Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Відповідно до абзацу двадцять сьомого підпункту 10 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 року № 267, та на виконання розділу 4 Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я України на 2011 - 2020 роки , затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України 13 вересня 2010 року № 769,

1. Затвердити настанову "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності", яку рекомендовано до застосування суб'єктам господарювання, що додається.

2. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров'я України від 13 червня 2014 року № 396 "Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності".

3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Ілика Р.Р.

1 РОЗРОБЛЕНО: ДП "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України".

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: М. Головенко, д-р біол. наук, професор, академік НАМН України; І. Зупанець, д-р мед. наук, Л. Ковтун, канд. мед. наук, Н. Жукова, канд. фарм. наук.

РЕКОМЕНДОВАНО ДО ПРИЙНЯТТЯ: Міністерство охорони здоров'я України

2 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від 02 листопада 2018 року № 2014

3 Ця настанова відповідає документам:

• CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Керівництво щодо досліджень біоеквівалентності), опубліковане EMA 01.08.2010

• EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1", 2011 (Додаток 4 до Керівництва щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1): Представлення даних біофармацевтичних та біоаналітичних досліджень у Модулі 2.7.1, 2012)

Ступінь відповідності - модифікований доповнений (MOD)

Переклад з англійської (en)

4 ВВЕДЕНО на заміну настанови 42-7.1:2016 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Визначення біодоступності та оцінка біоеквівалентності є важливими елементами при розробці та державній реєстрації лікарського засобу. Біодоступність означає швидкість і ступінь, з якою діюча речовина або її активний компонент всмоктуються в системний кровообіг і стають доступними в місці дії. За допомогою даних з біодоступності забезпечується оцінка абсорбованої фракції діючої речовини, а також надається інформація, пов'язана з фармакокінетикою препарату. Біоеквівалентність означає, що за результатами належним чином проведеного дослідження підтверджена відсутність суттєвої різниці в швидкості і ступені, з якою діюча речовина або її активний компонент у фармацевтично еквівалентних або фармацевтично альтернативних препаратах стають доступними в місці дії препарату при введенні в тій же молярній дозі в аналогічних умовах. Дослідження доказу біоеквівалентності двох препаратів мають важливе значення як на етапі розробки нового препарату, так і в післяреєстраційний період.

Загальний технічний документ (CTD) [1], прийнятий у Європейському Союзі (ЄС), Сполучених Штатах Америки (США), Японії, встановлює вимоги щодо представлення даних досліджень біодоступності та біоеквівалентності у складі реєстраційного досьє на лікарський засіб. Конкретні вимоги щодо представлення цих даних у складі реєстраційного досьє [2, 13] залежать від типу реєстраційної форми лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію [3].

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26 серпня 2005 року № 426 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 23 липня 2015 року № 460), зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 року за № 1069/11349 (далі - наказ МОЗ № 460), передбачено надання у складі реєстраційного досьє на лікарський засіб даних випробувань, проведених для оцінки біодоступності та/або біоеквівалентності лікарських засобів [3].

В ЄС введено окрему настанову CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" [4], що містить положення загального методичного підходу до організації та оцінки досліджень біодоступності та біоеквівалентності, визначає вимоги щодо дизайну, проведення та оцінки досліджень біоеквівалентності для лікарських засобів негайного вивільнення системної дії та містить рекомендації щодо процедури біовейвер на підставі біофармацевтичної системи класифікації (далі - БСК). На додаток до загальної настанови в ЄС введено доповнення EMA/CHMP/ 600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" [5], в якому описано вимоги щодо представлення біофармацевтичних та біоаналітичних даних в розділі 2.7.1 Модуля 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб.

Крім того, в контексті процедур оцінки даних Робоча група з фармакокінетики (Pharmacokinetics Working Party (PKWP)) Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) вирішує специфічні питання стосовно фармакокінетичних досліджень та відповідні рішення відображає в документі EMA/618604/2008 Rev "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" [6]. Такі рішення формуються на підставі сучасних наукових знань та нормативних вимог. Питання, що розглядаються в документі [6], у деяких випадках доповнюють інформацію, викладену в настановах [4, 5]. Рішення PKWP необхідно розглядати разом з вимогами настанов [4, 5, 6], враховуючи пріоритет останнього документа, що висвітлює конкретну проблему.

З огляду на вищевикладене є необхідність введення в Україні настанови, що містить гармонізовані з положеннями відповідних настанов ЄС та актуалізовані рекомендації щодо планування, проведення та оцінки досліджень біоеквівалентності, а також представлення отриманих даних і результатів дослідження у реєстраційних досьє на лікарські засоби.

Ця настанова розроблена на підставі настанов з клінічної фармакології та фармакокінетики, прийнятих в ЄС, а саме:

• CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності) [4],

• EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Настанови щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**): Представлення біофармацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1) [5],

• EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP) [6].

Ця настанова містить нові доповнення з метою удосконалення та обґрунтування підходів до проведення досліджень, враховуючи особливості застосування лікарських засобів, що передбачено інструкцією з медичного застосування, а саме при прийомі подрібненої/дезінтегрованої таблетки (змішаної або не змішаної з їжею) (Доповнення 3); у разі, якщо лікарський засіб - це пероральний розчин (або суспензія) в однодозових пакетах, який відповідно до інструкції з медичного застосування має прийматися з водою або без (або немає інформації щодо прийому води) (Доповнення 4); пояснення до розділу "Розчини для орального застосування" Додатку II настанови щодо умов відмови від проведення досліджень in vivo (Доповнення 5). Інформація, що викладена в нових доповненнях, відповідає останнім вимогам керівництва EMA/618604/2008 Rev. [6].

Ця настанова замінює Настанову 42-7.1:2016 "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності".

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України (далі - МОЗ).

Ця настанова буде переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" та "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" [4 - 6].

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було внесено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою №. Зміни і доповнення наведені у національному додатку "Перелік редакційних змін та доповнень" цієї настанови.

Настанова є рекомендаціями щодо планування та проведення досліджень біодоступності та біоеквівалентності, а також оцінки результатів досліджень та представлення відповідних результатів.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідних керівництв ЄС та інших регіонів ICH, з якими гармонізовано розроблену настанову. Ця настанова не має сили нормативно-правового акта. Цю настанову слід розглядати як технічний документ, що містить рекомендації для заявників - власників реєстраційних посвідчень, розробників, дослідників, виробників лікарських препаратів, експертних та компетентних уповноважених регуляторних органів та/або інших зацікавлених осіб щодо виконання положень, визначених законодавством України у сфері обігу лікарських засобів. Ця настанова стосується специфічних наукових питань щодо досліджень біодоступності та біоеквівалентності. Положення цієї настанови відображають гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід, які базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

Дотримання положень цієї настанови зацікавленими сторонами сприятиме плануванню і проведенню досліджень належним чином та полегшить проведення експертизи реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку лікарських засобів в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладено у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [10]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Дослідження біоеквівалентності

MEDICINAL PRODUCTS

Investigation of Bioequivalence

Чинна від 2018 -...-....

Ця настанова визначає положення щодо досліджень біодоступності та біоеквівалентності лікарських засобів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовується для лікарських засобів, що розробляються, досліджуються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або розробляються, досліджуються, реєструються поза межами України та імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування, проведення та оцінку випробувань та досліджень біодоступності та біоеквівалентності препаратів на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, формування реєстраційних досьє та реєстрації, а також внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє та під час аудиту або інспектування установ, що проводять відповідні дослідження.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), що займаються розробкою препаратів, проведенням досліджень біодоступності та біоеквівалентності, формуванням реєстраційного досьє та проведенням процедур державної реєстрації лікарських засобів на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу протоколів клінічних випробувань та відповідних матеріалів, представлених у складі реєстраційного досьє, при реєстрації (перереєстрації) та внесенні змін до реєстраційного досьє лікарських засобів, здійснюють аудит та інспектування.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use//Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67 - 128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми//Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001.-P. 67 - 128);

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2B. - Загальний технічний документ. Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості);

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants V. 2A - Procedures for marketing authorisation. Chapter 1 Marketing authorisation (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2A. - Процедури реєстрації. Розділ 1 Реєстрація);

EMA/618604/2008 Rev. "Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP)" (Питання та відповіді: Позиція щодо специфічних питань, направлених до PKWP);

EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005);

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії);

CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1/Corr** "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (Настанова щодо досліджень біоеквівалентності);

EMA/CHMP/600958/2010/Corr.* "Appendix IV of the Guideline on the Investigation on Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Presentation of Biopharmaceutical and Bioanalytical Data in Module 2.7.1" (Додаток IV до Настанови щодо досліджень біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1): Представлення біофармацевтичних та біоаналітичних даних в Модулі 2.7.1);

ICH topic E8, CPMP/ICH/291/95 "General Considerations for Clinical Trials" (Загальні міркування щодо клінічних досліджень);

ICH E6 (Rl), CPMP/ICH/135/95 "Guideline for Good Clinical Practice" (Настанова щодо належної клінічної практики);

ICH E9, CPMP/ICH/363/96 "Statistical Principles for Clinical Trials" (Статистичні основи клінічних досліджень);

ICH E3, CPMP/ICH/137/95 "Structure and Content of Clinical Study Reports" (Структура та зміст звіту клінічного дослідження);

EMEA/CHMP/225411/2006 "CHMP guidance for users of the centralised procedure for generics/hybrid applications" (Настанова комісії з медичних продуктів для людини для використання при заявах на генерик/гібрид за централізованою процедурою);

Eudralex, Volume 3, 3CC3a "Pharmacokinetic studies in man" (Фармакокінетичні дослідження на людях);

CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" (Настанова з оцінки фармакокінетики та клініки лікарських форм з модифікованим вивільненням);

EMA/CHMP/158268/2017 "Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products" (Настанова з клінічної розробки фіксованих комбінацій лікарських препаратів);

CPMP/EWP/4151/00 rev 1 "Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)" (Вимоги до клінічної документації оральних інгаляційних препаратів, включаючи вимоги для доведення терапевтичної еквівалентності двох інгаляційних препаратів, що використовуються для лікування астми та хронічної обструктивної хвороби легенів);

CPMP/EWP/239/95 "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents" (Клінічні вимоги для препаратів місцевої дії та місцевого використання, що містять відомі компоненти);

CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Специфікації: процедури випробувань та критерії прийнятності. 2000);

European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2014 (Європейська фармакопея, восьме видання);

Закон України "Про лікарські засоби" ;

наказ МОЗ України від 26 серпня 2005 року № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 року за № 1069/11349;

наказ МОЗ України від 23 вересня 2009 року № 690 "Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісії з питань етики", що зареєстрований у Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (у редакції наказу МОЗ від 12 липня 2012 року № 523);

наказ МОЗ України від 08 грудня 2015 року № 830 "Про затвердження і введення в дію Державної Фармакопеї України (II видання)".

наказ МОЗ України від 14 березня 2018 року № 476 "Про затвердження і введення в дію Доповнення № 2 до Державної Фармакопеї України (II видання)".

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведено на підставі [4, 12, 13] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення".

Діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт, субстанція) (active substance, drug, drug substance, substance [3, 13, 17])

Будь-яка речовина або суміш речовин, що призначена для використання у виробництві лікарського засобу і під час цього використання стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію на організм людини. У складі готових форм лікарських засобів їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів.

Енантіомери (enantiomers, [12])

Сполуки, що мають таку ж молекулярну формулу, що і діюча речовина, але відрізняються від неї просторовим розташуванням атомів у молекулі та не є їх дзеркальним відображенням.

Критерії прийнятності (межі прийнятності) (acceptance criteria, acceptance limits [12])

Числові межі, інтервали чи інші прийнятні межі прийнятності результатів аналітичних процедур.

Лікарський засіб (medicinal product [13, 17]) - будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей, чи будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), яка може бути призначена для запобігання вагітності, відновлення, корекції чи зміни фізіологічних функцій у людини шляхом здійснення фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії або для встановлення медичного діагнозу;

До лікарських засобів належать: АФІ, продукція "in bulk; готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти); гомеопатичні засоби; засоби, які використовуються для виявлення збудників хвороб, а також боротьби із збудниками хвороб або паразитами; лікарські косметичні засоби та лікарські домішки до харчових продуктів;

Готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти) (drug product, product, drug, medicine [17]) - дозовані лікарські засоби у вигляді та стані, в якому їх застосовують, що пройшли всі стадії виробництва (виготовлення), включаючи остаточне пакування;

Модифіковане вивільнення (modified release, [12])

Вивільнення з лікарських форм, для яких характеристики вивільнення діючої речовини (а саме часові рамки і/або місце) вибрані таким чином, щоб досягти терапевтичних цілей або зручності застосування. Ці цілі не можуть бути досягнуті при використанні лікарських форм з негайним вивільненням, таких як розчин або лікарська форма з негайним вивільненням. До твердих лікарських форм для орального застосування з модифікованим вивільненням належать лікарські препарати як з відстроченим, так і з пролонгованим вивільненням.

Негайне вивільнення (immediate release, [12])

Вивільнення, при якому лікарський засіб розчиняється у вмісті шлунково-кишкового тракту без відстрочки початку процесу розчинення, пролонгування процесу розчинення або пролонгування всмоктування діючої речовини.

Специфікація (specification, [12])

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та відповідні критерії прийнятності, що являють собою числові межі, інтервали або інші критерії для випробувань, що описуються. У специфікації встановлюють набір критеріїв, яким повинні відповідати діюча речовина або лікарський препарат для того, щоб вони вважалися придатними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що діюча речовина і/або лікарський препарат будуть відповідати наведеним критеріям прийнятності за умови, що випробування проведені згідно з зазначеними в цих специфікаціях аналітичними методиками. Специфікації являють собою необхідні стандарти якості, які пропонує та обґрунтовує виробник, а погоджують компетентні уповноважені органи.

Сила дії лікарського засобу (дозування) (strenght of the medicinal product, [13])

Вміст діючих речовин у кількісному вираженні на одиницю дози чи одиницю об'єму, чи одиницю маси відповідно до лікарської форми.

Фармацевтична еквівалентність (pharmaceutical equivalence, [4])

Лікарські засоби є фармацевтично еквівалентними, якщо вони містять ту ж саму кількість тієї ж самої діючої речовини (діючих речовин) в тих же лікарських формах та відповідають вимогам однакових або порівнянних стандартів.

Фармацевтична еквівалентність не обов'язково передбачає біоеквівалентність, оскільки відмінності у допоміжних речовинах та/або у процесі виробництва можуть призвести до більш швидкого чи більш повільного розчинення та/або абсорбції.

Фармацевтичні альтернативи (pharmaceutical alternatives, [4])

Лікарські засоби є фармацевтично альтернативними, якщо вони містять ту саму діючу речовину у вигляді різних солей, ефірів, складних ефірів, ізомерів, сумішей ізомерів, комплексів або похідних діючої речовини або відрізняються лікарською формою чи силою дії.

Дана настанова встановлює вимоги до дизайну, проведення та оцінки досліджень біоеквівалентності для лікарських форм негайного вивільнення системної дії.

1.1. Основні положення

Два лікарських засоби, що містять однакову діючу речовину, вважаються біоеквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними, а їх біодоступність (швидкість та ступінь абсорбції) після введення в однаковій молярній дозі знаходиться в попередньо встановлених критеріях прийнятності. Ці критерії встановлюються для забезпечення порівняння характеристик лікарських засобів in vivo, тобто для встановлення подібності з точки зору безпеки та ефективності.

Для оцінки величини та ступеня абсорбції діючої речовини в дослідженнях біоеквівалентності звичайно використовується крива залежності концентрації від часу. Вибрані фармакокінетичні параметри та попередньо встановлені критерії прийнятності дають змогу зробити заключний висновок про біоеквівалентність порівнюваних лікарських засобів. AUC (площа під кривою концентрація/час) відображає ступінь впливу. C max (максимальна концентрація в плазмі або максимум впливу) та t max (час досягнення максимальної концентрації в плазмі) є параметрами, на які впливає швидкість абсорбції.

Мета цієї настанови - встановлення вимог до дизайну, проведення та оцінки досліджень біоеквівалентності. Також розглядається можливість використання даних in vitro замість досліджень in vivo.

1.2. Генеричні лікарські засоби

Концепція біоеквівалентності є основною для генеричних лікарських засобів відповідно до статті 10(1) Директиви 2001/83/EC [13] та розділу III наказу № 460 [3]- N. Метою встановлення біоеквівалентності лікарських засобів є доведення еквівалентності біофармацевтичної якості генеричного та референтного лікарських засобів, для того щоб екстраполювати результати доклінічних і клінічних досліджень, проведених для референтного лікарського засобу, на генеричний лікарський засіб. Генеричним лікарським засобом є лікарський засіб, що має такий самий якісний та кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, що й референтний лікарський засіб, та чия біоеквівалентність з референтним лікарським засобом доведена відповідними дослідженнями біодоступності [13]. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються тією ж діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються за властивостями з точки зору безпеки та/або ефективності. Крім того, різні лікарські форми негайного вивільнення орального застосування можуть розглядатися як одна й та ж сама лікарська форма.

1.3. Інші типи заяв

Представлення даних досліджень біоеквівалентності у реєстраційному досьє на лікарський засіб може вимагатися для лікарських засобів з фіксованою комбінацією, гібридних лікарських засобів, а також представлення даних досліджень біоеквівалентності може бути необхідне при внесенні змін до матеріалів реєстраційного досьє на лікарський засіб протягом дії реєстраційного посвідчення, включаючи зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу [3].

Приведені в даній настанові рекомендації щодо дизайну та проведення досліджень біоеквівалентності можуть також застосовуватися до порівняльних досліджень біодоступності при дослідженні різних лікарських форм (складів) під час розробки нового лікарського засобу, що містить нову хімічну сполуку, а також до порівняльних досліджень з біодоступності при заявах на зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, або для гібридних лікарських засобів [3], що ґрунтуються не лише на даних з біоеквівалентності.

Ця настанова містить рекомендації щодо досліджень біоеквівалентності лікарських засобів негайного вивільнення системної дії. Даною настановою також передбачаються умови, при дотриманні яких не вимагається проведення дослідження біодоступності (у випадку додаткового дозування лікарського засобу див. розділ 4.1.6 цієї настанови; у випадку певних типів лікарських форм див. Додаток II до цієї настанови; у випадку можливості застосування процедури біовейвер на підставі БСК див. Додаток III до цієї настанови).

Особливі рекомендації щодо досліджень біоеквівалентності препаратів з модифікованим вивільненням, трансдермальних препаратів та оральних інгаляційних препаратів приведено в інших настановах (див. розділ 3 та розділ "Нормативні посилання" цієї настанови).

Сфера застосування цієї настанови обмежується хімічними сполуками. Рекомендації щодо порівняння біологічного лікарського засобу з референтним лікарським засобом приведено в інших настановах для подібних біологічних лікарських засобів.

Дана настанова не застосовується у випадках, коли біоеквівалентність не можна продемонструвати, використовуючи концентрації діючої речовини (вихідної сполуки) чи її метаболіту, в разі обґрунтування -N. У таких виняткових випадках, якщо дослідження біоеквівалентності неможливо провести, використовуючи концентрації діючої речовини (вихідної сполуки) чи її метаболіту, в разі обґрунтування -N, проводяться дослідження лікарського засобу з фармакодинамічними або клінічними кінцевими точками згідно з вимогами відповідних керівництв щодо терапевтичного застосування.

Хоча концепція біоеквівалентності, ймовірно, може бути застосована до рослинних лікарських засобів, основні принципи, викладені в цій настанові, не застосовуються до рослинних лікарських засобів, діючі речовини яких не так добре охарактеризовані, як хімічні сполуки.

Крім того, дана настанова не включає аспекти, пов'язані із заміною генеричного лікарського засобу, оскільки це є питанням національного регулювання. В Україні вимоги щодо доведення біоеквівалентності генеричних лікарських засобів викладено в наказі № 460 [3] -N.

Ця настанова стосується матеріалів реєстраційного досьє для лікарських засобів для людини, поданих на державну реєстрацію як генеричні лікарські засоби [3]. Ця настанова також може застосовуватись при підготовці матеріалів реєстраційного досьє для лікарських засобів для людини, поданих на державну реєстрацію як лікарський засіб за повним досьє, лікарський засіб з фіксованою комбінацією, гібридний лікарський засіб, та, крім того, може застосовуватися у разі змін, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, та змін, що можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення [3].

Розглядаючи цю настанову потрібно враховувати вимоги до реєстраційного досьє у форматі CTD [3], а також європейські і ICH настанови щодо проведення клінічних випробувань та гармонізовані з ними настанови СТ-Н МОЗ -N.

Також ця настанова розглядається в поєднанні з відповідними настановами з якості та чинними рекомендаціями ЄС стосовно досліджень біодоступності та біоеквівалетності [6] -N. Лікарський засіб, що використовувався для дослідження біоеквівалентності, повинен бути виготовлений відповідно до норм GMP [11, 18].

Дослідження біоеквівалентності, що проводились в EU/EEA, мають бути проведені відповідно до Директиви 2001/20/ЄС [14]. Дослідження, що проводились за межами ЄС та призначені для реєстрації в EU/EEA мають бути проведені відповідно до стандартів, викладених в Додатку I, Директиви 2001/83/ЄС зі змінами [13].

Компанії можуть також звертатись за науковою консультацією до EMA для специфічних запитів, не охоплених існуючими керівництвами. В Україні передбачено консультації відповідно до вимог наказу № 460 [3] та наказу № 690 [15] -N.

4.1. Дизайн, проведення та оцінка досліджень біоеквівалентності

Кількість досліджень та їх дизайн мають бути відповідно обґрунтовані та залежати від фізико-хімічних характеристик діючої речовини, її фармакокінетичних властивостей та пропорційності складу лікарського засобу. Зокрема, слід враховувати лінійність фармакокінетики, необхідність проведення дослідження після вживання їжі та натще, потребу проведення енантіоселективного аналізу, а також відмови від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo для додаткових дозувань (див. розділи 4.1.4, 4.1.5 та 4.1.6 цієї настанови).

В пункті 2.7.1 Модуля 2 реєстраційного досьє слід навести перелік усіх основних досліджень, проведених для заявленого лікарського засобу, наприклад, досліджень біоеквівалентності заявленого лікарського засобу (тобто однаковий склад лікарського засобу і виробничий процес) з референтним лікарським засобом, що є на ринку ЄС або іншим обґрунтованим, відповідно до вимог наказу № 460 [3], референтним лікарським засобом -N. Інформацію щодо дослідження слід включати в перелік усіх основних досліджень, незалежно від їх результатів. Для всіх проведених досліджень слід надавати повні звіти досліджень, за винятком пілотних досліджень, для яких достатньо надати короткий огляд дослідження (відповідно до керівництва ICH E3 [19] та чинного законодавства України [15] -N). Повний звіт пілотних досліджень слід надавати за запитом. До пункту 2.7 Модуля 2 реєстраційного досьє має бути також включено короткий огляд досліджень біоеквівалентності або порівняльних досліджень біодоступності, проведених протягом розробки лікарського засобу. Дослідження біоеквівалентності заявленого лікарського засобу з не схваленим в ЄС референтним лікарським засобом (non-EU reference products [2] -N) не слід подавати та включати в список досліджень (в разі подачі заявки в ЄС -N).

4.1.1. Дизайн дослідження

Дослідження має бути сплановано таким чином, щоб ефект, зумовлений лікарським засобом, можна було відрізнити від впливу інших факторів.

Стандартний дизайн

Якщо порівнюються два препарати, рекомендований рандомізований перехресний дизайн з однократним введенням дози, що включає два періоди та дві послідовності. Періоди введення лікарського засобу мають бути розділені періодом відмивання, достатнім для забезпечення концентрації діючої речовини, нижчої межі кількісного визначення біоаналітичної методики у всіх суб'єктів на початку другого періоду дослідження. Як правило, для цього необхідно не менше п'яти періодів напіввиведення.

Альтернативний дизайн

За певних обставин та за умови, що дизайн дослідження і статистичні аналізи науково обґрунтовані, у якості альтернативи можуть бути розглянуті інші добре вивчені дизайни дослідження, такі як паралельний дизайн - для речовин з дуже тривалим періодом напіввиведення, та повторний дизайн, наприклад, для речовин з високоваріабельними фармакокінетичними характеристиками (див. розділ 4.1.10 цієї настанови).

Якщо дослідження з однократним введенням дози лікарського засобу не може бути проведене за участю здорових добровольців з причин переносимості та якщо проведення такого дослідження неможливе для пацієнтів, допустимо проведення дослідження з багатократним введенням дози препарату пацієнтам.

В рідкісних випадках, коли недостатня чутливість аналітичної методики перешкоджає досить точним визначенням концентрації аналіту в плазмі після однократного введення дози препарату і коли концентрації в стаціонарному стані досить високі, щоб бути достовірно виміряними, у якості альтернативи дослідженню з однократним введенням дози препарату може бути прийнятним дослідження з багатократним введенням дози препарату. Однак, оскільки дослідження з багатократним введенням дози препарату є менш чутливим для визначення відмінностей у C max, такий дизайн дослідження може бути прийнятним тільки у разі, якщо заявник може адекватно обґрунтувати, що чутливість аналітичної методики не може бути поліпшена, і неможливо достовірно виміряти концентрацію вихідної сполуки після однократного введення дози препарату, враховуючи також, що у дослідженнях біоеквівалентності допустимо застосовувати дози, які перевищують терапевтичні (див. також розділ 4.1.6 цієї настанови). Враховуючи останні розробки у біоаналітичній методології, малоймовірно, що вихідна речовина не може бути виміряна точно і правильно. Тому використання дизайну дослідження з багатократним введенням дози препарату замість дослідження з однократним введенням дози через недостатню чутливість аналітичної методики може бути прийнятним тільки у виняткових випадках.

При дослідженнях в стаціонарному стані період відмивання після введення дози препарату у першому періоді може накладатися на період встановлення стаціонарного стану при введенні другої дози препарату за умови, що цей період є досить тривалим і складає не менше п'яти періодів напіввиведення.

4.1.2. Референтний та досліджуваний лікарські засоби

Референтний лікарський засіб

В реєстраційних досьє на генеричні та гібридні лікарські засоби обов'язково має бути посилання на референтний лікарський засіб, зареєстрований на підставі повного досьє за одним із таких типів форм про державну реєстрацію лікарського засобу відповідно до вимог наказу № 460 [3]- N:

лікарський засіб за повним досьє, лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням, лікарський засіб з фіксованою комбінацією, за інформованою згодою (статті 8(3), 10a, 10b та 10c Директиви 2001/83/ЄС зі змінами [13]). Лікарський засіб, що застосовується як референтний лікарський засіб для дослідження біоеквівалентності, має відповідати вимогам наказу № 460 [3] -N з врахуванням вимог пункту 6(1) другого параграфу Директиви 2001/83/ЄС зі змінами [13]. Відповідно до пункту 6(1) другого параграфу Директиви 2001/83/EC лікарський засіб, що застосовується як референтний лікарський засіб, повинен бути частиною основної ліцензії на референтний лікарський засіб, включаючи його додаткові дози, лікарські форми, шляхи введення, маркування, які були проведені як зміни до реєстраційного досьє або зміни, що потребували нової реєстрації. Вибраний референтний лікарський засіб, що використовувався при доведенні біоеквівалентності шляхом проведення відповідних досліджень біодоступності, зазначається заявником в п. 1.2 Модуля 1 (форма заяви про державну реєстрацію лікарського засобу), а обґрунтування його вибору надається в розділі 1.5.2 "Інформація щодо генеричних, гібридних або подібних біологічних лікарських засобів" Модуля 1 реєстраційного досьє. Заявник може обрати інший лікарський засіб в якості референтного препарату при відповідному обґрунтуванні, враховуючи вимоги наказу № 460 [3] -N.

В заяві про державну реєстрацію генеричного або гібридного лікарських засобів або при змінах, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, який було спочатку зареєстровано як генеричний або гібридний лікарський засіб [3], досліджувані препарати, як правило, порівнюються з відповідною лікарською формою референтного лікарського засобу, що доступний на ринках світу.

При змінах, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, зареєстрованого за повним досьє [3] -N (стаття 8(3) Директиви 2001/83/EC), якщо на ринку є декілька лікарських форм цього лікарського засобу, рекомендується, щоб лікарська форма, що використовувалась для первинної реєстрації лікарського засобу (яка використовувалась в клінічних дослідженнях ефективності та безпеки), використовувалась би як референтний лікарський засіб за умови, що вона доступна на ринку.

Вибір референтного лікарського засобу для дослідження біоеквівалентності є обов'язком заявника і повинен базуватись на результатах аналізу кількісного вмісту діючої речовини та даних розчинення лікарського засобу. Якщо не обґрунтовано інше, кількісний вміст діючої речовини в серії досліджуваного лікарського засобу не повинен відрізнятися більш ніж на 5 % від кількісного вмісту діючої речовини в серії референтного лікарського засобу. Кількісний вміст діючої речовини в серії досліджуваного і референтного лікарських засобів має визначатися за допомогою методики аналізу, що використовується для рутинного контролю якості досліджуваного лікарського засобу. Заявник за допомогою кількісного аналізу вмісту діючої речовини і даних розчинення лікарських засобів повинен документально підтвердити вибір репрезентативної серії референтного лікарського засобу. При виборі серії референтного лікарського засобу для використання у дослідженні біоеквівалентності рекомендується дослідити більш ніж одну серію референтного лікарського засобу.

Досліджуваний лікарський засіб

Досліджуваний лікарський засіб, що використовується для дослідження біоеквівалентності, повинен бути репрезентативним до лікарського засобу, який буде реалізовуватися на ринку, що має бути вивчено та обґрунтовано заявником.

Наприклад, для оральних твердих лікарських форм системної дії:

a) досліджуваний лікарський засіб, як правило, слід відбирати з серії, розмір якої складає щонайменше 1/10 від промислової серії або 100000 одиниць, залежно від того, який із об'ємів більший, якщо заявником не обґрунтовано інше.

b) процес виробництва серій досліджуваного лікарського засобу, що використовуватимуться в дослідженні, має забезпечувати високий рівень гарантії того, що препарат і процес виробництва будуть відтворені в промисловому масштабі.

Якщо об'єм промислової серії складає менше 100000 одиниць, для дослідження біоеквівалентності необхідно використовувати промислову серію повного обсягу.

c) характеристика та вимоги специфікації щодо критичних показників якості лікарського препарату, таких як розчинення, мають бути встановлені для досліджуваної серії, тобто серії, для якої була доведена біоеквівалентність.

d) додаткові пілотні та/або промислові серії лікарського засобу, що подаються з метою проведення відповідної реєстраційної процедури, необхідно порівнювати зі зразками серії досліджуваного лікарського засобу, для якої доведена біоеквівалентність; вони мають демонструвати подібність профілів розчинення in vitro за прийнятних умов проведення випробування на розчинення (див. Додаток I цієї настанови).

Порівняльні дослідження профілів розчинення слід провести для перших трьох промислових серій.

Якщо промислові серії в повному обсязі недоступні на момент подачі матеріалів досьє, заявник не повинен реалізовувати серію, поки не буде завершено порівняльне дослідження профілів розчинення.

Результати порівняльних досліджень профілів розчинення перших трьох промислових серій лікарського засобу мають бути надані заявником до компетентного органу за вимогою або при отриманні результатів дослідження профілів розчинення, що не демонструють їх подібність (разом із запропонованим планом заходів).

Для інших лікарських форм системної дії з негайним вивільненням обґрунтування репрезентативності серії досліджуваного лікарського засобу слід проводити аналогічно.

Упаковка досліджуваних лікарських засобів

Референтний та досліджуваний лікарські засоби слід упаковувати індивідуально для кожного суб'єкта та періоду дослідження. Препарати можуть бути упаковані до їх відправки у місце дослідження або безпосередньо у місці проведення дослідження. Пакування (включаючи маркування) має бути проведено відповідно до вимог належної виробничої практики, включаючи Додаток 13 відповідного керівництва EC [ 11 ] та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 [18] -N. При необхідності та відповідно до національних стандартів місце виробництва повинно мати ліцензію на виробництво досліджуваних лікарських засобів, за винятком ситуацій, коли необхідна підготовка до застосування препарату або пакування, та цей процес здійснюється безпосередньо в місці проведення дослідження фахівцями, що мають повноваження [14, 15, 16]. Всі країни, в яких проводяться дослідження, мають мати стандарти не нижче вимог керівництва EC [11] та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 [18] -N.

Слід гарантувати можливість безпомилкової ідентифікації препарату, введеного кожному суб'єкту в кожному періоді дослідження. Тому упаковку, маркування і введення препаратів суб'єктам слід детально документувати. Така документація повинна включати опис усіх застережних заходів для попередження та виявлення потенційних помилок з дозуванням. Рекомендується використовувати етикетки з відривною частиною.

4.1.3. Суб'єкти дослідження

Кількість суб'єктів

Кількість суб'єктів, залучених у дослідження, має ґрунтуватися на відповідному розрахунку розміру вибірки. Мінімальна кількість суб'єктів, що оцінюються у дослідженні біоеквівалентності, повинна становити не менше 12 осіб.

Вибір суб'єктів

Група суб'єктів для дослідження біоеквівалентності має бути відібрана таким чином, щоб була забезпечена можливість виявлення відмінностей між препаратами. Для зменшення варіабельності, не пов'язаної з відмінностями між препаратами, дослідження, як правило, слід проводити за участю здорових добровольців, крім випадків, коли введення препарату неприйнятне для здорових добровольців з причин безпеки і призводить до того, що дослідження стає неетичним. В більшості випадків для виявлення відмінностей між препаратами модель дослідження in vivo за участю здорових добровольців є прийнятною та дає змогу екстраполювати результати на інші популяції, для яких схвалено застосування референтного лікарського засобу (літні люди, діти, пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю, тощо).

Критерії включення/виключення суб'єктів мають бути чітко зазначені у протоколі дослідження. Суб'єкти дослідження мають бути у віці 18 років та старші і переважно мати індекс маси тіла від 18,5 до 30 кг/м -2.

Скринінг суб'єктів дослідження щодо можливості їх участі у дослідженні слід проводити за даними клінічних лабораторних тестів, історії хвороб та медичного обстеження. Залежно від фармакотерапевтичної групи, до якої належить лікарський засіб, та його профілю безпеки може бути потрібне проведення спеціальних медичних досліджень та вжиття застережних заходів до, під час і після завершення дослідження. Суб'єкти дослідження можуть бути будь-якої статі, однак у кожному конкретному випадку слід враховувати ризик для жінок репродуктивного віку. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не палили і не мали в анамнезі алкогольної залежності або залежності від лікарських засобів. У деяких випадках з міркувань безпеки або з фармакокінетичних причин слід передбачати фенотипування та/або генотипування суб'єктів дослідження.