластоїдних клітинах. Відносно лабораторного та клінічного ізолятів ВІЛ-1, значення ІД(50) знаходяться в межах 10-100 нМ. В культурі клітин невірапін демонструє додаток до синергічної активності проти ВІЛ-1 у лікарських комбінованих схемах з зидовудином (ZDV), диданозином (ddI), ставудином (d4T), ламівудином (3TC), саквинавіром та індинавіром.

Резистентність. ВІЛ-ізоляти зі зниженою чутливістю до невірапіну (100//250-разово) виявлені in vitro. Генотипний аналіз показав мутації ВІЛ-гена зворотної транскриптази у положеннях амінокислот 181 та/або 106, залежно від використаних ліній вірусу та клітин. Час до виявлення резистентності невірапіну in vitro не змінювався, коли система містила невірапін у комбінації з декількома іншими ННІЗТ.

Фенотипічні та генотипні зміни ВІЛ-1 ізолятів, що отримали у пацієнтів, яких лікували Вірамуном (R) (n=24) або Вірамуном (R) + ZDV (n=14), були проконтрольовані у клінічних випробуваннях Фази I/II у період від 1 до 12 тижнів.

Через 1 тиждень монотерапії Вірамуном (R) ізоляти від 3/3 пацієнтів показали зниження чутливості до невірапіну in vitro; у деяких пацієнтів не раніше, ніж через 2 тижні після початку терапії, були визначені одна або більше мутацій зворотної транскриптази в амінокислотних позиціях 103, 106, 108, 181, 188 і 190. На восьмий тиждень монотерапії Вірамуном (R) у 100% досліджених пацієнтів (n=24) були ВІЛ-ізоляти з більше, ніж 100-разовим зниженням чутливості до невірапіну in vitro, у порівнянні з вихідною, і були одна або більше резистентних мутацій зворотної транскриптази, пов'язаних з невірапіном; у 19 з 24 пацієнтів (80%) були ізоляти з мутацією в положенні 181, залежно від дози. Комбінаційна терапія Вірамун (R) + ZDV не змінює рівень виявлення вірусу, резистентного до невірапіну, або величини резистентності до невірапіну in vitro; однак спостерігаються різні мутації зворотної транскриптази, в основному, розподілені серед амінокислотних позицій 103, 106, 188 і 190. У пацієнтів (6 з 14), вихідні ізоляти яких відповідають збудженому типу гена зворотної транскриптази, комбінаційна терапія Вірамун (R) + ZDV не призводить до затримки появи ZDV-резистентних мутацій зворотної транскриптази. Фенотипічну резистеність для виділеного із плазми ВІЛ-1 контролювали в клінічних випробуваннях Фази II, де порівнювали лікування Вірамун (R) +ZDV+ddI стосовно Вірамун (R) +ZDV і відносно ZDV+ddI у пацієнтів, які раніше не лікувалися. Через 6 місяців терапії зниження чутливості невірапіну виявлено у 21% (5/24) пацієнтів з потрійною терапією, плазму яких було досліджено. Вірус пригнічувався у зразках плазми решти 19 пацієнтів. Через шість місяців у групі, в якій застосовували Вірамун (R) +ZDV, у 69% (11/16) пацієнтів чутливість до невірапіну знижувалася. Клінічна значущість фенотипічних та генотипних змін, які пов'язані з терапією невірапіном, не встановлена.

Перехресна резистентність. In vitro спостерігалася швидка поява ВІЛ-ліній, які є перехресно-резистентними до ННІЗТ. Дані про перехресну резистентність між ННІЗТ невірапіном і нуклеозидними аналогічними інгібіторами зворотної транскриптази дуже обмежені. У 4 пацієнтів ZDV-резистентні ізоляти, тестовані in vitro, залишалися чутливими до невірапіну, а у шести пацієнтів невірапін-резистентні ізоляти були чутливими до ZDV і ddI. Перехресна резистентність між невірапіном і ВІЛ-протеазними інгібіторами малоймовірна, оскільки мішені залучених ензимів різні.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика у дорослих пацієнтів. Невірапін легко всмоктується (> 90%) після орального введення у здорових добровольців та дорослих з ВІЛ-1-інфекцією. Абсолютна біодоступність у 12 здорових добровольців після введення одиничної дози внутрішньо становила 93 +- 9% (середнє +- стандартне відхилення) для таблетки 50 мг і 91 +- 8% для орального розчину. Пік концентрації невірапіну в плазмі 2 +- 0.4 мкг/мл (7.5 мкМ) досягався на 4 год. після одиничної дози 200 мг. Після повторного дозування пік концентрації невірапіну зростав лінійно в діапазоні доз від 200 до 400 мг/день. Рівноважний стан при концентрації невірапіну 4.5 +- 1.9 мкг/мл (17 +- 7 мсМ) (n=242) досягався при 400 мг/день.

На всмоктування невірапіну не впливають їжа, антациди або лікарські продукти, які в лікарських формах знаходяться у лужному буферному агенті (напр. Диданозин).

Невірапін є високоліпофільним і практично неіонізованим при фізіологічних pH. Після внутрішньовенного введення здоровим дорослим суб'єктам вірогідний об'єм розподілу (Vdss) невірапіну був 1.21 +- 0.09 л/кг, що вказує на те, що невірапін широко розподіляється в організмі людини. Невірапін легко проходить плаценту та виділяється у грудне молоко. Невірапін приблизно на 60% зв'язується з протеїнами плазми у діапазоні концентрацій 1-10 мкг/мл. Концентрації невірапіну у цереброспінальній рідині людини (n=6) становлять 45% (+- 5%) концентрацій у плазмі; це співвідношення приблизно дорівнює фракції, яка не зв'язується з протеїнами плазми.

Дослідження in vivo для людини та in vitro з мікросомами печінки людини показали, що невірапін інтенсивно біотрансформується шляхом цитохром Р450 (окислювального) метаболізму до декількох гідроксильованих метаболітів. Дослідження in vitro з мікросомами печінки людини показали, що окислювальний метаболізм невірапіну відбувається, головним чином, ізозимами Р450 з групи CYP3A, хоча інші ізозими можуть відігравати вторинну роль. При дослідженні відношення баланс мас/виведення для 8 здорових добровольців-чоловіків, які отримували по 200 мг невірапіну двічі на день до досягнення рівноважного стану, а потім дозу 50 мг (14)С-невірапіну, приблизно 81.3 +- 11.1% радіоміченої дози виводилося із сечею, що вказує на основну роль цього шляху виведення, у порівнянні із калом (10.1 +- 1.5%). Більше 80% радіоактивності у сечі становлять глюкуронідні кон'югати гідроксильованих метаболітів. Таким чином, цитохром Р450 метаболізм, глюкуронідна кон'югація та уринарна екскреція глюкуронізованих метаболітів представляють основний шлях біотрансформації і виведення невірапіну у людини. Тільки незначна частина (< 5%) радіоактивності у сечі (< 3% загальної дози) відповідала вихідній речовині; тому ренальна екскреція відіграє мінімальну роль у виведенні вихідної сполуки.

Показано, що невірапін є індуктором цитохром Р450-ензимів печінки. Фармакокінетика аутоіндукції характеризується приблизно 1.5//2-разовим підвищенням орального кліренсу невірапіну при введенні дозувань 200//400 мг/день протягом 2//4 тижнів. Аутоіндукція також призводить до відповідного зниження напівперіоду кінцевої фази існування невірапіну в плазмі від приблизно 45 годин (одинична доза) до приблизно 25//30 годин після повторного введення 200//400 мг/день.

Незважаючи на те, що у жінок було встановлено трохи підвищений, відповідно до корекції на вагу, об'єм розподілу невірапіну, у порівнянні з чоловіками, немає значущої різниці концентрації невірапіну у плазмі після введення одиничної або повторних доз. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється з віком (діапазон 19//86 років) або расою (чорні, іспанці, європейці). Ця інформація отримана на підставі оцінки об'єднаних даних декількох клінічних випробувань.

Фармакокінетика у педіатричних пацієнтів. Фармакокінетика невірапіну вивчена у двох відкритих дослідженнях у дітей з ВІЛ-1-інфекцією. В одному дослідженні 9 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 9 місяців до 14 років приймали одиничні дози (7.5 мг, 30 мг, 120 мг на кв.м, n=3 на кожну дозу) суспензії невірапіну натщесерце. AUC і пік концентрації невірапіну зростали пропорційно дозі. Після всмоктування невірапіну середня концентрація у плазмі знижувалася із часом за логарифмічно лінійним типом. Період напіввиведення кінцевої фази існування невірапіну після одиничної дози становив 30.6 +- 10.2 години.

У другому дослідженні при повторних дозах невірапіну у вигляді суспензії або таблеток (від 240 до 400 мг/кв.м/день) вводили як монотерапію або в комбінації з ZDV або ZDV+ddI 37 ВІЛ-1-інфікованим дітям із наступними демографічними характеристиками: чоловіча стать (545), мінімальна расова група 73%, середній вік 11 місяців (діапазон: 2 місяці - 15 років). Ці пацієнти отримували 120 мг/кв.м/день невірапіну приблизно протягом 4 тижнів, а потім 120 мг/кв.м/двічі на день (пацієнти > 9 років) або 200 мг/кв.м/двічі на день (пацієнти <= 9 років). Кліренс невірапіну, відкоректований на масу тіла, досягав максимуму у віці 1//2 років, а потім знижувався із зростанням віку. Кліренс невірапіну, відкоректований на масу тіла, був приблизно вдвічі вищий у дітей, молодших 8 років, в порівнянні із дорослими. Напівперіод невірапіну в дослідженій групі після дозування до рівноважного стану був 25.9 +- 9.6 години. При довготривалому введенні середні значення змін термінального періоду напівжиття невірапіну із віком становили: від 2 місяців до 1 року (32 години), від 1 року до 4 років (21 година), від 4 до 8 років (18 годин), старші 8 років (28 годин).

Пацієнти без раніше застосованої антиретровірусної терапії. Тривалий результат, щонайменше протягом року, було документовано у випробуванні 1046 (INCAS), яке проводила компанія Берінгер Інгельхайм, для потрійної терапії невірапіном, зидовудином і диданозином, в порівнянні з зидовудином + диданозином або невірапіном + зидовудином у 151 ВІЛ-1-інфікованого, попередньо недостатньо пролікованого пацієнта з CD4+ кількість клітин 200//600 клітин/куб.мм (середнє 376 клітин/куб.мм) та із середньою вихідною ВІЛ-1 РНК-концентрацією в плазмі 4.41 log(10) копій/мл (25.704 копій/мл).

Пацієнти з раніше застосованою антиретровірусною терапією. Опис клінічних досліджень: ACTG 241 введення Вірамуну (R) + ZDV +ddI у порівнянні з ZDV+ddI у 398 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з CD4+ клітинним числом < 350 клітин/куб.мм (середнє 153 клітин/куб.мм) і середньою вихідною ВІЛ-1 РН-концентрацією в плазмі 4.59 log(10) копій/мл (38.905 копій/мл), які перед включенням в дослідження отримували нуклеозидну терапію не менше 6 місяців (в середньому 115 тижнів). Протягом 48 тижнів лікування спостерігався суттєвий успіх потрійної терапії з Вірамуном (R) в порівнянні з подвійною терапією за показниками кількості клітин CD4, % CD4, кількісної РВМС мікрокультури та ДНК вірусу плазми. Найкращий відгук на потрійну терапію з Вірамуном (R) спостерігався для всіх CD4 показників.

Клінічне дослідження кінцевої концентрації. ACTG 193а було плацебо контрольоване випробовування, в якому порівнювали лікування Вірамуном (R) + ZDV+ddI у порівнянні з ZDV+ddI, а також ZDV+ddC і ZDV з ddI протягом місяця, у 1298 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів (середній вік 37 років, 51% європейців, 87% чоловіків) із CD4 + кількість клітин < 50 клітин/куб.мм (середнє 25 клітин/куб.мм). 84% пацієнтів отримували нуклеозидну терапію перед включенням у випробування (в середньому 15 місяців). Дозування становило: Вірамун (R) 200 мг щоденно протягом 2 тижнів, потім 200 мг двічі на день або плацебо; ZDV тричі на день; ddC, 0.75 мг тричі на день; ddI, 200 мг двічі на день (або 125 мг двічі на день для пацієнтів, вага яких була менше 60 кг) (підтверджено підключенням ddI з попереднім дозуванням ddC). Середній час до ВІЛ розвитку або смерті суттєво зменшувався в групі, яку лікували Вірамуном (R) + ZDV+ddI, в порівнянні з групою ZDV+ddI (82 тижні в порівнянні з 62 тижнями). Смертність була аналогічною двом іншим групам досліджень. Середній час до ВІЛ-розвитку або смерті був коротший для ZDV+ddC (53 тижні) та окремих ZDV і ddI (57 тижнів) груп.

Перинатальна трансмісія. У ході дослідження HIVNET 012 порівнювали запобігання спадковій передачі ВІЛ-1-інфекції від 618 вагітних жінок до їх новонароджених з використанням Вірамуну (R) або ZDV. Матері отримували орально невірапін 200 мг на початку пологів та 2 мг/кг отримували діти у межах 72 годин після народження, або зидовудин - 600 мг орально матері на початку пологів та 300 мг кожні 3 години до народження дитини, і 4 мг/кг орально двічі на добу - дітям протягом 7 днів після народження. Ніяка інша антиретровірусна терапія не застосовувалася. Середній вік матерів становив 24 роки, середня кількість клітин CD4 - 448 клітин/мкл, середній рівень ВІЛ-РНК у плазмі становив 26,943 копій/мл. Первинна кінцева концентрація ВІЛ-інфекції базувалася на ВІЛ-РНК визначенні методом ЛПР, що підтверджувалося іншим ВІЛ-РНК кількісним визначенням або ВІЛ-культурою. Підбито підсумки рівнів ВІЛ-РНК інфікування, що підтверджена методом ЛПР (таблиця 1) та інфікування або смерті (таблиця 2).

Таблиця 1. Рівень сукупної ВІЛ-1-інфекції відносно часу після народження у дитини.

Таблиця 2. Сукупна ВІЛ-1 інфекція та випадки смерті відносно часу після народження у дитини.

Показання для застосування.

Вірамун (R) показаний для застосування у комбінації з іншими антиретровірусними агентами для лікування ВІЛ-1-інфекції. Коли Вірамун (R) вводиться як монотерапія, швидко виникає резистентний вірус. Тому Вірамун (R) завжди слід вводити у комбінації, щонайменше, з двома додатковими антиретровірусними агентами.

Для запобігання передачі ВІЛ-1-інфекції від матері до дитини у вагітних жінок, які не отримують антиретровірусної терапії під час пологів, Вірамун (R) показаний і може застосовуватися як одинична оральна доза матері під час пологів та одинична оральна доза новонародженому у межах 72 годин після народження.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована доза Вірамуну (R) - 20 мл (200 мг) на день протягом перших 14 днів (цей попередній період повинен використовуватися, оскільки встановлено, що він знижує частоту висипів), потім по 20 мл (200 мг) двічі на день у комбінації, щонайменше, з двома додатковими антиретровірусними агентами. Для одночасної терапії повинні застосовуватися дозування, які рекомендуються виробником, слід продовжувати моніторинг.

Діти. Рекомендована оральна доза Вірамуну (R) для дітей віком від 2 місяців до 8 років становить 4 мг/кг раз на день протягом двох тижнів, а потім по 7 мг/кг двічі на день. Для пацієнтів віком 8 років і старших рекомендована доза становить 4 мг/кг раз на день протягом двох тижнів, а потім по 4 мг/кг двічі на день. Загальна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400 мг.

Запобігання передачі ВІЛ-1-інфекції від матері до дитини. Рекомендоване дозування для жінки під час пологів становить одинична доза 200 мг, для новонародженого - у переліку 2мг/кг одинична доза в межах 72 годин після народження.

За пацієнтами необхідне спостереження стосовно необхідності приймати Вірамун (R) кожний день, згідно з призначенням. Якщо доза пропущена, пацієнту не слід подвоювати наступну дозу, а слід прийняти наступну дозу якнайскоріше.

Перед початком терапії Вірамуном (R) та із встановленими інтервалами у процесі терапії повинні виконуватися тести клінічної хімії, що включають тести функції печінки (див. Побічна дія).

Застосування Вірамуну (R) необхідно припинити, якщо у пацієнтів виникають сильні висипи або висипи, які супроводжуються органічними симптомами. Пацієнти, у яких висипи виникають у період перших 14 днів прийому 200 мг на день, не повинні перевищувати дозу до зникнення висипів (див. Побічна дія).

Застосування Вірамуну (R) необхідно припинити, якщо у пацієнтів виникають помірні або сильні аномалії тестів функції печінки (що включають GGT), доки показники функції печінки не повернуться до вихідних значень. Потім введення Вірамуну (R) можна з обережністю поновити з дози по 200 мг на день, підвищуючи її до 200 мг двічі на день. Введення Вірамуну (R) необхідно поступово припинити, якщо помірні або сильні аномалії тестів функції печінки виникають знову (див. Побічна дія).

Пацієнти, які переривали приймання Вірамуну (R) більше, ніж на 7 днів, повинні поновити рекомендований режим дозування з 200 мг один раз на день (спочатку), а потім по одній таблетці по 200 мг двічі на день.

Немає відповідних даних, які могли б обгрунтувати дозування Вірамуну (R) для пацієнтів із дисфункцією печінки, ренальною недостатністю або для тих, хто підлягає діалізу.

Введення.

1. Трохи струснути флакон.

2. Відкрити флакон та ввести пластиковий адаптер. Переконатися, що адаптер щільно введений.

3. Ввести шприц в адаптер. Переконатися, що шприц щільно введений.

4. Перевернути флакон догори та повільно витягти потрібну кількість Вірамуну (R) оральної суспензії.

5. Максимальний об'єм, що можна витягти за один раз, становить 5 мл. Якщо потрібна більша доза, повторити етапи 2 - 4.

При використанні іншого вимірювального пристрою (наприклад, чашки або ложки) слід переконатися, що він забезпечує приймання повної дози, тому що якась частка суспензії може залишатися у чашці або ложці.

Побічна дія.

Дорослі. Основним проявом клінічної токсичності невірапіну є висипи. У контрольованих дослідженнях Фази II/III при комбінованих схемах висипи, що зумовлені застосуванням невірапіну, виникали у 16% пацієнтів. В цих клінічних дослідженнях висипи були у 35% пацієнтів, яких лікували невірапіном, у порявнянні з 19% пацієнтів в контрольних групах, яких лікували зидовудином + диданозином або тільки зидовудином. Серйозні або небезпечні для життя реакції на шкірі виникали у 6.6% пацієнтів, яких лікували невірапіном, у порівнянні з 1.3% пацієнтів в контрольних групах. В цілому, через виникнення висипів припинили приймати невірапін 7% пацієнтів.

Висипи звичайно є слабкими до помірних; макулопапульозний висип на шкірі із пруритус або без, локалізований на тулубі, обличчі та кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (анафілаксія, ангіоневротичний набряк та уртикарія). У пацієнтів, яких лікували Вірамуном (R), виникають серйозні та небезпечні для життя реакції на шкірі. Ці явища включають випадки синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) та рідко - токсичного епідермального некролізису (ТЕН). Повідомляли про фатальні випадки ССД, ТЕН та реакції гіперчутливості у пацієнтів. Виходячи із спостережень для 2861 пацієнта, яких лікували невірапіном у клінічних випробуваннях, випадки ССД, у цілому, становили 0.3% (9/2861).

Реакції гіперчутливості характеризувалися висипами, що пов'язані з органічними симптомами, такими як лихоманка, артралгія, міалгія та лімфаденопатія плюс один або більше з таких симптомів: гепатити, еозинофілія, гранулоцитопенія, ренальна дисфункція або інші вісцеральні прояви.

Більшість серйозних висипів виникають протягом перших 28 днів лікування. Разом із групою міжнародних експертів Берінгер Інгельхайм розробив класифікаційну схему та алгоритм лікування висипів (див. Додаток). Ці рекомендації використовувалися в клінічних випробуваннях Вірамуну (R) з 1994 року і були корисні для застосування у лікуванні пацієнтів з лихоманкою.

Найбільш поширеними аномаліями лабораторних тестів були підвищені показники функції печінки (ПФП), що включають SGPT, SCOG, GGT, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Асимптоматичне підвищення рівня GGT є найбільш поширеним. Повідомляли про випадки жовтяниці. У пацієнтів, яких лікували Вірамуном (R), повідомляли про серйозну або небезпечну для життя гепатотоксичність, що включає фатальні фульмінантні гепатити. Тому рекомендується моніторинг ALT (SGPT) і AST (SGOT), особливо в перші 6 місяців лікування Вірамуном (R). Прийом Вірамуну (R) слід припинити пацієнтам з помірними до сильних аномалій ПФП (за виключенням GGT), доки ці показники не повернуться до норми. Потім застосування Вірамуну (R) можна поновити при дозі 200 мг/день. Вірамун (R) слід поступово припинити, якщо помірні або сильні аномалії ПФП поновляться.

Крім висипів та аномальних ПФП, найбільш поширеними побічними проявами, щодо яких повідомляли протягом всіх клінічних випробувань, були нудота, втомлюваність, лихоманка, головний біль, сонливість, блювання, діарея, абдомінальний біль та міалгія.

Педіатричні пацієнти. Нешкідливість оцінювали у 361 ВІЛ-1-інфікованого пацієнта віком від 3 днів до 19 років. Більшість цих пацієнтів отримували Вірамун (R) у комбінації з ZDV або ddI, або ZDV +ddI у процесі двох випробувань. У відкритому дослідженні Берінгер Інгельхайм 882 (ACTG 180) було 37 пацієнтів, середній вік яких становив 33.9 місяця (діапазон: від 6.8 місяця до 5.3 року, включаючи наступне випробування Берінгер Інгельхайм 892). В ACTG 245 подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні 305 пацієнтів у віці, в середньому, 7 років (діапазон: від 10 місяців до 19 років) отримували комбіноване лікування Вірамуном (R) не менш 48 тижнів в дозі 120 мг/кв.м раз на день протягом 2 тижнів, а потім 120 мг/кв.м двічі на день. Найбільш поширені побічні явища, пов'язані з Вірамуном (R), були схожі із тими, що спостерігаються у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка частіше спостерігалася у дітей. У двох пацієнтів, яких лікували Вірамуном (R), спостерігали синдром Стівенса-Джонсона, синдром токсичного епідермального некролізису. Ці прояви в обох пацієнтів зникали після припинення застосування Вірамуну (R).

Запобігання спадковій передачі. Випробування HIVNET 012 продемонструвало, що рівні виникнення серйозної побічної дії були подібні у групах матерів, які отримували Вірамун (R) та зидовудин (4.7% проти 4.4% відповідно). Поява клінічних або лабораторних аномалій у матерів були подібні в обох групах (82.2% у групі зидовудину та 80.7% у групі невірапіну). Висипи з'являлися у 2.9% у групі зидовудину та 2.9% у групі невірапіну. Рівні виникнення серйозної побічної дії були подібні в обох групах новонароджених (19.8% у групі, яка отримувала зидовудин та 20.5% у групі, яка отримувала невірапін). Тридцять вісім (6.8%) новонароджених померло (22 (7.9%) у групі зидовудину, 16 (5.7%) у групі невірапіну). Більш частими причинами смертельних випадків були пневмонія, гастроентерити, діарея, дегідратація, сепсис. Макулопапульозні висипи траплялися у 1.3% у групі зидовудину та 1.6% у групі невірапіну. Серйозні висипи не спостерігалися ані у матерів, ані у новонароджених.

У цілому, перелік побічніх ефектів, які можна очікувати при застосуванні Вірамуну (R), включає:

- висипи (включаючи ССД/ТЕН) ;

- також повідомляли про реакції гіперчутливості, які характеризуються висипами, що пов'язані з такими органічними симптомами, як лихоманка, артралгія, міалгія та лімфаденопатія плюс один або більше з таких симптомів: гепатити, еозинофілія, гранулоцитопенія, ренальна дисфункція або інші вісцеральні явища, жовтяниця; гепатити; нудота; втомлюваність; лихоманка; головний біль; сонливість; блювота; діарея; абдомінальний біль; міалгія; гранулоцитопенія (у педіатрії); алергічні реакції (анафілаксія, ангіоневротичний набряк та уртикарія).

Протипоказання.

Вірамун (R) протипоказаний пацієнтам із клінічно значущою гіперчутливістю до активного компонента або будь-якого з ексципієнтів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вірамун (R) є індуктором печінкових цитохром Р450 метаболічних ензимів (CYP3A, CYP2B) і може призводити до зниження концентрацій у плазмі інших препаратів, що застосовуються одночасно та інтенсивно метаболізуються CYP3A або CYP2B (див. Фармакокінетика). Тому, якщо пацієнт знаходиться на стабільному дозовому режимі препаратів, що метаболізуються CYP3A або CYP2B, і починає лікування Вірамуном (R), може виникнути потреба у корекції дози.

Аналоги нуклеозидів. Коли невірапін приймається у комбінації із зидовудином, диданозином або залцитабіном, корекція доз не потрібна. Коли були узагальнені дані для зидовудину у двох дослідженнях (n=33), в яких ВІЛ-1-інфіковані пацієнти отримували 400 мг/день невірапіну як монотерапію або в комбінації з 200//300 мг/день диданозину або від 0.375 до 0.75 мг/день залцитабіну на основі терапії зидовудином, невірапін зумовлював незначне зниження на 13% площі зидовудину під кривою (AUC) й незначне підвищення на 5.8% С(макс) для зидовудину. Дані для пар підтверджують, що зидовудин не впливає на фармакокінетику невірапіну. В одному перехресному дослідженні встановлено, що невірапін не впливав на рівноважну фармакокінетику диданозину (n=18) або залцитабіну (n=6).

Результати 36-денного дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів (n=25), які отримували Вірамун (R), нелфінавір (750 мг тричі на день) та ставудин (30//40 мг двічі на день), не показали статистично значущих змін AUC або С(макс) для ставудину. Більше того, фармакокінетичне дослідження 90 пацієнтів, які отримували ламівудин з Вірамуном (R) або плацебо, не показало змін основного кліренсу та об'єму розподілу для ламівудину, що підтверджує відсутність впливу Вірамуну (R) на кліренс ламівудину.

Інгібітори протеази. В таких дослідженнях Вірамун (R) давали по 200 мг раз на день протягом двох тижнів, потім по 200 мг двічі на день протягом 28 днів.

Саквінавір. Результати клінічного дослідження (n=31) ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували невірапін і саквінавір (тверді желатинові капсули; 600 мг тричі на день), показали, що їх поєднане введення призводить до зниження, в середньому, на 24% (р=0.041) AUC для саквінавіру, але не обумовлює значних змін рівня невирапіну у плазмі. Зниження рівня саквінавіру, що викликане цією взаємодією, може потім знизити показники саквінавіру у плазмі, що досягаються після застосування лікарської форми - твердих желатинових капсул. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Спільне введення не змінює фармакокінетики невірапіну.