Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Необхідно заповнювати Таблиці 2.2 і 2.3 для кожного дослідження

-1 Можна вказувати AUC (0-72h) замість AUC (0-t) в дослідженнях з періодом відбору зразків 72 год., коли концентрація при 72 год. вимірюється. Тільки для препаратів негайного вивільнення.

-2 Немає необхідності вказувати AUC (0-yen) , якщо AUC (0-72h) вказується замість AUC (0-t).

-3 Медіана (Min, Max).

-4 Середнє арифметичне (± SD) може бути замінене на середнє геометричне (± CV %)

-1 Тільки якщо остання точка відбору AUC (0-t) менше ніж 72 год.

-2 F = T для досліджуваного препарату та F = R для референтного препарату

-1 Розраховане за середньоквадратичною різницею (Residual Mean Squares). Для досліджень з повторним дизайном зазначають внутрішньосуб 'єктну варіабельність (%), використовуючи дані тільки референтного лікарського засобу.

-2 В деяких випадках AUC (0-72h)

Необхідно заповнювати Таблиці 3.1 - 3.3 для кожного відповідного аналіту.

-1 Може не застосовуватися для даної аналітичної методики.

-2 Допустимо повідомляти результати короткострокової стабільності, якщо немає даних довгострокової стабільності основного і робочого розчинів.

-3 Ці рядки не є обов 'язковими. Повідомте про будь-яку валідацію, що була проведена після початкової валідації.

-4 н.з. - номінальне значення.

Деякі підходи в таблиці 4.1 застосовують тільки для хроматографічних методів і не застосовують для ліганд-зв'язуючих методів. Вказувати "не застосовується", якщо підходи не є відповідними для даних аналізів. Необхідно заповнювати таблицю 4.1 для кожного відповідного аналіту.

-1 тільки для основних досліджень

-1 без повторно проаналізованих досліджуваних зразків з метою оцінки правильності визначення аналіту в клінічних зразках -N (incurred-samples)

-2 з інших причин, окрім неприйнятність аналітичного циклу

Необхідно заповнити таблицю 4.3 для кожного відповідного аналіту

Інформація щодо абсолютної біодоступності важлива при загальній оцінці фармакокінетики лікарської речовини. Для ряду хімічних сполук інформація щодо абсолютної біодоступності полегшує оцінку визначення балансу мас, що дає можливість робити висновки про вплив шляху виведення на кліренс речовини.

Ця інформація важлива при необхідності досліджень за участю пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, а також досліджень міжлікарської взаємодії за рівнем жовчної екскреції. Інформація також може бути корисною при прогнозуванні наслідків пресистемної міжлікарської взаємодії, а також швидкості абсорбції та метаболізму.

Таким чином, якщо це можливо, особливо для нових діючих речовин системної дії, абсолютну біодоступність необхідно визначати методом порівняння біодоступності при невнутрішньовенному та внутрішньовенному шляхах введення. Для речовин з нелінійною фармакокінетикою увага повинна бути приділена дозі (-ам), що використовувалась (-ись) для оцінки абсолютної біодоступності. Крім того, дані з абсолютноої біодоступності є важливими при проведенні оцінки за процедурою біовейвер на підставі БСК [4].

Рекомендується отримувати інформацію щодо відносної біодоступності різних лікарських форм (або складів), що використовувались в процесі розробки препарату. За визначенням, відносна біодоступність - це порівняння біодоступності різних лікарських форм (або їх різних складів), що вводяться однаковим або різним невнутрішньовенним шляхом (наприклад, таблетки порівняно з оральним розчином).

Дослідження біоеквівалентності необхідні, крім випадку процедури біовейвер на підставі БСК, якщо були проведені зміни складу препарату, який використовувався в III фазі клінічних досліджень, що можуть вплинути на швидкість та ступінь абсорбції, порівняно з кінцевим складом. Дослідження відносної біодоступності (або порівняльні дослідження біодоступності) рекомендовані між різними складами препарату протягом I, II та III фази. Не вимагається демонстрація біоеквівалентності складів препарату, що використовувались в II та III фазі. Передбачається, що будь-які відмінності в швидкості або ступені абсорбції між цими складами враховуються в дизайні досліджень III фази.

Клінічна значущість відмінностей складів лікарського засобу, використовуваних у фазах I, II і III дослідження, мають бути обговорені у додатках для нових хімічних діючих речовин в розділах 2.5 і 2.7.1 і враховані в оцінці фармакокінетичних даних в розділі 2.7.2 Модуля 2.

Досліджуваний лікарський засіб вважається супрабіодоступним, якщо його абсорбції є значно вищі, ніж у референтного лікарського засобу.

Якщо супрабіодоступність виявлена, то необхідно розглянути можливість розробки лікарської форми з меншою силою дії. У цьому випадку необхідно представити біофармацевтичну розробку та остаточне дослідження біодоступності зміненого нового продукту порівняно з референтним лікарським засобом. Слід обговорити можливі відмінності впливу їжі на швидкість та/або ступінь абсорбції між зміненим новим продуктом та референтним лікарським засобом та, якщо необхідно, оцінити в дослідженнях in vivo.

У разі, коли розроблена лікарська форма має меншу силу дії, властивості супрабіодоступного лікарського засобу повині бути вивчені в клінічних дослідженнях.

Вимагається використовувати повторний дизайн, при якому референтний лікарський засіб прийнято більш ніж один раз, для демонстрації, що внутрішньосуб'єктна варіабельність для C max референтного лікарського засобу вище, ніж 30 %. Найбільш доцільною в разі обгрунтування використання трьохперіодного повторного дізайну для розширення критеріїв прийнятності для C max була б рандомізація суб'єктів, що отримують препарати, у такому порядку: RRT, RTR та TRR (де R - референтний лікарський засіб, Т - досліджуваний лікарський засіб). Такий дізайн є найбільш доцільним, оскільки усі суб'єкти отримують референтний лікарський засіб двічі, та таким чином оцінка внутрішньосуб'єктної варіабельності базується на даних всіх суб'єктів.

Рандомізація суб'єктів в разі обгрунтування використання трьохперіодного повторного дизайну для розширення критеріїв прийнятності C max, що отримують препарати у порядку TRT та RTR, не розглядається оптимальною. Однак такий дизайн міг би забезпечити оцінку внутрішньосуб'єктної варіабельності досліджуваного та референтного лікарських засобів. Оскільки ця оцінка базується тільки на половині всіх суб'єктів дослідження, невизначеність, пов'язана з цим, буде вище, ніж якщо використовується RRT/RTR/TRR дизайн. Таким чином, якщо використовується TRT/RTR дизайн, вище шанс некоректного висновку щодо високої варіабельності референтного лікарського засобу.

Відповідно до вимог цієї настанови та вимог керівництва ЄС [4] принаймні 12 суб'єктів необхідно для забезпечення розгляду валідності даних дослідження біоеквівалентності та для оцінки усіх ключових параметрів. Таким чином, якщо використовується трьохперіодний повторний дизайн для розширення критеріїв прийнятності C max з порядком введення TRT/RTR, то вважається, що принаймні 12 суб'єктів буде необхідно для забезпечення даних з послідовності RTR. Це передбачає дослідження, в якому буде вимагатися в загальній кількості принаймні 24 суб'єкти, якщо рівна кількість суб'єктів задіяна для двох прийомів у двох послідовностях.

Біодоступність діючої (-их) речовини (-н) може змінюватися, якщо лікарські засоби подрібнюються / дезінтигруються, щоб сприяти ковтанню, а також, якщо подрібнену / дезінтегровану таблетку змішують з їжею. Ця зміна в біодоступності може бути специфічною в залежності від складу препарату та його властивостей. Тому випробовуваний лікарський засіб, який є біоеквівалентним референтному лікарському засобу, при прийомі цілої таблетки натще може мати суттєво відмінну біодоступність порівняно з референтним лікарським засобом, коли обидва приймаються подрібненими / дезінтегрованими (змішану або не змішану з їжею).

Отже, якщо SmPC референтного лікарського засобу дозволяє приймати подрібнену / дезінтегровану таблетку (змішану або не змішану з їжею), біоеквівалентність, в принципі, також повинна бути продемонстрована для випробовуваного лікарського засобу за допомогою цього додаткового способу прийому.

Проте пропонується визначити умови, що дозволять уникнути такого додаткового дослідження біоеквівалентності для генеричних лікарських засобів, якщо препарат відповідає всім наступним критеріям:

• діюча речовина швидкорозчинна та стабільна у pH-діапазоні шлунково-кишкового тракту відповідно до критеріїв біовейверу на підставі БСК;

• поверхнево-активні допоміжні речовини не відрізняються якісно та кількісно і не мають специфічних функціональних характеристик або специфічних технологій - наприклад, аморфна тверда дисперсія (ASD) для стабілізації поліморфічної форми;

• час розпадання порівнюваний між випробовуваним та референтним лікарськими засобами;

• профілі розчинення подібні між випробовуваним та референтним лікарськими засобами при використанні приладу з лопаттю 50 об./хв. або приладу з кошиком 100 об./хв. в середовищах розчинення при pH 1.2, 4.5, 6.8 та в середовищі, призначеному для контролю якості лікарського засобу, якщо для нього використовується інше середовище.

Тому для відмови від додаткових досліджень in-vivo при прийомі подрібненого лікарського засобу необхідні наступні дані:

• доведена біоеквівалентність між випробовуваним та референтним лікарськими засобами при прийомі неподрібненого препарату;

• діюча речовина відноситься до 1 або 3 класу за БСК;

• порівняльна оцінка допоміжних речовин, особливо щодо потенційних поверхнево-активних допоміжних речовин;

• порівняльна оцінка розчинення in vitro в різних середовищах;

• порівняльна оцінка часу розпадання.

• пероральний розчин (або суспензія) в однодозових пакетах, якщо випробовуваний лікарський засіб має прийматися з водою або без (або немає інформації щодо прийому води)

• порошок або гранулят для перорального застосування в однодозових пакетах, якщо випробовуваний лікарський засіб має прийматися з водою або без.

Вимоги щодо прийому рідини під час вивчення біоеквівалентності / порівняльної біодоступності оральних розчинів та суспензій можуть бути узагальнені наступним чином:

1. У випадку, якщо в SmPC референтного лікарського засобу зазначено, що його слід приймати з водою, а випробовуваний лікарський засіб має таку ж вимогу, то під час дослідження обидва препарати слід приймати з водою.

2. У випадку, якщо в SmPC референтного лікарського засобу зазначено, що його слід приймати без води, а випробовуваний лікарський засіб має таку ж вимогу, то під час дослідження обидва препарати слід приймати без води.

3. У випадку, якщо в SmPC референтного лікарського засобу зазначено, що його слід приймати з водою, а випробовуваний лікарський засіб можна приймати як з водою, так і без води, то під час дослідження обидва препарати слід приймати разом з водою та додатково приймати випробовуваний лікарський засіб без води (наприклад, третя група).

4. У випадку, якщо в SmPC референтного лікарського засобу зазначено, що його слід приймати з водою або без, а випробовуваний лікарський засіб має таку ж вимогу, то під час дослідження обидва препарати слід приймати без води, оскільки це, як правило, означає "найгірший варіант".

5. У випадку, якщо в SmPC референтного лікарського засобу нічого не зазначено про прийом рідини, а випробовуваний лікарський засіб має таку ж вимогу, тоді під час дослідження обидва препарати слід приймати без води, оскільки це, як правило, означає "найгірший сценарій".

Обґрунтування:

Зміна об'єму споживання рідини може впливати на час проходження шлунково-кишковим трактом і в деяких випадках розчинність активної речовини in vivo та/або концентрацію критичної допоміжної речовини, а отже, і абсорбцію діючої речовини. Отже, можливий ефект споживання рідини під час прийому на біодоступність орального розчину / суспензії неможливо виключити. Оскільки, як очікується, величина цього ефекту буде максимальною, коли прийом відбувається без води, що, як правило, являє собою найгірший сценарій, було б краще досліджувати біоеквівалентність / порівняльну біодоступність при цих умовах. Відхилення від цього підходу повинні бути науково обґрунтованими та підтверджуватися додатковими дослідженнями та/або літературою.

Концептуально біоеквівалентність досліджує, чи два лікарських засоби мають подібну біодоступність, тобто вони показують порівнюване in vivoвивільнення. Пероральні розчини вважаються менш критичними, особливо у випадку водних розчинів, що містять повністю розчинені діючі речовини, оскільки ні виробничий процес, ні лікарська форма не впливають на вивільнення діючої речовини, а вплив складу на абсорбцію є мінімальним. Проте допоміжні речовини можуть впливати на біодоступність різними, не обов'язково передбачуваними, шляхами, оскільки систематичні дослідження специфічних допоміжних речовин є рідко доступними, і взагалі in vivo чутливість діючих речовин до впливу допоміжних речовин може відрізнятися.

Розділ "Розчини для орального застосування" Додатку II цієї настанови спеціально вказує на те, що деякі "критичні допоміжні речовини" потенційно впливають на біодоступність in vivo за допомогою in vitro та/або in vivo взаємодії. Крім того, подібність допоміжних речовин слід оцінювати відповідно до вимог, встановлених для процедури біовейвер на підставі БСК (див. Додаток III цієї настанови). Отже, відмінності в допоміжних речовинах можливо більш гнучко трактувати для діючих речовин I класу за БСК, проте у випадку діючих речовин III класу за БСК очікується, що допоміжні речовини якісно подібні і кількісно дуже близько схожі.

Це вважається обґрунтованим, оскільки наукове обґрунтування щодо потенційної взаємодії високорозчинних діючих речовин (I або III класу за БСК) та допоміжних речовин також застосовується до діючих речовин, що вже є у розчинах та препаратах негайного вивільнення (швидке або дуже швидке розчинення in vitro).

Оцінка та порівняння допоміжних речовин в розчинах для орального застосування, що містять діючі речовини II та IV класу за БСК, проводяться відповідно до вимог III класу за БСК. Ця вимога не стосується барвників, ароматизаторів, буферів.

Ці рекомендації для оральних розчинів (Додаток II) слід застосовувати, враховуючи вимоги розділу IV.2 Додатку III та клас діючої речовини за БСК, якщо відхилення від цієї загальної вимоги не можуть бути адекватно обґрунтовані з посиланням на інші дані.

Ця настанова розроблена на підставі настанов з клінічної фармакології та фармакокінетики, прийнятих в ЄС, а саме:

• CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності) [4],

• EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Настанови щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Представлення біофармацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1) [5],

• EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP) [6].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я (далі - МОЗ) України.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" та "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" [4 - 6].

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було внесено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою- N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [8];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також Доповнення 1 та 2 відповідно до інформації, викладеної в документі [6], та національний додаток "Бібліографія", оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [7] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [9]. Розділ "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Загальні положення". Кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у настанові CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], за винятком розділу "Definition". Кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* [5]; питання, викладені у розділах "Recommendations on determination of absolute and relative bioavailability" (Рекомендації щодо визначення абсолютної і відносної біодоступності), "Suitability of a 3-period replicate design scheme for the demonstration of within-subject variability for C max" (Можливість використання схеми трьохперіодного перехресного повторного дизайну для демонстрації внутрішньосуб'єктної варіабельності C max), "If the SmPC of a reference product allows for the possibility to administer a tablet crushed or disintegrated (and mixed with food), would a specific bioequivalence study with administration of crushed/disintegrated tablets (Test and Reference) always be required for a generic application?" (Вимоги до дослідження біоеквівалентності генеричного лікарського засобу, якщо SmPC референтного лікарського засобу дозволяє приймати подрібнену / дезінтегровану таблетку (змішану або не змішану з їжею), "If the test product is an oral solution (or suspension) dosed in single dose sachets and the test product claims the administration with or without water (or makes no claim), how should the test product be administered in the BE study - with or without concomitant fluid intake? If the test product is an oral powder or granulate dosed in a single dose sachet for intake with or without water it is understood that it should be assimilated to an orodispersible tablet, orodispersible film, buccal tablet or film, sublingual tablet or chewable tablet, but how should oral solutions/suspensions be tested?" (Вимоги до дослідження біоеквівалентності лікарського засобу у лікарській формі: пероральний розчин (або суспензія) в однодозових пакетах, якщо випробовуваний лікарський засіб має прийматися з водою або без (або немає інформації щодо прийому води; порошок або гранулят для перорального застосування в однодозових пакетах, якщо випробовуваний лікарський засіб має прийматися з водою або без), "Clarification on how to apply the reference made in Appendix II of the Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**), when waiving in vivo studies for oral solutions" (Пояснення до розділу "Розчини для орального застосування" Додатку II цієї настанови щодо умов відмови від проведення досліджень in vivo) керівництва EMA/618604/2008 Rev. [6], стосовно напрямку сфери дії настанови CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], викладено у Доповненнях 1, 2, 3, 4, 5.

- розділ "Терміни та визначення понять" викладено на підставі розділу "Definition" настанови CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4]. Цей розділ не позначено номером та викладено після розділу "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, на які є посилання у даній настанові;

- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено визначення термінів, що використовуються у даній настанові: "діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт, субстанція)", "критерії прийнятності", "енантіомери", "лікарський засіб", "лікарські препарати (готові лікарські засоби, ліки, медикаменти)", "негайне вивільнення", "модифіковане вивільнення", "сила дії лікарського засобу (дозування)", "специфікація" - з посиланням на відповідні нормативні документи, у яких вони наведені;

- розділ "Познаки та скорочення" складено на підставі матеріалів розділу "Definition" настанови CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** [4], а також у цьому розділі додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application, application") замінено на "реєстраційне досьє"; "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") - на "реєстрація"; "зміни" ("variations") замінено на "зміни, які можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення"; "розширення" ("extension") замінено на "зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу"; "що доступний на ринках" ("if available on the market") замінено на "що доступний на ринках світу", "Ph.Eur. buffers recommended" замінено на "рекомендовані Європейською фармакопеєю буфери"; "BCS based Biowaiver" замінено на "процедура біовейвер на підставі БСК";

- по всьому тексту даної Настанови внесено редакційні зміни у посиланнях на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see also section 4.1.6)" вказано "(див. також розділ 4.1.6 цієї настанови)"; замість "(see section 4.1.6)" вказано "(див. розділ 4.1.6 цієї настанови)"; замість "(see Appendix II)" вказано "(див. Додаток II до цієї настанови)";

- після слів "Європейська фармакопея" додано слова "або Державна фармакопея України -N";

- додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні;

- додатково до посилань на конкретні документи ЄС зроблено посилання на чинне законодавство ЄС;

- внесено уточнення у визначення фармакокінетичних параметрів Ae(0-t), AUC(0-t), Cmax, Cmax,ss;

- в розділи 1.3 "Інші типи заяв", 3. "Законодавча база", 4.1.2. "Референтний та випробовуваний лікарські засоби", "Лікарський засіб з фіксованою комбінацією" Додатку II, 1. "Вступ" Додатку IV внесено уточнення щодо назв типів лікарських засобів, що подаються на державну реєстрацію та вимог до них відповідно до вимог наказу № 460 [3];

- в абзац четвертий розділу 2 "Сфера застосування" внесено доповнення щодо можливості визначення, в разі обґрунтування, концентрації метаболіту;

- в останній абзац розділу 2 "Сфера застосування" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 460 [3]), в якому викладено вимоги щодо доведення біоеквівалентності генеричних лікарських засобів;

- в розділ 3 "Законодавча база" внесено додатково посилання на настанови СТ-Н МОЗ та керівництва EMA [6]. Внесено доповнення щодо проведення консультацій відповідно до чинного законодавства України;

- в розділ 4.1 "Дизайн, проведення та оцінка досліджень біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 690 [15]) та уточнення щодо вибору референтного лікарського засобу;

- в перший абзац розділу 4.1.2 "Референтний та досліджувальні лікарські засоби" внесено уточнення щодо вимог пункту 6 (1) другого параграфу Директиви 2001/83/ЄС зі змінами [13];

- до пункту "Упаковка досліджуваних лікарських засобів" розділу 4.1.2 "Референтний та досліджувальні лікарські засоби" внесено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 [18] -N;

- в розділі 4.1.7 "Біоаналітична методологія" замість позначення "SOP" використано "стандартна операційна процедура"

- 4.1.10 "Високоваріабельні діючі речовини або препарати" внесено посилання на Доповнення 2 настанови.

- в перший абзац розділу 4.3.1 "Звіт про результати дослідження біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 690 [15] та Закон України про лікарські засоби [17]);

- в третій абзац розділу 4.3.1 "Звіт про результати дослідження біоеквівалентності" внесено доповнення щодо регуляторного документа, прийнятого в Україні (наказ № 460 [3]);

- в розділі 4.4 "Заяви на зміни, що можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення" та пункті "Лікарські форми з модифікованим вивільненням системної дії" Додатку II вказано актуальну версію настанови CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" [20];

- в пунктах "Парентеральні розчини", "Ліпосомальні, міцелярні лікарські засоби та лікарські засоби у вигляді емульсій для внутрішньовенного введення", "Лікарські засоби місцевої дії та місцевого застосування" Додатку II внесено уточнення щодо поняття "затверджений на даний час лікарський засіб" - референтний лікарський засіб;

- по тексту замінено "Модулю 2.7" або "Модулю 2.7.1" на "розділ 2.7 Модулю 2" або "розділ 2.7.1 Модулю 2";

- по тексту замінено "ODT" на "таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині";

- по тексту внесено уточнення: в разі використання терміну "biowaiver" зазначається "відмова від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo" та в разі використання терміну "BCS-based biowaiver" зазначається "процедура біовейвер на підставі БСК";

- по тексту замінено "CPMP/EWP/240/95 Rev 1 "Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products" (Настанова з клінічної розробки фіксованих комбінацій лікарських препаратів)" на нову версію відповідного керівництва "EMA/CHMP/158268/2017";

- по тексту Додатку IV замість "Study ID" зазначено "Код дослідження";

- в таблиці 2.2 Додатку IV замість "EU Authority Inspection" зазначено "Інспекція";

- в таблицях 4.2 та 4.3 Додатку IV замість "#" зазначено "кількість";

- в таблиці 4.3 Додатку IV внесено уточнення: "Повторний аналіз досліджуваних зразків (incurred-samples)" замінено на "Повторний аналіз досліджуваних зразків з метою оцінки правильності визначення аналіту в клінічних зразках (incurred-samples)";

- в розділ "Лікарські засоби з фіксованою комбінацією" Додатку II внесено уточнення "генеричних лікарських засобів";

- внесено уточнення та виправлено технічні помилки в розділі "Національний вступ", першому параграфі розділу 1.1, в четвертому параграфі розділу 2, в першому параграфі розділу 2 Додатку IV;

- внесено уточнення в Доповнення 3, 4 та 5.

1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Загальний технічний документ. Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants V. 2A - Procedures for marketing authorisation CHAPTER 1 MARKETING AUTHORISATION (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2A. - Процедури реєстрації РОЗДІЛ 1 РЕЄСТРАЦІЯ).

3. Наказ МОЗ України від 26 серпня 2005 року № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 23 липня 2015 року № 460, що зареєстрований у Міністерстві юстиції України 07 жовтня 2015 року за № 1210/27655.

4. CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності).

5. EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Керівництва щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Представлення біофарацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1).

6. EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP).

7. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

8. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації", що затверджена наказом МОЗ України від 14 вересня 2005 року № 471 "Про затвердження документів з питань стандартизації фармацевтичної продукції".

9. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

10. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

11. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

12. CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Керівні вказівки. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності. 2000)

13. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми).

14. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council, of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (Директива Європейського Парламенту та Ради 2001/20/ЄС "Про наближення законів, підзаконних актів та адміністративних положень держав-членів стосовно запровадження належної клінічної практики при проведенні клінічних випробувань лікарських засобів для вживання людиною" від 4 квітня 2001 року).

15. Наказ МОЗ України від 23 вересня 2009 року № 690 "Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань", що зареєстрований у Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (із змінами).

16. COMMISSION DIRECTIVE 2005/28/EC, of 8 April 2005, laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products (Директива Комісії 2005/28/ЄС від 8 квітня 2005 року, що встановлює принципи та детальні настанови належної клінічної практики, які стосуються досліджуваних лікарських засобів для вживання людиною, а також вимог надання дозволу на виготовлення або імпорт таких продуктів).

17. Закон України "Про лікарські засоби" від 04 квітня 1996 року.

18. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016. "Лікарські засоби. Належна виробнича практика", що затверджена наказом МОЗ України від 29 липня 2016 року № 798 "Про внесення змін до наказу МОЗ України від 16 лютого 2009 року № 95".

19. ICH E3, CPMP/ICH/137/95 "Structure and Content of Clinical Study Reports" (Структура та зміст звіту клінічного дослідження).

20. CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" (Настанова з оцінки фармакокінетики та клініки лікарських форм з модифікованим вивільненням).

21. EMA/CHMP/158268/2017 "Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products" (Настанова з клінічної розробки фіксованих комбінацій лікарських препаратів).

22. CPMP/EWP/4151/00 rev 1 "Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)" (Вимоги до клінічної документації оральних інгаляційних препаратів, включаючи вимоги для доведення терапевтичної еквівалентності двох інгаляційних препаратів, що використовуються для лікування астми та хронічної обструктивної хвороби легенів).

23. CPMP/EWP/239/95 "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents" (Клінічні вимоги для препаратів місцевої дії та місцевого використання, що містять відомі компоненти).

Ключові слова: біоеквівалентність, фармакокінетика, процедура біовейвер за БСК, генерік, in vitro розчинення.