Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

При паралельному дизайні дослідження групи суб'єктів мають порівнюватися за всіма відомими показниками, що можуть вплинути на фармакокінетику діючої речовини (наприклад, вік, маса тіла, стать, етнічне походження, паління, прискорений/уповільнений метаболізм). Це є важливою передумовою для отримання достовірних результатів у таких дослідженнях.

Якщо відомо, що досліджувана діюча речовина має побічні ефекти, а фармакологічні ефекти або ризики вважаються неприйнятними для здорових добровольців, як суб'єкти в дослідження можуть бути включені пацієнти (хворі) за умови вжиття необхідних застережних заходів та встановлення відповідного нагляду.

4.1.4. Проведення дослідження

Стандартизація

Щоб звести до мінімуму варіабельність усіх пов'язаних з випробуванням факторів, за винятком тих, що зумовлені досліджуваними лікарськими засобами, умови проведення дослідження необхідно стандартизувати. Тому рекомендовано стандартизувати дієту, вживання рідини і фізичне навантаження.

Має бути встановлено час доби прийому їжі. Суб'єкти дослідження не повинні вживати їжу щонайменше за 8 годин до прийому лікарських засобів, якщо не обґрунтовано інше. Оскільки споживання рідини може вплинути на проходження через шлунок лікарських форм для орального застосування, досліджуваний та референтний лікарські засоби слід запивати стандартизованим об'ємом рідини (не менше 150 мл). Рекомендовано пити воду за бажанням, за винятком 1 години до і після прийому лікарського засобу; вживання їжі заборонено щонайменше протягом 4 годин після прийому лікарського засобу. Їжа, що вживається після прийому препарату, має бути стандартизована за складом і часом прийому протягом достатнього періоду часу (наприклад, протягом 12 год.).

Якщо дослідження має проводитися після вживання їжі, прийом лікарського засобу по відношенню до їжі рекомендується здійснювати відповідно до SmPC референтного лікарського засобу. Якщо в SmPC референтного лікарського засобу відсутні специфічні вимоги, рекомендується, щоб суб'єкти почали вживати їжу за 30 хвилин до прийому лікарського засобу, і тривалість вживання цієї їжі має становити 30 хвилин.

Оскільки біодоступність діючої речовини при застосуванні лікарської форми може залежати від тривалості проходження через шлунково-кишковий тракт та від інтенсивності регіонарного кровотоку, може бути потрібне стандартизування положення тіла і фізичного навантаження суб'єкта дослідження.

Протягом відповідного періоду до і під час дослідження суб'єкти мають утримуватися від вживання їжі та напоїв, що можуть вплинути на функції серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту, функцію печінки або нирок (наприклад, алкогольних напоїв або певних фруктових соків, таких як грейпфрутовий сік). Суб'єктам не слід приймати будь-які інші супутні лікарські засоби (в тому числі рослинні лікарські засоби) протягом відповідного періоду до дослідження і під час дослідження. Проте застосування протизаплідних засобів дозволено. Якщо не можна уникнути прийому супутніх лікарських засобів, і суб'єкти приймають ці засоби, наприклад, для усунення таких побічних ефектів, як головний біль, їх застосування обов'язково необхідно зареєструвати (із зазначенням дози та часу введення) та дослідити можливий їх вплив на результат дослідження. В рідкісних випадках з міркувань безпеки або переносимості усім суб'єктам дослідження призначають супутні лікарські засоби (наприклад, опіоїдні антагоністи, протиблювотні засоби). У такому випадку обов'язково слід дослідити ризик впливу потенційної лікарської взаємодії чи біоаналітичної інтерференції на результати дослідження.

Лікарські засоби, що відповідно до SmPC референтного лікарського засобу використовуються виключно в комбінації з іншим препаратом (наприклад, певні інгібітори протеази приймаються виключно у комбінації з ритонавіром), можуть досліджуватися або у вказаній комбінації, або без застосування супутнього лікарського засобу.

В дослідженнях біоеквівалентності ендогенних речовин слід по можливості контролювати фактори, що можуть вплинути на базовий рівень ендогенних речовин (наприклад, суворий контроль дотримання дієти).

Час відбору проб

Для адекватного опису профілю концентрація/час необхідно відбирати достатню кількість проб. Для забезпечення достовірної оцінки максимального впливу (піка експозиції) слід передбачати частий відбір проб у проміжку часу, максимально наближеного до прогнозованого t max. Зокрема, графік відбору проб має бути побудований таким чином, щоб уникнути ситуації, при якій C max стане першою точкою на кривій концентрація/час. Також графік відбору проб повинен досить тривало охоплювати криву концентрація/час, щоб забезпечити надійну оцінку ступеню впливу. Це досягається, коли AUC (0-t) охоплює не менше 80 % AUC(0-yen) . Для достовірної оцінки константи швидкості елімінації (що необхідна для надійної оцінки AUC (0-yen) ) протягом періоду лог-лінійної фази елімінації слід відбирати не менше трьох-чотирьох проб. Оскільки для лікарських форм з негайним вивільненням фаза абсорбції не перевищує 72 години, то для порівняння ступеня впливу як альтернатива AUC (0-t) може використовуватися AUC, визначена для 72 годин (AUC (0-72 год.)). Тому для будь-якої лікарської форми з негайним вивільненням незалежно від періоду напіввиведення здійснювати відбір проб протягом періоду більше 72 годин не вважається потрібним.

У дослідженнях з багатократним введенням дози для правильного визначення AUC(0-t) слід відбирати пробу безпосередньо (протягом 5 хв.) перед введенням лікарського засобу, а останню пробу - протягом 10 хвилин від номінального часу інтервалу дозування, тобто інтервалу між введеннями лікарського засобу.

Якщо як біологічна рідина використовується сеча, її, як правило, збирають протягом не менше трьох t 1/2. Проте, відповідно до рекомендацій з відбору проб плазми, збір сечі протягом більше ніж 72 години проводити не слід. Якщо необхідно визначити швидкість виведення, інтервали між зборами проб впродовж фази абсорбції мають бути, по можливості, якомога коротшими (див. також розділ 4.1.5 цієї настанови).

Для ендогенних речовин графік відбору проб повинен дати змогу характеризувати їх базовий профіль для кожного суб'єкта в кожному періоді дослідження. Як правило, базовий профіль визначається на 2 - 3 зразках, відібраних до введення лікарського засобу. В інших випадках, щоб врахувати циркадні коливання базового вмісту ендогенної речовини, відбір проб слід проводити через регулярні проміжки часу протягом 1 - 2 днів до введення лікарського засобу (див. розділ 4.1.5 цієї настанови).

Умови натще або після прийому їжі

Дослідження біоеквівалентності, як правило, слід проводити натще, оскільки ця умова вважається найбільш чутливою до виявлення потенційної відмінності між препаратами. Якщо в SmPC референтного лікарського препарату рекомендується його приймати натще або незалежно від вживання їжі, дослідження біоеквівалентності потрібно проводити в умовах натще. Якщо в SmPC референтного лікарського препарату рекомендується його приймати тільки після вживання їжі, дослідження біоеквівалентності слід проводити після вживання їжі.

Проте для препаратів із специфічними властивостями лікарської форми (наприклад, мікроемульсії, тверді дисперсії) дослідження біоеквівалентності проводяться як натще, так і після вживання їжі, крім випадків, коли препарат слід приймати виключно натще або виключно після вживання їжі.

Якщо потрібна інформація як у стані натще, так і після вживання їжі, прийнятно проводити або два окремі перехресні дослідження з двома періодами, або одне перехресне дослідження з чотирма періодами.

У дослідженнях, коли прийом лікарського засобу здійснюється після вживання їжі, склад їжі повинен відповідати рекомендаціям SmPC для референтного лікарського засобу. Якщо в SmPC референтного лікарського засобу відсутні особливі рекомендації з цього приводу, то їжа має бути висококалорійною (приблизно від 800 до 1000 кілокалорій), з високим вмістом жирів (приблизно 50 % від загального вмісту калорій). На білки має відводитися близько 150 кілокалорій, на вуглеводи - 250 кілокалорій і на жири - 500 - 600 кілокалорій. Склад їжі відносно вмісту білків, вуглеводів і жирів має бути описаний (у грамах, абсолютному і відносному (%) вмісту калорій).

4.1.5. Досліджувані характеристики

Фармакокінетичні параметри

Для оцінки фармакокінетичних параметрів необхідно використовувати фактичний час відбору проб. У дослідженнях біоеквівалентності після однократного введення дози лікарського засобу слід визначати AUC (0-t), AUC (0-yen) , залишкову площу, C max та t max. У дослідженнях біоеквівалентності з періодом відбору проб протягом 72 годин і з визначенням концентрації у точці 72 години немає необхідності розраховувати AUC (0-yen) і залишкову площу; досить вказати у звіті AUC, усічену в точці 72 години, AUC (0-72год.). Додатково можуть бути представлені такі параметри, як константа швидкості елімінації ( lz) і t 1/2.

У дослідженнях визначення біоеквівалентності у стаціонарному стані лікарських форм з негайним вивільненням слід визначати AUC(0-t), C max,ss, t max,ss.

При використанні сечі як біологічної рідини необхідно визначати Ae (0-t) і, якщо можливо, R max.

Для визначення фармакокінетичних параметрів у дослідженнях біоеквівалентності необхідно використовувати некомпартментальні методи. Застосування компартментальних методів для оцінки параметрів неприйнятне.

Вихідна сполука чи її метаболіти

Загальні рекомендації

Загалом оцінка біоеквівалентності має базуватися на вимірюванні концентрацій вихідної сполуки, оскільки C max вихідної сполуки зазвичай більш чутливе до виявлення відмінностей ступеня абсорбції між лікарськими засобами, ніж C max метаболіту.

Неактивні пролікарські засоби (inactive pro-drugs)

Для неактивних пролікарських засобів також рекомендується проводити дослідження біоеквівалентності вихідної сполуки. Немає необхідності визначати концентрацію активного метаболіту. Проте деякі пролікарські засоби можуть мати низькі концентрації в плазмі і швидко виводитись із кровотоку, що ускладнює доведення біоеквівалентності вихідної сполуки. У цьому випадку допускається доводити біоеквівалентність основного активного метаболіту без вимірювання концентрацій вихідної сполуки. У контексті цієї настанови вихідна сполука може вважатися неактивним пролікарським засобом, якщо внесок такої сполуки у клінічну ефективність відсутній або дуже низький.

Використання даних метаболітів на заміну даним активної вихідної сполуки

Використання даних метаболітів на заміну даним активної вихідної сполуки не рекомендується. Така заміна можлива лише у разі, якщо заявник може належним чином обґрунтувати, що чутливість аналітичної методики вимірювання вихідної сполуки не може бути покращена та що після введення однократної дози лікарського засобу надійно виміряти концентрацію вихідної сполуки неможливо, беручи до уваги, що у дослідженнях біоеквівалентності дозволяється використання вищої однократної дози (див. також розділ 4.1.6 цієї настанови). Зважаючи на останні розробки в біоаналітичній методології, малоймовірно, що вихідну сполуку не можна виміряти достовірно і точно. Тому використання даних метаболіту на заміну даним активної вихідної сполуки може бути прийнятним лише у виняткових випадках. При використанні такої заміни заявник зобов'язаний надати усі дані, які підтверджують, що вплив метаболіту відображає вплив вихідної сполуки і що в терапевтичних дозах утворення метаболіту не є насичуваним процесом.

Енантіомери

Для визначення енантіомерів, як правило, прийнятне використання ахіральних біоаналітичних методик. Проте концентрацію індивідуальних енантіомерів слід вимірювати, коли виконуються всі нижчезазначені умови:

(1) енантіомери виявляють різну фармакокінетику;

(2) енантіомери виявляють виражені відмінності у фармакодинаміці;

(3) відмінність у ступені впливу (AUC) енантіомерів обумовлена різницею у швидкості абсорбції.

Концентрацію кожного енантіомера потрібно вимірювати, якщо всі вищезазначені умови виконуються або відомості про них відсутні. Якщо фармакологічно активним є тільки один із енантіомерів, а фармакологічна активність іншого енантіомера низька або повністю відсутня, достатньо підтвердити біоеквівалентність тільки активного енантіомера.

Використання даних про екскрецію з сечею

Якщо неможливо достовірно виміряти профіль концентрація/час вихідної сполуки в плазмі, то для визначення ступеня впливу як заміна даних концентрації в плазмі можуть бути використані дані про екскрецію з сечею. Проте використання даних про екскрецією з сечею для оцінки максимуму впливу має бути ретельно обґрунтовано. Якщо можна визначити достовірне значення C max у плазмі, то для оцінки біоеквівалентності ці дані слід надати з даними про ступінь впливу, отриманими при використанні сечі. При використанні даних про екскрецію з сечею заявник має надати усі наявні дані, які підтверджують, що екскреція з сечею відображає вплив у плазмі.

Ендогенні речовини

Якщо досліджувана діюча речовина є ендогенною, розрахунок фармакокінетичних параметрів слід проводити з використанням поправки на її базовий рівень, щоб розраховані фармакокінетичні параметри стосувалися додаткових концентрацій, отриманих внаслідок прийому лікарського засобу. За умови прийнятної переносимості дози лікарського засобу, і якщо додаткову концентрацію ендогенної речовини, що перевищує базову концентрацію, яка досягається після прийому лікарського засобу, можна надійно визначити, в дослідженні біоеквівалентності ендогенних лікарських засобів допускається введення доз, що перевищують терапевтичні дози. Якщо після введення різних доз конкретної ендогенної речовини різниця у впливі раніше не була встановлена, її слід визначати або в ході пілотного дослідження, або в рамках (як частина) основного дослідження біоеквівалентності, використовуючи різні дози референтного лікарського засобу для забезпечення того, щоб доза, яка використовувалась для дослідження біоеквівалентності, давала змогу виявити потенційні відмінності між лікарськими засобами.

Точний метод для корекції базового рівня ендогенної речовини має бути заздалегідь визначений і обґрунтований в протоколі дослідження. Переважно слід застосовувати стандартний метод віднімання: віднімається або середня концентрація ендогенної речовини, визначена до прийому лікарського засобу, або AUC ендогенної речовини, визначена до прийому лікарського засобу. В рідких випадках поправка на базовий рівень може не знадобитися, коли концентрація ендогенної речовини, визначена після прийому лікарського засобу, суттєво перевищує базову концентрацію.

У дослідженнях біоеквівалентності ендогенних речовин не можна безпосередньо оцінити наявність впливу попередньої терапії (ефект переносу), тому з обережністю слід підходити до вибору періоду відмивання, який має бути достатньо тривалим.

4.1.6. Дозування, що досліджуються

Якщо на державну реєстрацію лікарського засобу подається кілька дозувань досліджуваного лікарського засобу, то залежно від пропорційності складу в різних дозуваннях та інших властивостей препарату, описаних нижче, може бути достатньо проведення дослідження біоеквівалентності тільки на одному або двох дозуваннях. Вибір досліджуваного (-них) дозування (-нь) залежить від лінійності фармакокінетики діючої речовини.

У разі нелінійної фармакокінетики (тобто непропорційне збільшення AUC зі збільшенням дози лікарського засобу) між різними дозуваннями препарату може бути різниця у чутливості визначення потенційних відмінностей між порівнюваними лікарськими засобами. У контексті цієї настанови фармакокінетика вважається лінійною, якщо різниця між відкоригованими відносно дози середніми AUC при порівнянні досліджуваного дозування (тобто дозування, що планується для дослідження біоеквівалентності) і дозування, для якого розглядається можливість не проводити дослідження еквівалентності in vivo, становить не більше 25 %. Для оцінки лінійності заявник повинен критично оцінити всі доступні для загального користування опубліковані дані, що стосуються пропорційності дозування. Лінійність підтверджується, якщо відмінності між скоригованими відносно дози AUC знаходяться в межах ± 25 %.

Якщо було доведено біоеквівалентність для дозування (-нь), найбільш чутливого (-их) для виявлення потенційних відмінностей між порівнюваними лікарськими засобами, то для іншого (-их) дозування (-нь) дослідження еквівалентності in vivo може не проводитися.

Загальні критерії відмови від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo

В разі заяви про відмову від проведення дослідження еквівалентності in vivo для заявленого (-их) додаткового (-их) дозування (-ь) мають бути виконані такі вимоги:

a) технологічний процес для різних дозувань препарату є однаковим;

b) якісний склад різних дозувань препарату є однаковим;

c) склад різних дозувань препарату кількісно пропорційний, тобто співвідношення між кількістю кожної допоміжної речовини та кількістю діючої (-их) речовини (-ин) однакове для всіх дозувань (для препаратів негайного вивільнення ця вимога не стосується компонентів покриття, оболонок капсул, барвників та ароматизаторів).

У разі наявності деяких відхилень у кількісній пропорційності складу, умова c) вважається виконаною, якщо для досліджуваного дозування і дозування (-нь), для якого (-их) розглядається питання відмови у проведенні дослідження еквівалентності in vivo, виконуються умови i) та ii) або виконуються умови i) та iii):

d) відповідні дані розчинення in vitro мають підтверджувати відсутність необхідності проведення досліджень біоеквівалентності in vivo для додаткового дозування (див. розділ 4.2 цієї настанови).

Лінійна фармакокінетика

Для лікарських засобів, що відповідають умовам, зазначеним в (a - d), достатньо підтвердити біоеквівалентність тільки для одного дозування лікарського засобу.

Як правило, дослідження біоеквівалентності слід проводити для найвищого дозування. Для лікарських засобів з лінійною фармакокінетикою і за умови високої розчинності діючої речовини (див. Додаток III цієї настанови) прийнятно проводити дослідження біоеквівалентності на дозуванні, нижчому за максимальне. Вибір нижчого дозування також може бути обґрунтований з причин безпеки/переносимості, коли введення максимального дозування неприйнятне для здорових добровольців. Крім того, якщо чутливість аналітичної методики перешкоджає досить точному вимірюванню концентрації аналіту в плазмі після однократного введення максимального дозування лікарського засобу, може бути вибрана більша доза (перевага надається використанню декількох таблеток максимального дозування). Вибрана доза може бути вищою за максимальну терапевтичну дозу тільки у разі, якщо така доза добре переноситься здоровими добровольцями і відсутні обмеження з абсорбції або розчинності при цій дозі.

Нелінійна фармакокінетика

Для лікарських засобів з нелінійною фармакокінетикою, що характеризується більш ніж пропорційним збільшенням AUC зі збільшенням дози лікарського засобу в діапазоні терапевтичних доз, дослідження біоеквівалентності, як правило, слід проводити для максимального дозування. Як і у разі лікарських засобів з лінійною фармакокінетикою, вибір меншого дозування може бути обґрунтований, якщо максимальне дозування не можна вводити здоровим добровольцям з причин безпеки/переносимості. У разі проблем з чутливістю аналітичної методики аналогічно лікарським засобам з лінійною фармакокінетикою також дозволяється використання більш високих доз лікарських засобів із нелінійною фармакокінетикою.

Дослідження біоеквівалентності лікарських засобів, для яких характерне менш ніж пропорційне збільшення AUC зі збільшенням дози лікарського засобу в діапазоні терапевтичних доз, в більшості випадків слід проводити як для максимального, так і для мінімального дозування (або для дозування, фармакокінетика якого знаходиться в лінійному діапазоні), тобто у цьому випадку слід проводити два дослідження біоеквівалентності. Якщо нелінійність фармакокінетики не спричинена обмеженою розчинністю діючої речовини, а спричинена, наприклад, насиченням транспортерів, за умови виконання вищевказаних умов від a) - d) та якщо досліджуваний і референтний лікарські засоби не містять будь-яких допоміжних речовин, що можуть вплинути на моторику шлунково-кишкового тракту або транспортні білки, достатньо провести дослідження біоеквівалентності для найменшого дозування (або дозування, фармакокінетика якого знаходиться в лінійному діапазоні).

Вибір інших дозувань лікарського засобу може бути обґрунтований, якщо через проблеми із чутливістю аналітичної методики не можна провести дослідження для найменшого дозування, а застосування найвищого дозування здоровим добровольцям неможливе з причин безпеки/переносимості.

Підхід брикетингу

Якщо дослідження біоеквівалентності необхідно провести більше ніж на двох дозуваннях, наприклад, через відхилення від пропорційності складу, можна використовувати так званий підхід брикетингу. У цьому випадку може бути прийнятне проведення двох досліджень біоеквівалентності за умови, що обрані дозування є екстремумами (крайні точки), наприклад, найвище і найменше дозування або два дозування, що найбільше відрізняються за складом, і тому будь-які відмінності у складі інших дозувань охоплюються двома проведеними дослідженнями.

Якщо оцінку біоеквівалентності необхідно провести у стані натще і після вживання їжі та для двох дозувань через нелінійну абсорбцію або відхилення від пропорційності складу, достатньо провести дослідження натще і після вживання їжі тільки для одного дозування. Відсутність необхідності проведення дослідження біоеквівалентності натще або після вживання їжі для інших дозувань лікарського засобу може бути обґрунтовано попередніми результатами та/або фармакокінетичними даними досліджуваного дозування із дослідження, проведеного натще і після вживання їжі. При виборі дизайну (натще або після вживання їжі) для дослідження іншого (-их) дозування (-нь) перевага надається умовам, які є найбільш чутливими для виявлення відмінностей між порівнюваними лікарськими засобами.

Лікарський засіб з фіксованою комбінацією

Умови пропорційності складу повинні виконуватися відносно всіх діючих речовин фіксованих комбінацій. При розрахунку вмісту кожної діючої речовини у фіксованій комбінації інша (-і) діюча (-і) речовина (-и) розглядається як допоміжна речовина. У разі двошарових таблеток кожний шар може розглядатися окремо.

4.1.7. Біоаналітична методологія

Біоаналітичну частину досліджень біоеквівалентності потрібно проводити відповідно до принципів Належної лабораторної практики (GLP). В той же час, оскільки біоаналітичні дослідження за участю людини не входять у сферу дії принципів GLP, місця проведення біоаналітичної частини досліджень не піддягають моніторингу в рамках національної програми відповідності принципам GLP.

Для отримання достовірних результатів, що можуть бути задовільно інтерпретовані, необхідно належним чином охарактеризувати біоаналітичні методики, що використовуються, повністю їх валідувати і задокументувати. У кожній серії аналітичних циклів у рамках дослідження слід проводити валідацію методики з використанням зразків контролю якості.

До характеристик біоаналітичної методики, необхідних для забезпечення прийнятності її виконання і достовірності отриманих результатів аналізу, належать: селективність, нижня межа кількісного визначення, функція відгуку (характеристика калібрувальної кривої), правильність, прецизійність і стабільність.

Оскільки концентрації до прийому лікарського засобу мають визначатися при 5 % від C max або нижче, нижня межа кількісного визначення методики має становити 1/20 від C max або нижче (див. розділ 4.1.8 "Ефекти переносу" цієї настанови).

Проведення повторного аналізу досліджуваних зразків має бути заздалегідь передбачено протоколом дослідження (та/або в стандартних операційних процедурах) до фактичного початку аналізу зразків. Як правило, повторний аналіз досліджуваних зразків через фармакокінетичні причини неприйнятний. Це особливо важливо для дослідження біоеквівалентності, оскільки може вплинути на результат такого дослідження.

Аналіз зразків слід проводити за умови відсутності інформації щодо схеми рандомізації досліджуваних препаратів.

4.1.8. Оцінка

У дослідженнях біоеквівалентності фармакокінетичні параметри, як правило, не можуть бути скориговані з урахуванням відмінностей у кількісному визначенні вмісту діючої речовини між серіями досліджуваного та референтного лікарських засобів. Однак у виняткових випадках, коли неможливо знайти серію референтного лікарського засобу, для якої кількісний вміст діючої речовини відрізняється менше ніж на 5 % від кількісного вмісту діючої речовини в серії досліджуваного лікарського засобу (див. розділ 4.1.2 цієї настанови), може бути прийнятною поправка на вміст. Використання поправки на вміст діючої речовини має бути заздалегідь передбачено в протоколі дослідження та обґрунтовано включенням до протоколу дослідження результатів кількісного визначення вмісту діючої речовини у серіях досліджуваного та референтного лікарських засобів.

Облік суб'єктів дослідження

В ідеалі всі суб'єкти дослідження, що приймали лікарський засіб, мають бути включені в статистичний аналіз, за винятком суб'єктів перехресного дослідження, для яких відсутні прийнятні для оцінки дані як для досліджуваного, так і для референтного лікарських засобів (або суб'єктів в дослідженні з паралельними групами, для яких відсутні прийнятні для оцінки дані одного періоду).

Дані, отримані від усіх суб'єктів дослідження, слід обробляти однаково. Неприпустимо передбачати протоколом дослідження включення в аналіз даних "запасних" суб'єктів для заміни даних суб'єктів, які були виключені. Навіть якщо в ході дослідження суб'єкти не вибували із дослідження, слід передбачити включення в аналіз усіх суб'єктів_дослідження, що приймали лікарський засіб.

У дослідженні з більш ніж двома введеннями (наприклад, дослідження з трьома періодами з двома референтними лікарськими засобами (один із ЄС, а другий зі США) або дослідження з чотирма періодами, що включає прийом досліджуваного і референтного лікарських засобів натще та після вживання їжі) слід проводити аналіз для кожного порівняння за винятком даних, що не стосуються цього порівняння.

Причини для виключення суб'єкта із аналізу

Для об'єктивної оцінки результатів рандомізованих досліджень необхідно, щоб нагляд за усіма суб'єктами дослідження та введення їм препаратів здійснювалися за однаковими правилами. Ці правила не повинні залежати від досліджуваного лікарського засобу або результату, тому рішення про виключення суб'єкта дослідження зі статистичного аналізу необхідно приймати перед початком біоаналізу.

В принципі, будь-яка причина може бути критерієм виключення суб'єкта дослідження із аналізу, якщо вона заздалегідь передбачена протоколом дослідження, а рішення про виключення суб'єкта прийняте перед початком біоаналізу зразків. Однак виключення даних суб'єкта із аналізу слід уникати, оскільки потужність дослідження зменшуватиметься, а для оцінки необхідно мати дані мінімум 12 суб'єктів дослідження.

Прикладами причин для виключення результатів, отриманих у суб'єкта дослідження, із аналізу можуть бути такі явища, як блювання або діарея у ході проведення окремого періоду дослідження, що можуть зробити профіль концентрація/час недостовірним. У виняткових випадках причиною для виключення суб'єкта із аналізу може бути супутнє застосування інших лікарських засобів.

Критерії виключення суб'єкта дослідження із аналізу мають бути заздалегідь описані у протоколі дослідження. Якщо виникає ситуація, що підпадає під критерій виключення суб'єкта дослідження із аналізу, про це має бути зазначено в індивідуальній реєстраційній формі (case report form - CRF) під час проведення дослідження. Виключення суб'єктів дослідження із аналізу на підставі цих заздалегідь визначених критеріїв має бути чітко відображено у звіті дослідження та надано перелік таких випадків.

Оскільки неможливо відрізнити ефекти препарату від інших ефектів, що впливають на фармакокінетику, виключення даних тільки на підставі статистичного аналізу або тільки з фармакокінетичних причин не прийнятне.

Винятками з цього правила є такі:

1) суб'єкти дослідження, в плазмі яких концентрація референтного лікарського засобу не піддається вимірюванню або вимірюється тільки в дуже низьких кількостях. Концентрація референтного лікарського засобу в плазмі суб'єкта дослідження вважається дуже низькою, якщо його AUC становить менше 5 % від середнього геометричного значення AUC для референтного лікарського засобу (розрахованого без врахування даних суб'єкта дослідження, виключеного із аналізу). Виключення даних з цієї причини може бути прийнятним тільки у виняткових випадках і в цілому може ставити під сумнів достовірність проведеного дослідження;

2) суб'єкти з ненульовою базовою концентрацією, що перевищує 5 % від C max. Такі дані слід виключити із розрахунку біоеквівалентності (див. нижче Ефект переносу).

Для лікарських форм з негайним вивільненням вищезазначене може бути результатом недотримання суб'єктом умов дослідження та недостатнього періоду відмивання відповідно. Ситуації, зазначеної у пункті 1), можна уникнути, якщо перевіряти ротову порожнину суб'єктів після прийому лікарського засобу для контролю проковтування суб'єктами препарату. Ситуації, зазначеної у пункті 2), можна уникнути, якщо передбачити достатній період відмивання дизайном дослідження. Біологічні зразки суб'єктів, які були виключені зі статистичного аналізу, потрібно аналізувати, а їх результати представити у звіті дослідження (див. пункт "Представлення даних").

Як зазначено в розділі 4.1.4 цієї настанови, AUC (0-t) має охоплювати не менше 80 % від AUC (0-yen) . Якщо це правило не виконується, суб'єкти не повинні виключатися із статистичного аналізу. Однак, якщо AUC (0-t) охоплює менше 80 % від AUC (0-yen) для більш ніж 20 % випадків, необхідно розглянути питання правильності такого дослідження. Цей підхід не застосовується до досліджень, в яких триваліть періоду відбору біологічних зразків становить 72 години і більше, а замість AUC (0-t) використовується AUC (0-72год.).

Параметри, що будуть аналізуватися, і межі прийнятності

При дослідженні біоеквівалентності з однократним введенням дози параметри, які необхідно аналізувати, це AUC (0-t) або, за необхідності, AUC (0-72год), та C max. Для цих параметрів 90 % довірчий інтервал для співвідношення досліджуваного та референтного лікарських засобів має бути в діапазоні прийнятності від 80.00 % до 125.00 %. Щоб потрапити в діапазон прийнятності, потрібно, щоб нижня межа була 80.00 % при округленні до двох знаків після коми, а верхня межа була 125.00 % при округленні до двох знаків після коми.

При дослідженні біоеквівалентності форм з негайним вивільненням у стаціонарному стані AUC (0-t) і C max,ss потрібно аналізувати з використанням такого ж самого діапазону прийнятності.

В окремих випадках, коли використовуються дані екскреції з сечею, Ae (0-t) слід аналізувати з використанням вказаного вище діапазону прийнятності для AUC (0-t). R max слід аналізувати, використовуючи такий же діапазон прийнятності, як і для C max.

Статистична оцінка t max не вимагається. Однак, якщо швидке вивільнення заявляється як клінічно значиме і важливе для початку дії лікарського засобу, або воно пов'язане з побічними ефектами, то не повинно бути ніякої очевидної різниці в медіані t max та в варіабельності цього показника між досліджуваним і референтним лікарськими засобами.

В особливих випадках для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном може бути потрібно звузити діапазон прийнятності для AUC (див. розділ 4.1.9 цієї настанови). Крім того, в особливих випадках для високоваріабельних лікарських засобів діапазон прийнятності для C max може бути розширений (див. розділ 4.1.10 цієї настанови).

Статистичний аналіз

Оцінка біоеквівалентності ґрунтується на 90 % довірчих інтервалах для співвідношення середніх геометричних розглянутих параметрів (досліджуваний/референтний засіб). Цей метод еквівалентний для двох односторонніх критеріїв при нульовій гіпотезі біонееквівалентності при 5 % рівні значимості.

Фармакокінетичні параметри після розгляду необхідно аналізувати з використанням моделі ANOVA. Аналіз слід проводити після логарифмічного перетворення даних. Довірчий інтервал для різниці між препаратами в логарифмічно перетвореній шкалі отримують з використанням моделі ANOVA. Цей довірчий інтервал потім назад перетворюється для отримання очікуваного довірчого інтервалу для співвідношення за вихідною шкалою. Застосування непараметричного аналізу неприйнятне.

Точну модель, що буде використовуватися для аналізу, необхідно заздалегідь вказати в протоколі. Статистичний аналіз має брати до уваги джерела змінних, що, як можна об'єктивно припустити, впливають на кінцеву змінну. Умови, що використовуються в моделі ANOVA, це зазвичай послідовність, суб'єкт дослідження в послідовності, період і препарат. Для всіх умов бажано використовувати фіксовані ефекти, а не випадкові.

Ефект переносу

Тест на вплив ефекту переносу не вважається значимим, і на підставі такого тесту не слід приймати будь-які рішення щодо аналізу (наприклад, аналізу тільки першого періоду). Можливий вплив ефекту переносу можна безпосередньо розглядати при вивченні концентрацій у плазмі до введення в другому періоді (і пізніше, якщо необхідно).

Якщо є будь-які суб'єкти, для яких концентрація до введення препарату вище ніж 5 % від значення C max для суб'єкта в цьому періоді, то статистичний аналіз варто проводити без даних цього суб'єкта, що випадають для цього періоду. У другому періоді дослідження це призведе до вилучення цього суб'єкта з аналізу. Дослідження не буде вважатися прийнятним, якщо ці виключення призведуть до участі менш ніж 12 суб'єктів дослідження, яких можна оцінювати. Цей підхід не застосовується до ендогенних лікарських засобів.

Двохетапний дизайн

Допустимо використовувати двохетапний дизайн дослідження при спробі довести біоеквівалентність. Дослідження буде проведено для початкової групи суб'єктів дослідження, та їх дані будуть аналізуватися. Якщо біоеквівалентність не буде доведена, додаткову групу можна набрати, а результати, отримані в обох групах, об'єднати в остаточному аналізі. Якщо цей підхід приймається, обов'язково необхідно вжити відповідних кроків для запобігання загальній похибці типу I та до початку дослідження слід чітко визначити критерії припинення експерименту. Аналіз даних першого етапу слід розглядати як проміжний аналіз, а аналіз обох етапів слід проводити при скоригованих рівнях значимості (при довірчих інтервалах відповідно з використанням скоригованої ймовірності покриття, яка буде перевищувати 90 %). Наприклад, використання 94,12 % довірчого інтервалу для першого етапу і об'єднаних даних, отриманих у першому та другому етапах, може бути прийнятним, але є багато інших варіантів довірчого інтервалу, і вибір рівня значущості (а) для проміжного аналізу є відповідальністю спонсора. План використання підходу двохетапного дизайну повинен бути заздалегідь визначений у протоколі поряд зі скорегованими рівнями значущості, що будуть використовуватися для кожного з аналізів.

Коли аналізуються об'єднані дані двох етапів, умову етапу слід включити в модель ANOVA.

Представлення даних

Всі дані індивідуальних концентрацій і фармакокінетичних параметрів мають бути представлені для кожного препарату разом із загальною статистикою, такою як середнє геометричне, медіана, середнє арифметичне, стандартне відхилення, коефіцієнт варіації, мінімальне та максимальне значення. Індивідуальні криві концентрація/час в плазмі слід представити в лінійній та логарифмічній шкалі. Необхідно вказувати метод, що використовується для отримання фармакокінетичних параметрів з первинних даних. Необхідно зазначати кількість точок кінцевої логарифмічно/лінійної фази, що використовуються для оцінки константи елімінації (що необхідна для надійної оцінки AUCyen).

Для фармакокінетичних параметрів, що піддаються статистичному аналізу, слід представити точкову оцінку і 90 % довірчий інтервал для співвідношення досліджуваного і референтного лікарських засобів.

Необхідно представити таблиці ANOVA, що включають відповідні статистичні тести всіх ефектів у моделі.

Звіт повинен бути достатньо докладним для можливості повторення фармакокінетичного та статистичного аналізу, наприклад, необхідно надати дані щодо фактичного часу відбору зразків крові після дозування, концентрації лікарських засобів, дані щодо отриманих показників фармакокінетичних параметрів для кожного суб'єкта в кожному періоді та представити схему рандомізації.

Необхідно детально описувати випадки вибування або виключення суб'єктів з дослідження. Якщо можливо, дані концентрацій та фармакокінетичних параметрів таких суб'єктів необхідно представити в окремих списках, але не слід включати в загальну статистику.

Біоаналітичну методику необхідно задокументувати в валідаційному звіті перед дослідженням. Біоаналітичний звіт також необхідно надавати. Біоаналітичний звіт має включати короткий опис біоаналітичної методики, що використовується у дослідженні, і результати всіх калібрувальних стандартів і зразків контролю якості. Необхідно представити репрезентативну кількість хроматограм або інших первинних даних, що включають весь діапазон концентрацій для всіх зразків калібрувальних стандартів і зразків контролю якості, а також аналізованих зразків. Дані мають включати всі хроматограми аналітичних циклів принаймні для 20 % суб'єктів зі зразками контролю якості та калібрувальними стандартами.

Якщо для певного препарату при певному дозуванні було проведено ряд досліджень, деякі з яких продемонстрували біоеквівалентність, а деякі з яких ні, обсяг даних слід розглядати як єдине ціле. Необхідно розглядати тільки відповідні дослідження, як зазначено в розділі 4.1 цієї настанови. Наявність дослідження, що доводить біоеквівалентність, не означає, що ті дослідження, що не доводять біоеківалентності, можуть відкидатися. Заявник має ретельно проаналізувати результати та обґрунтувати, що заявлена біоеквівалентність була доведена. Крім того, при необхідності комбінований аналіз всіх досліджень може бути наданий як додаток до аналізу окремого дослідження. Неприйнятно об'єднувати разом дослідження, що не доводять біоеквівалентності за відсутності дослідження, що доводило б біоеквівалентність.

4.1.9. Діючі речовини з вузьким терапевтичним індексом

В окремих випадках для діючих речовин з вузьким терапевтичним індексом (NTID) діапазон прийнятності для AUC має бути звужений до 90.00 - 111.11 %. Діапазон прийнятності 90.00 - 111.11 % також необхідно застосовувати для параметра C max, якщо значення C max є особливо важливим для безпеки, ефективності або моніторингу рівня лікарського препарату. Неможливо визначити ряд критеріїв для класифікації NTID, тому це обов'язково потрібно вирішувати в кожному конкретному випадку на підставі клінічних даних, якщо діюча речовина характеризується вузьким терапевтичним індексом.

4.1.10. Високоваріабельні діючі речовини або препарати

Високоваріабельні лікарські препарати (HVDP) - це такі, у яких внутрішньосуб'єктна варіабельність параметра становить більше ніж 30 %. Якщо заявник припускає, що препарат може бути розглянутий як високоваріабельний у швидкості та/або ступені абсорбції, може бути проведено дослідження з перехресним повторним дизайном.

Ті HVDP, для яких більша різниця у C max вважається клінічно незначущою на підставі переконливого клінічного обґрунтування, можуть розглядатися з розширеним діапазоном прийнятності. Якщо це так, діапазон прийнятності для C max може бути розширений максимально до 69.84 - 143.19 %. Для розширення діапазону прийнятності дослідження біоеквівалентності обов'язково проводиться з повторним дизайном, де має бути продемонстровано, що внутрішньосуб'єктна варіабельність для C max референтного лікарського засобу складає > 30 %. Заявник має обґрунтувати, що розрахована внутрішньосуб'єктна варіабельність надійно оцінена і не є результатом викидів. Вимога щодо розширення інтервалу обов'язково попередньо наводиться у протоколі.

Ступінь розширення визначається на підставі внутрішньосуб'єктної варіабельності, яка спостерігається у дослідженні біоеквівалентності з використанням масштабованої середньої біоеквівалентності (scaled-average-bioequivalence), що визначається [U,L] = exp [±k·S wr], де U - верхня межа діапазону прийнятності, L - нижня межа діапазону прийнятності, k - константа, що становить 0.760, і s wr - внутрішньосуб'єктне стандартне відхилення логарифмічно перетворених величин C max референтного лікарського засобу. В нижченаведеній таблиці представлено приклади того, як різні рівні варіабельності призводять до різних меж прийнятності із застосуванням цієї методології.

Співвідношення середнього геометричного (GMR) має бути в межах звичайного діапазону прийнятності 80.00 - 125.00 %.

Можливість розширити критерії прийнятності на підставі високої внутрішньосуб'єктної варіабельності не застосовується до AUC, для AUC діапазон прийнятності має залишатися 80.00 - 125.00 % незалежно від варіабельності.

Припустимо застосовувати або трьохперіодну, або чотирьохперіодну перехресні схеми в дослідженні з повторним дизайном (додаткові умови наведено в Доповненні 2 настанови)- N.

4.2. Тести на розчинення in vitro

Загальні аспекти досліджень розчинення in vitro стисло описані в Додатку I, включаючи основні вимоги використання фактора подібності (f 2-тест).

4.2.1. Тести на розчинення in vitro як доповнення до дослідження біоеквівалентності

Результати тестів розчинення in vitro для серій досліджуваного і референтного лікарських засобів, що використовувалися в дослідженнях біоеквівалентності у трьох різних буферах (зазвичай pH 1.2, 4.5 та 6.8) та середовищі, призначеному для контролю якості лікарського засобу (QC media), необхідно відобразити у звіті. Для деяких лікарських форм, таких як таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, можуть бути потрібні дослідження з використанням різних експериментальних умов. Результати слід надавати у вигляді профілів відсоток вивільненої речовини від часу, вказуючи середні значення та підсумкову статистику.

Якщо інше не обґрунтовано, специфікації тестів розчинення in vitro, що будуть використовуватись для контролю якості препарату, мають бути отримані на підставі профілю розчинення серії, що була визначена як біоеквівалентна референтному лікарському засобу (див. Додаток I цієї настанови).

У разі, якщо результати тестів розчинення in vitro біосерій не відображають біоеквівалентність, що продемонстрована in vivo, дані, отриманні в дослідженнях in vivo, переважають. Проте можливі причини розбіжності необхідно розглянути й обґрунтовувати.

4.2.2. Тести на розчинення in vitro як підтвердження відсутності необхідності проведення дослідження in vivo для додаткових дозувань

Відповідні тести на розчинення in vitro мають підтвердити адекватність відмови від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo. Таким чином, розчинення має проводитися при різних значеннях pH, як зазначено у попередньому розділі (звичайно pH 1.2, 4.5, і 6.8), якщо не обґрунтовано інше. Подібність профілів розчинення in vitro (див. Додаток I цієї настанови) має бути продемонстрована за всіх умов у межах заявленого ряду дозувань, тобто між додатковими дозуваннями і дозуванням (-ями) (тобто серією (-іями), що використовувалась для дослідження біоеквівалентності).

При значеннях pH, коли умови розчинення не можуть бути виконані для всіх дозувань, розчинення in vitro може відрізнятися у різних дозувань. Проте у такому випадку порівняння з відповідним дозуванням референтного лікарського засобу має потім підтвердити, що цей факт стосується діючої речовини, а не препарату. Також заявник може продемонструвати подібність профілів при однаковому дозуванні (наприклад, можливість порівняння двох таблеток по 5 мг і однієї таблетки по 10 мг).

4.3. Звіт про результати дослідження

4.3.1. Звіт про результати дослідження біоеквівалентності

Звіт дослідження біоеквівалентності має містити повну документацію щодо протоколу, проведення та оцінки. Він має бути складений відповідно до норм чинного законодавства України -N [15] та відповідного керівництва CPMP/ICH/137/95 (ICH E3) "Structure and Content of Clinical Study Reports" [19] і підписаний дослідником згідно з вимогами чинного законодавства України [15, 17] -N.

Слід зазначити повне ім'я та посаду відповідального дослідника (дослідників), місце і період проведення дослідження. Сертифікати аудитів, якщо наявні, потрібно включати в звіт.

Звіт дослідження біоеквівалентності має містити доказ того, що вибір референтного лікарського засобу проведений відповідно до вимог наказу № 460 [3] -N. Слід включити у звіт дані про назву референтного лікарського засобу, дозування, лікарську форму, номер серії, виробника, термін придатності і країну закупівлі.

Слід надавати назву і склад досліджуваного (-них) лікарського (-их) засобу (-ів), що використовується в дослідженні. Слід вказати розмір і номер серії, дату виробництва і, якщо можливо, термін придатності досліджуваного лікарського засобу.

Сертифікати аналізу серій референтного і досліджуваного лікарських засобів, що використовуються в дослідженні, мають міститися в додатку до звіту дослідження.

Отримані дані концентрацій та фармакокінетичних параметрів, а також результати статистичного аналізу мають бути представлені детально, як описано вище (див. пункт "Представлення даних").

4.3.2. Інші дані для включення в реєстраційне досьє

Заявник зобов'язаний подати підписану заяву, яка підтверджує, що досліджуваний лікарський засіб має той самий кількісний склад та виробляється за тим самим виробничим процесом, що і лікарський засіб, який поданий для одержання реєстраційного посвідчення. Необхідно надати інформацію, чи досліджуваний лікарський засіб вже масштабовано у виробництві. Необхідно представити дані порівняння профілів розчинення (див. розділ 4.2 цієї настанови).

Валідаційний звіт біоаналітичної методики необхідно включити в Модуль 5 реєстраційного досьє.

Для надання за вимогою мають бути доступні у відповідному електронному форматі (наприклад, відокремлені комою і пробілом текстові файли або в форматі Excel) досить детальні дані для можливого повторення фармакокінетичного та статистичного аналізу, наприклад, дані про фактичний час відбору проб крові, отримані концентрації діючої речовини, показники фармакокінетичних параметрів для кожного суб'єкта в кожному періоді та схема рандомізації.

4.4. Заяви на зміни, що можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення

Якщо змінюється склад лікарського засобу порівняно із затвердженим або метод виробництва був змінений таким чином, що можливий вплив на біодоступність, рекомендовано проведення дослідження біоеквівалентності in vivo, якщо інше не обґрунтовано. Будь-яке представлене обґрунтування має базуватися на загальних міркуваннях, наприклад, згідно з Додатком III, або на прийнятному рівні кореляції A in vitro / in vivo, що була встановлена (див. CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" [20]).

У разі, якщо біодоступність препарату, що змінюється, була досліджена і прийнятний рівень кореляції A між дією in vivo і розчиненням in vitro було встановлено, немає необхідності доведення біоеквівалентності in vivo, якщо профіль розчинення in vitro нового препарату подібний профілю розчинення вже затвердженого лікарського засобу за однакових умов дослідження, що використовувались для встановлення кореляції (див. Додаток I цієї настанови).

В разі змін, які можливі протягом дії реєстраційного посвідчення [3, 13] для лікарських засобів, що були затверджені за повною і незалежною заявою, заявою на добре вивчене застосування, заявою на фіксовану комбінацію, заявою інформованої згоди відповідно до чинного законодавства України -N [3, 13], препаратом порівняння для дослідження біоеквівалентності і розчинення in vitro зазвичай є затверджений лікарський засіб, який присутній на ринку, з чинним на цей час виробничим процесом, пакуванням тощо.

Якщо зміни, які можливі протягом дії реєстраційного посвідчення [3, 13], вносяться для генеричного або гібридного лікарського засобу, препаратом порівняння для дослідження біоеквівалентності має, як правило, бути доступна на ринку серія референтного лікарського засобу. Якщо даний референтний лікарський засіб недоступний на ринку, порівняння з попереднім складом (генеричного або гібридного лікарського засобу) може бути прийнятним, якщо це обґрунтовано. Для змін, що не потребують дослідження біоеквівалентності, необхідно дотримуватися рекомендацій та вимог, що зазначені в інших діючих регуляторних керівництвах.

У ході розробки лікарського засобу тести на розчинення використовуються як спосіб ідентифікації факторів препарату, що впливають та можуть мати вирішальний вплив на біо доступність препарату. Після визначення складу і розробки виробничого процесу тести на розчинення використовуються для контролю якості серій, виготовлених при масштабуванні процесу, і промислових серій, щоб забезпечити як відтворюваність від серії до серії, так і те, що профілі розчинення залишаються подібними до серій, що використовувались в основних клінічних випробуваннях. Крім того, тести на розчинення в деяких випадках можуть використовуватися для відмови від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo. Таким чином, тести на розчинення можуть служити для декількох цілей:

i - контроль якості продукту:

• для отримання інформації про серії досліджуваного лікарського засобу, що використовуються в дослідженнях біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних дослідженнях, для обгрунтування специфікацій контролю якості;

• для використання інструменту контролю якості, щоб продемонструвати відтворюваність у виробництві;

• для отримання інформації про референтний лікарський засіб, що використовується в дослідженнях біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних дослідженнях;

ii - заміна досліджень біоеквівалентності:

• для демонстрації в деяких випадках подібності між різними складами препаратів та референтним лікарським засобом (відмова від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo, наприклад, зміни, що можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення, зміни препарату під час розробки та зміни генеричних лікарських засобів; див. розділ 4.2 та Додаток III цієї настанови);

• для дослідження відтворюваності від серії до серії препарату (досліджуваного і референтного), що використовується як основа при виборі прийнятних серій для дослідження in vivo.

Методики випробування мають бути розроблені стосовно препарату на загальних та/або спеціальних фармакопейних вимогах. Якщо такі вимоги є неприйнятними та/або не відображають кінетику розчинення in vivo (тобто біорелевантність), можуть бути розглянуті альтернативні методики, якщо обґрунтовано, що вони є дискримінаційними та дають змогу розрізнити серії з прийнятними і неприйнятними характеристиками препарату in vivo. Має завжди розглядатися поточний стан інформації, включаючи взаємодію характеристик, отриманих на підставі БСК - класифікації та лікарської форми.