Про затвердження настанови "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності"

Має бути достатньо точок відбору для отримання значущих профілів розчинення, принаймні, через кожні 15 хвилин. Рекомендується більш частий відбір проб під час періоду найбільших змін у профілі розчинення. Може бути необхідним отримання адекватного профілю шляхом відбору зразків з інтервалом 5 або 10 хвилин для швидкорозчинних препаратів, якщо повне розчинення відбувається протягом 30 хвилин.

Можна очікувати, що не буде будь-яких проблем з біодоступністю, якщо діюча речовина вважається добре розчинною та, крім того, дане дозування швидко розчиняється у фізіологічному діапазоні pH і відомо, що допоміжні речовини не впливають на біодоступність. І навпаки, розчинення лікарської форми може бути мірою обмеження швидкості абсорбції, якщо вважається, що діюча речовина має обмежену або погану розчинність, а також, якщо допоміжні речовини впливають на вивільнення і подальше розчинення діючої речовини. У таких випадках рекомендується оцінити різні умови дослідження та проводити відповідний відбір зразків.

Дослідження подібності профілів розчинення і будь-які висновки, отримані за їх результатами (наприклад, обґрунтування для відмови від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo), можуть вважатися прийнятними, тільки якщо профіль розчинення був задовільно охарактеризований з використанням достатньої кількості точок відбору.

Для препаратів з негайним вивільненням додатково до рекомендацій, що надані вище у пункті 1, порівняння у точці "15 хвилин" є важливим, щоб знати, чи досягається повне розчинення до спорожнення шлунка.

Якщо більш ніж 85 % лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, профілі розчинення можуть прийматися як подібні без подальшої математичної оцінки.

У разі, якщо більш ніж 85 % не розчиняється за 15 хвилин, а розчиняється протягом 30 хвилин, то необхідні, принаймні, три точки відбору: перша точка до 15 хвилин, друга - точно у 15 хвилин і третя, коли вивільнення досягає 85 %. Для лікарських засобів з модифікованим вивільненням необхідно дотримуватися рекомендації, що наводяться у відповідному керівництві. Подібність профілів може бути встановлена за допомогою обчислення коефіцієнта подібності f 2, як описано нижче:

де:

f2 - фактор подібності,

n - кількість точок відбору,

R(t) - середнє значення у відсотках розчиненого рефрентного препарату в час t після початку дослідження;

T(t) - середнє значення у відсотках розчиненого досліджуваного препарату в час t після початку дослідження.

Для референтного та досліджуваного лікарських засобів необхідно визначати кількість розчиненої діючої речовини (у відсотках).

Оцінка фактора подібності ґрунтується на таких умовах:

• мінімум три точки відбору (не враховуючи нульову);

• точки відбору для досліджуваного і референтного лікарських засобів мають бути однаковими;

• по 12 зразків в кожній точці відбору для досліджуваного і референтного лікарських засобів;

• не більше ніж одне середнє значення після розчинення 85 % для будь-якого з препаратів;

• відносне стандартне відхилення або коефіцієнт варіації для будь-якого препарату повинні бути менше 20 % у першій точці і не більше 10 % з другої і до останньої точки.

Профілі розчинення вважаються подібними, якщо значення фактора подібності (f 2) становить від 50 до 100.

Якщо коефіцієнт подібності f 2 не є задовільним, тоді подібність може бути встановлена шляхом порівняння результатів, отриманих модельно залежними і модельно незалежними методами, наприклад, за допомогою статистичного порівняння параметрів функції Вейбулла або шляхом розрахунку кількості речовини (у відсотках), розчиненої в певні моменти часу.

Альтернативні методи обчислення фактора подібності f 2 для демонстрації подібності розчинення вважаються прийнятними, якщо вони статистично коректні і задовільно обґрунтовані.

Межі прийнятності необхідно попередньо визначити і обґрунтувати, а різниця має складати не більше ніж 10 %. Крім того, варіабельність даних розчинення досліджуваного і референтного лікарських засобів також має бути подібною, проте нижча варіабельність досліджуваного лікарського засобу може бути допустимою.

Слід надати доказ того, що проведено валідацію статистичного програмного забезпечення.

Слід представити чіткий опис і пояснення всіх етапів із наданням відповідних узагальнених таблиць.

Хоча ця настанова стосується лікарських засобів негайного вивільнення, Додаток II забезпечує загальні рекомендації щодо вимог до біоеквівалентності для інших видів лікарських форм та специфічних лікарських форм негайного вивільнення.

Коли досліджуваний лікарський засіб містить іншу сіль, простий ефір, складний ефір, ізомер, суміш ізомерів, комплекс або похідну діючої речовини порівняно з референтним лікарським засобом, біоеквівалентність необхідно продемонструвати дослідженнями біоеквівалентності in vivo. Проте дослідження біоеквівалентності in vivo в деяких випадках може не вимагатися, як описано нижче в Додатку III, коли діюча речовина для досліджуваного та референтного лікарських засобів однакова (або містить солі з подібними властивостями, як визначено в розділі III Додатку III цієї настанови).

Для лікарських форм, таких як таблетки, капсули та оральні суспензії, дослідження біоеквівалентності необхідне, крім тих випадків, коли прийнятний підхід процедури біовейвер на підставі БСК [3] (див. Додаток III цієї настанови). Для таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, та оральних розчинів застосовують спеціальні вимоги, наведені нижче.

Таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині, призначені для швидкого диспергування у ротовій порожнині. Розташування у ротовій порожнині та час контакту може бути критичним у випадках, коли діюча речовина також розчиняється в ротовій порожнині й може абсорбуватися безпосередньо через слизову оболонку ротової порожнини. Залежно від препарату, наприклад, таблеток, вкритих оболонкою, ковтання та подальша абсорбція також буде відбуватися в шлунково-кишковому тракті. Якщо може бути продемонстровано, що діюча речовина не абсорбується в ротовій порожнині, а має обов'язково проковтуватися та абсорбуватися в шлунково-кишковому тракті, тоді препарат може розглядатися за процедурою біовейвер на підставі БСК [3] (див. Додаток III цієї настанови). Якщо це неможливо продемонструвати, біоеквівалентність обов'язково має оцінюватися за допомогою досліджень за участю людей.

Якщо запропонована нова лікарська форма - таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині - це зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, рекомендується трьохперіодне дослідження з метою оцінки застосування таблетки, що диспергується в ротовій порожнині, з та без супутнього прийому рідини. Однак, якщо в двохперіодному дослідженні доведено біоеквівалентність таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, прийнятих без води та референтного лікарського засобу, прийнятого з водою, біоеквівалентність таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, прийнятих з водою, можна припустити.

Якщо таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині, є генеричним або гібридним лікарським засобом до вже затвердженого референтного лікарського засобу у формі таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині, застосовуються такі рекомендації щодо дизайну дослідження:

• якщо референтний лікарський засіб може прийматися з водою або без неї, біоеквівалентність має бути продемонстрована без води, оскільки такі умови краще всього відображають використання препарату. Це особливо важливо, якщо діюча речовина може бути розчинена та частково абсорбована в ротовій порожнині. Якщо біоеквівалентність продемонстровано при застосуванні препаратів без води, можна припустити біоеквівалентність, коли препарати приймаються з водою;

• якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад, тільки з водою), біоеквівалентність необхідно продемонструвати в таких же умовах (звичайно двохперіодний перехресний дизайн);

• якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад, тільки з водою), а досліджуваний препарат призначений для додаткових умов прийому (наприклад, без води), звичайний та новий метод необхідно порівняти з референтним при звичайному шляху застосування (дизайн з трьома введеннями та трьома періодами у 6 послідовностях).

В дослідженнях оцінки таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, що приймаються без води, рекомендовано зволожувати ротову порожнину, ковтаючи 20 мл води безпосередньо перед розміщенням препарату на язиці. Рекомендовано не дозволяти приймати рідину раніше, ніж через годину після прийому.

Для інших оральних лікарських форм, таких як плівки, що диспергуються в ротовій порожнині, букальні таблетки або плівки, сублінгвальні таблетки та жувальні таблетки мають використовуватися підходи, подібні як для таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині. Дослідження біоеквівалентності необхідно проводити відповідно до рекомендацій щодо застосування препарату.

Якщо досліджуваний лікарський засіб є водним розчином для орального застосування на час прийому та містить діючу речовину в такій же, як і у референтного лікарського засобу, концентрації, дослідження біоеквівалентності може бути відхилене. Проте, якщо допоміжні речовини можуть впливати на проходження в шлунково-кишковому тракті (наприклад, сорбіт, маніт тощо), на абсорбцію (наприклад, поверхнево-активні речовини або допоміжні речовини, що можуть вплинути на транспортні білки), розчинність in vivo (наприклад, співрозчинники) або на стабільність діючої речовини in vivo, дослідження біоеквівалентності необхідно проводити, якщо тільки відмінності в кількості цих допоміжних речовин можуть бути адекватно обґрунтовані шляхом посилання на інші дані. Вимоги аналогічні, як при процедурі біовейвер на підставі БСК [3] (див. розділ IV.2 "Допоміжні речовини" Додатку III цієї настанови), застосовують до подібності допоміжних речовин оральних розчинів.

У тих випадках, коли досліджуваний лікарський засіб є оральним розчином, що має бути біоеквівалентним іншій лікарській формі для орального застосування з негайним вивільненням, необхідно проводити дослідження біоеквівалентності.

Вимоги до дослідження біоеквівалентності лікарських засобів з фіксованою комбінацією викладені в керівництві EMA/CHMP/158268/2017 "Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products" [21] та в наказі № 460 [3] -N. Умови можливості проведення процедури біовейвер для генеричних -N лікарських засобів з фіксованою комбінацією представлені в розділі V Додатку III.

Неоральньні лікарські форми негайного вивільнення системної дії

Цей розділ застосовується, наприклад, для ректальних лікарських засобів. В основному дослідження біоеквівалентності необхідні. Процедура відмови від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo може розглядатися у разі розчину, що містить активну діючу речовину у тій же концентрації, що і затверджений розчин, та має однаковий якісний і подібний кількісний склад допоміжних речовин (умови для оральних розчинів можуть використовуватися в цих випадках).

Дослідження біоеквівалентності, як правило, не є необхідними, якщо досліджуваний лікарський засіб вводиться як водний внутрішньовенний розчин, що містить таку ж активну речовину, що і затверджений на даний час лікарський засіб (референтний лікарський засіб) -N. Проте дослідження біоеквівалентності необхідне, якщо будь-які допоміжні речовини взаємодіють з діючою речовиною (наприклад, утворюють комплекс) або інакше впливають на розподіл діючої речовини, якщо тільки не доведено, що досліджуваний і референтний лікарські засоби містять однакові допоміжні речовини в дуже схожій кількості, та може бути адекватно обґрунтовано, що будь-які відмінності в кількості не впливають на фармакокінетику діючої речовини.

В разі інших парентеральних шляхів введення, наприклад, внутрішньом'язовому або підшкірному, та якщо досліджуваний лікарський засіб належить до одного типу розчину (водний чи олійний), містить однакову концентрацію тієї ж діючої речовини та однакові допоміжні речовини в подібній кількості, що і затверджений на даний час лікарський засіб (референтний лікарський засіб)- N, дослідження біоеквівалентності не є необхідними. Крім того, дослідження біоеквівалентності не є необхідними для водних парентеральних розчинів з порівнянними допоміжними речовинами в схожій кількості, коли може бути продемонстровано, що допоміжні речовини не впливають на в'язкість.

• Ліпосомальні лікарські форми. Фармакокінетичні питання, пов'язані з ліпосомальними препаратами для внутрішньовенного введення, потребують спеціального розгляду, що не представлений в даній настанові.

• Емульсії. Звичайно для емульсій не розглядають відмову від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo.

Проте для препаратів у вигляді емульсій може бути прийнятною відмова від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo, якщо:

- (а) лікарський засіб не призначений для контролю вивільнення чи розподілу;

- (б) шлях та швидкість введення є такими ж, як і у затвердженого на даний час лікарського засобу (референтного лікарського засобу) -N.

У цих випадках склад має бути якісно та кількісно однаковим із таким, як у затвердженій на даний час емульсії (референтному лікарському засобі) -N. Необхідно представляти достатні дані для демонстрації дуже схожих фізико-хімічних характеристик, включаючи розподіл часток дисперсної ліпідної фази за розміром. На підтримку інших характеристик емульсії розглядають, наприклад, поверхневі властивості емульсії, такі як дзета-потенціал та реологічні властивості.

• Ліпіди для внутрішньовенного парентерального харчування можуть розглядатися в разі відмови проведення досліджень біоеквівалентності in vivo, якщо представлено задовільні дані порівняльних фізико-хімічних характеристик. Відмінності в складі можуть бути обґрунтовані з урахуванням природи і терапевтичних цілей таких лікарських форм.

• Міцелоутворюючі препарати. Розчини міцел для внутрішньовенного введення можна вважати "складними" розчинами і тому зазвичай вони не розглядаються для відмови від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo.

Проте для міцелоутворюючих препаратів може розглядатися відмова від проведення досліджень біоеквівалентності in vivo, якщо:

а) відбувається швидке руйнування міцел при розведенні та препарат не призначений для контролю вивільнення або доставки;

б) шлях і швидкість введення є такими ж, як і у затвердженого на даний час препарату (референтного лікарського засобу) -N.

в) допоміжні речовини не впливають на розподіл діючої речовини.

У цих випадках якісний та кількісний склад міцелярної інфузії безпосередньо перед вживанням має бути таким же, як і у затвердженого на даний час (референтного лікарського засобу)- N. Необхідно представляти задовільні дані для демонстрації подібності фізико-хімічних характеристик, такі як критична концентрація міцел, здатність складу до розчинення (таких як максимальна концентрація добавки - Maximum Additive Concentration), вільна та зв'язана діюча речовина та розмір міцел.

Це також застосовується у разі незначних змін в кількісному чи якісному складі за умови, що відсутні будь-які зміни в кількості чи типі поверхнево-активних речовин.

Оральні лікарські форми з модифікованим вивільненням і трансдермальні лікарські форми

Необхідні дослідження біоеквівалентності відповідно до керівництва CPMP/EWP/280/96 Corr 1 "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation modified release dosage forms" [20].

Для суспензій або комплексів чи будь-якого виду матриці, що призначені для відстроченого чи пролонгованого вивільнення діючої речовини, для внутрішньом'язового чи підшкірного введення демонстрацію біоеквівалентності необхідно проводити, дотримуючись правил для лікарських форм з модифікованим вивільненням для позасудинного застосування, наприклад, для трансдермальних лікарських форм, відповідно до діючої настанови.

Для лікарських засобів місцевого застосування (оральне, назальне, інгаляційне, офтальмологічне, у дерматології, ректальне, вагінальне і т.п. застосування), що діють у місці застосування, рекомендації можна знайти в інших настановах (CPMP/EWP/4151/00 rev 1, CPMP/EWP/239/95) [22, 23].

Відмова від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo може бути прийнятною у разі розчинів, наприклад, очних крапель, назальних спреїв або нашкірних розчинів, якщо досліджуваний лікарський засіб належить до однакового типу розчину (водний чи олійний) та містить однакову концентрацію такої ж діючої речовини, що і затверджений на даний час лікарський засіб (референтний лікарський засіб) №. Незначні відхилення в складі допоміжних речовин можуть бути прийнятними, якщо відповідні фармацевтичні властивості досліджуваного та референтного лікарських засобів є ідентичними або суттєво схожими. Будь-які кількісні та якісні відмінності в допоміжних речовинах мають обов'язково бути задовільно обґрунтовані з точки зору впливу на терапевтичну еквівалентність. Шлях та спосіб введення мають бути також такими ж, як і для затвердженого на даний час лікарського засобу (референтного лікарського засобу) -N, якщо інше не обґрунтовано.

Кожного разу, коли системний вплив в результаті місцевого застосування препаратів місцевої дії призводить до ризику системних побічних явищ, його має бути визначено. Має бути продемонстровано, що системний вплив досліджуваного лікарського засобу не більший, ніж у референтного лікарського засобу, тобто верхня межа 90 % довірчого інтервалу не повинна перевищувати верхньої межі прийнятності біоеквівалентної 125.00.

Якщо лікарський засіб - це газ для інгаляцій, не вимагається проведення дослідження біоеквівалентності.

Підхід процедури біовейвер на підставі БСК призначений для зменшення досліджень біоеквівалентності in vivo, тобто він може розглядатися як заміна (surrogate) досліджень біоеквівалентності in vivo. Дослідження біоеквівалентності in vivo можуть не проводитися, якщо припущення про еквівалентність in vivoможе бути обґрунтовано задовільними даними in vitro.

Застосування процедури біовейвер на підставі БСК обмежується високорозчинними діючими речовинами з відомою абсорбцією у людини, що не мають вузького терапевтичного індексу (див. розділ 4.1.9 цієї настанови). Процедура біовейвер на підставі БСК застосовується для лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії з негайним вивільненням для орального застосування, що мають однакову лікарську форму. В той же час процедура біовейвер на підставі БСК не застосовується для сублінгвальних, букальних лікарських засобів і лікарських засобів з модифікованим вивільненням. Для лікарських засобів, що диспергуються у ротовій порожнині, підхід процедури біовейвер на підставі БСК може застосовуватися лише тоді, коли абсорбція в ротовій порожнині може бути виключена.

Процедура біовейвер на підставі БСК призначена для розгляду питання біоеквівалентності між відповідним генеричним препаратом та референтним лікарськими засобами. Ці принципи можуть використовуватися для встановлення біоеквівалентності в заявках на генеричні лікарські засоби, на зміни, що потребують нової реєстрації інноваційних лікарських засобів, при змінах, які можуть бути протягом дії реєстраційного посвідчення, що потребують проведення досліджень біоеквівалентності, а також між лікарськими засобами, що використовувались на етапі клінічних досліджень, та лікарськими засобами, що будуть вироблятися в промислових масштабах та є на ринку.

Процедура біовейвер на підставі БСК застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо

• було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і повну абсорбцію (I клас за БСК, дивись розділ III цієї настанови) та

• або дуже швидкорозчинні (> 85 % діючої речовини за 15 хвилин), або швидкорозчинні (85 % протягом 30 хвилин) характеристики розчинення in vitro для досліджуваного та референтного лікарських засобів були продемонстровані з урахуванням специфічних вимог (див. розділ IV.1 цієї настанови) та

• допоміжні речовини, що можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно однаковими. В основному використання однакових допоміжних речовин у подібних кількостях є переважним (див. розділ IV.2 цієї настанови).

Процедура біовейвер на підставі БСК також застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо

• було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і обмежену абсорбцію (III клас за БСК, дивись розділ III цієї настанови) та

• дуже швидкорозчинні (> 85 % протягом 15 хвилин) характеристики розчинення in vitro для досліджуваного та референтного лікарських засобів були продемонстровані з урахуванням специфічних вимог (див. розділ IV.1 цієї настанови) та

• допоміжні речовини, що можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно однаковими, та інші допоміжні речовини є якісно однаковими і кількісно дуже подібними (див. розділ IV.2 цієї настанови).

В основному ризики невідповідного рішення щодо можливості проведення процедури біовейвер на підставі БСК (наприклад, абсорбція, специфічна для певної ділянки, ризик взаємодії транспортних білків у ділянці абсорбції, склад допоміжних речовин і терапевтичні ризики) мають бути більш критично розглянуті для лікарських засобів, діюча речовина яких належить до III класу за БСК.

Як правило, переконливі опубліковані дані з рецензованих джерел наукової літератури можуть бути прийнятними для відомих сполук, для того щоб описати характеристики діючої речовини, важливі для проведення процедури біовейвер на підставі БСК.

Процедура біовейвер на підставі БСК може застосовуватися, коли діюча речовина у досліджуваному та референтному лікарських засобах є тією самою. Процедура біовейвер на підставі БСК також може застосовуватися, якщо досліджуваний та референтний лікарські засоби містять різні солі, за умови, якщо обидві належать до I класу за БСК (висока розчинність та повна абсорбція, див. розділи III.1 та III.2 цієї настанови). Процедура біовейвер на підставі БСК не застосовується, якщо досліджуваний лікарській засіб містить інший ефір, складний ефір, ізомер, рацемат, комплекс або продукт дериватизації діючої речовини порівняно з референтним лікарським засобом, оскільки означені відмінності можуть призвести до різної біодоступності, що не може бути встановлено на підставі досліджень, які використовуються в концепції процедури біовейвер на підставі БСК.

Діюча речовина не має належати до групи лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ 4.1.9 цієї настанови про лікарські засоби з вузьким терапевтичним індексом).

III.1 Розчинність

Необхідно встановити та обговорити профіль pH-залежної розчинності діючої речовини. Діюча речовина вважається високорозчинною, якщо найвища одноразова доза препарату негайного вивільнення повністю розчиняється в 250 мл буферних розчинів у діапазоні pH 1 - 6,8 при 37±1° C. Для доказу необхідно провести дослідження принаймні в трьох буферних розчинах в межах цього діапазону (бажано при pH 1,2; 4,5 та 6,8) та також додатково при pKa, якщо її значення знаходиться у вищезазначеному діапазоні pH. Повторні визначення при кожному значенні pH можуть бути необхідними для досягнення чіткої класифікації розчинності діючої речовини (наприклад, методом струшування колби або іншим обґрунтованим методом). Значення pH кожного буферного розчину необхідно перевіряти до та після введення діючої речовини в буферний розчин.

III.2. Абсорбція

При процедурі біовейвер на підставі БСК надається перевага даним повної абсорбції у людини. В цьому контексті абсорбція вважається повною, якщо вимірюваний рівень абсорбції складає > 85 %. Повна абсорбція в основному пов'язана з високою проникністю.

Повна абсорбція препарату має бути обґрунтована на підставі достовірних досліджень у людини. Дані досліджень

• абсолютної біодоступності або

• визначення масобалансу

можуть бути використані на підтримку цього твердження.

Якщо дані дослідження масобалансу використовуються для підтвердження повної абсорбції, обов'язково має гарантуватися, що метаболіти враховані при визначенні абсорбованої фракції, утворюються після абсорбції. Тому, коли визначають загальну радіоактивність сечі, має бути гарантовано, що не існує розпаду чи метаболізму незміненої діючої речовини в шлунковій чи кишковій рідині. Оксидативний (1 фаза) і кон'югований (2 фаза) метаболізм може відбуватися тільки після абсорбції (тобто не може відбуватися в шлунковій чи кишковій рідині). Отже, дані дослідження масобалансу підтверджують повну абсорбцію, якщо загальний вміст в сечі вихідної речовини, а також вміст в сечі та калі її метаболітів, що пройшли 1 оксидативну та 2 кон'юговну фазу метаболізму, становить > 85 % дози.

Крім того, високорозчинні діючі речовини з неповною абсорбцією, тобто сполуки III класу за БСК, можуть мати право на процедуру біовейвер на підставі БСК за умови, що певні передумови відносно складу препарату і розчинення in vitro виконані (див. також розділ IV.2 "Допоміжні речовини" цієї настанови). Більш жорсткі вимоги будуть також застосовуватися до препаратів, що пропонуються до I класу за БСК, якщо повна абсорбція не може бути переконливо продемонстрована.

Як підтвердження можна використовувати дані про біоеквівалентність препаратів для перорального застосування, що є водним розчином та твердою лікарською формою, оскільки це вказує, що обмеження абсорбції обумовлені характеристиками препарату (із негайним вивільненням) та можуть вважатися незначними. Проведені належним чином дослідження проникності in vitro, включаючи стандартні зразки, можуть також вважатися підтверджувальними для даних in vivo.

IV.1. Розчинення in vitro

IV.1.1 Загальні положення

Дослідження мають гарантувати властивості негайного вивільнення і підтверджувати подібність між досліджуваними лікарськими засобами, тобто досліджуваний та референтний лікарські засоби мають показувати подібність розчинення in vitro при фізіологічно відповідних експериментальних умовах pH. Проте це не встановлює кореляцію in vitro / in vivo. Розчинення in vitro має досліджуватися в діапазоні pH 1 - 6.8 (принаймні pH 1.2, 4.5 та 6.8). Додаткові дослідження можуть бути необхідними при значеннях pH, в яких діюча речовина має мінімальну розчинність. Використання будь-яких поверхнево-активних речовин не є прийнятним.

Досліджуваний та референтний лікарські засоби мають відповідати вимогам розділу 4.1.2 основного тексту настанови. Відповідно до цих вимог доцільно досліджувати більш ніж одну серію досліджуваного та референтного лікарських засобів.

Порівняльні дослідження розчинення in vitro мають відповідати діючим фармакопейним стандартам. Таким чином, необхідно надати детальний опис умов проведення експериментів і аналітичних методик, включаючи валідаційні дані. Рекомендується використовувати 12 одиниць лікарського засобу для кожного дослідження для проведення статистичної оцінки. Звичайними умовами дослідження є:

• прилади: прилад із кошиком або прилад із лопаттю;

• об'єм середовища розчинення - 900 мл або менше;

• температура середовища розчинення - 37±1°C;

• перемішування:

° прилад із кошиком - як правило, 100 об./хв.;

° прилад із лопаттю - як правило, 50 об./хв.;

• графік відбору проб: наприклад, 10, 15, 20, 30 і 45 хв.;

• буфер: pH 1.0 - 1.2 (зазвичай 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої або штучний шлунковий сік без ферментів), pH 4,5 і pH 6.8 (або штучна кишкова рідина без ферментів); (необхідно забезпечити відповідний рівень pH протягом усього експерименту; рекомендовані буферні розчини описані в Європейській фармакопеї або Державній фармакопеї України -N);

• інші умови: відсутність поверхнево-активних речовин; у разі желатинових капсул або таблеток з желатиновим покриттям може допускатися використання ферментів.

Слід представити повний комплект документів щодо результатів порівняльних досліджень in vitro, включаючи протокол випробовування, інформацію щодо серій досліджуваного та референтного лікарських засобів, детальні умови експерименту, валідаційні дані методик проведення експериментів, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.

IV.1.2. Оцінка результатів розчинення in vitro

Лікарські засоби вважаються дуже швидкорозчинними, коли не менше 85 % від зазначеної на етикетці кількості діючої речовини розчиняється за 15 хвилин. У разі, коли це виконується для генеричного і референтного лікарських засобів, їх подібність може бути прийнята без будь-якого математичного обчислення.

Відсутність значущих відмінностей (подібність) має бути продемонстрована у випадках, коли більш ніж за 15 хвилин, але не більше ніж за 30 хв. досягається практично повне розчинення (принаймні, 85 % від зазначеної на етикетці кількості діючої речовини). Фактор подібності (див. Додаток I цієї настанови) або інші відповідні тести слід використовувати для демонстрації профілю подібності досліджуваного та референтного лікарських засобів. Проте обговорення відмінності профілів розчинення з точки зору їх клінічної/терапевтичної відповідності вважається недоречним, оскільки дослідження не відображають будь-яку кореляцію in vitro/in vivo.

IV.2. Допоміжні речовини

Хоча вплив допоміжних речовин у лікарських формах з негайним вивільненням на біодоступність швидкорозчинних діючих речовин, що повністю абсорбуються (тобто I клас за БСК) вважається малоймовірним, він не може бути повністю виключений. Тому навіть у разі діючих речовин I класу за БСК рекомендується використовувати подібну кількість тих самих допоміжних речовин в складі досліджуваного лікарського засобу як у референтного лікарського засобу.

Якщо процедура біовейвер застосовується до діючих речовин III класу за БСК, допоміжні речовини мають бути якісно однаковими і кількісно дуже схожими, щоб виключити різні ефекти на мембранні транспортери.

Як правило, для діючих речовин I та III класу за БСК слід використовувати добре вивчені допоміжні речовини в звичайній кількості та необхідно розглянути і обговорити можливі взаємодії, що впливають на біодоступність лікарського засобу та/або характеристики розчинності. Необхідно надати опис функцій допоміжних речовин з обґрунтуванням того, що кількість кожної допоміжної речовини в межах звичайного діапазону. Допоміжні речовини, що можуть впливати на біодоступність, наприклад, сорбіт, маніт, лаурилсульфат натрію чи інші сурфактанти, мають бути визначені, а також оцінено їх можливий ефект на:

- моторику шлунково-кишкового тракту

- схильність до взаємодії з діючою речовиною (наприклад, комплексоутворення)

- проникність лікарського засобу

- взаємодію з мембранними транспортерами.

Допоміжні речовини, що можуть впливати на біодоступність, мають бути якісно та кількісно однаковими в випробовуваному та референтному лікарських засобах.

V. Лікарські засоби з фіксованою комбінацією (FCs)

Процедура біовейвер на підставі БСК застосовується до фіксованих комбінацій з негайним вивільненням, якщо всі діючі речовини в FCs належать до I чи III класу за БСК та для допоміжних речовин виконують умови, описані в розділі IV.2.

Інакше необхідно проводити дослідження біоеквівалентності in vivo.

Метою розділу 2.7.1 Модуля 2 реєстраційного досьє є узагальнення всієї відповідної інформації щодо біофармацевтичних досліджень і пов'язаних з ними аналітичних методів.

Цей додаток містить набір шаблонів таблиць для допомоги заявникам у підготовці розділу 2.7.1 Модуля 2, надаються вказівки щодо подачі результатів. Крім того, передбачається що стандартизоване представлення даних сприятиме процесу оцінки. Тому заявникам рекомендується використання цих шаблонів таблиць при підготовці розділу 2.7.1 Модуля 2. Цей додаток призначений для заяв на генеричні лікарські засоби відповідно до статті 10(1) Директиви 2001/83/EC та чинного законодавства України [3] -N. Крім того, у разі потреби також рекомендується використовувати ці шаблони таблиць і в інших випадках, таких як заяви на зміни до матеріалів реєстраційного досьє, заяви на фіксовані комбінації, заяви на зміни, що потребують нової реєстрації, та заяви на гібридні лікарські засоби.

Таблиці потрібно заповнювати тільки для основних досліджень, що зазначені в досьє, відповідно до розділу 4.1 Настанови. Якщо є більше, ніж одне основне дослідження, індивідуальні таблиці мають бути підготовлені для кожного дослідження. Крім того, такі вказівки для таблиць мають бути дотримані:

• Інформація щодо не схваленого в ЄС референтного лікарського засобу (non-EU reference products) не вимагається (в разі подачі заяви в ЄС).

• Таблиці в розділі 3 мають бути заповнені окремо для кожного аналіта в дослідженні. Якщо існує більше ніж один досліджуваний лікарський засіб, то структура таблиці повинна бути скоригована.

• Таблиці в розділі 4 мають заповнюватись для методики, що використовується в підтверджувальному (основному) дослідженні біоеквівалентності. Якщо визначається більше ніж один аналіт, то Таблиця 4.1 і потенційно Таблиця 4.3 мають заповнюватися для кожного аналіту окремо.

Загалом заявникам рекомендується використовувати перехресні посилання та примітки, якщо додається додаткова інформація. Поля, що не застосовуються, мають бути підписані як "не застосовуються" разом з пояснюючим посиланням, якщо необхідно.

Крім того, в кожному розділі шаблону має бути перехресне посилання на розміщення підтверджувальної документації або на вихідні дані в реєстраційному досьє.

Таблиці не повинні бути відсканованими копіями, і інформація в них має бути зручна для пошуку. Настійно рекомендується, щоб заявники подавали розділ 2.7.1 Модуля 2 також в WORD (.doc) або RTF-форматі.

Відповідні дані для обґрунтування застосування процедури біовейвер на підставі БСК мають бути включені в розділ 5.3.1 "Звіти дослідження порівняльної біодоступності та біоеквівалентності" Модуля 5. Короткий огляд даних повинен бути наданий в розділі 2.7.1 з обґрунтуванням проведення процедури біовейвер на підставі БСК та списком відповідних посилань.

Включити склад всіх дозувань. Додати додаткові колонки, якщо необхідно.

-1 Тільки якщо середовище розчинення, призначене для оцінки вивільнення лікарського засобу, відрізняється від буферних

Заповнювати цю таблицю потрібно, тільки якщо необхідна відмова від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo для додаткових дозувань на додаток для дозування, що досліджується in vivo. Тільки середнє значення відсотка розчинення має бути представлене, але необхідно позначити (*) результат, якщо RSD вище 10 %, окрім першої точки, де ліміт складає 20 %. Доповніть таблицю додатковими колонками відповідно до часу відбору проб. Якщо заявлено більше 3-х діючих речовин, потрібно додати додаткові рядки. Значення f 2 повинні бути розраховані відносно дозування, для якого доведено біоеквівалентність. Необхідно обґрунтувати альтернативний метод, використаний для розрахунку, якщо підхід f 2 не використовується.

-1 Вноситься інформація для кожної активної субстанції фіксованої комбінації

Якщо більш ніж одна серія досліджуваного або референтного лікарського засобу була використана для досліджень біоеквівалентності, необхідно заповнювати Таблицю 2.1 для кожної досліджуваної/референтної серії.

Назва дослідження: