Про удосконалення лікування хворих на ВІЛ-інфекцію та СНІД

Клінічна неефективність визначається як прогресування клінічних симптомів хвороби із розвитком опортуністичних інфекцій і/або злоякісних новоутворень на фоні лікування, здійснюваного достатньо довго для відновлення імунної системи до рівня, який може забезпечити захисний ефект від цих інфекцій. Цей стан слід відрізняти від синдрому відновлення імунної системи, який може розвинутися у перші кілька тижнів після початку прийому антиретровірусних препаратів, якщо у хворого на момент початку АРТ якась інфекція протікала субклінічно. Хоча лікування синдрому відновлення імунної системи є достатньо важким завданням, зміна режиму АРТ у цьому випадку не рекомендується.

Імунологічна неефективність терапії виражається у зниженні кількості CD4+ Т-лімфоцитів більш, ніж на 30% від максимально досягнутого на фоні терапії значення, або повернення до рівня, який був у пацієнта до початку терапії, або якщо кількість CD4+ Т-лімфоцитів знижується ще більше. Визначення імунологічної неефективності, яке базується на іншому імунологічному показнику, не існує, тому при неможливості підрахунку CD4+ лімфоцитів не можна про неї говорити.

Вірусологічна неефективність. Якщо у пацієнта рівень ВН через 24 тижні лікування зберігається на кількісно визначуваному рівні, то це вказує на недостатнє пригнічення реплікації вірусу.

Причини вірусологічної невдачі:

- недостатньо строге дотримання пацієнтом режиму лікування;

- понижена ефективність обраної схеми лікування;

- фармакологічна недостатність через поганий доступ лікувального агента (через погану абсорбцію, зв'язування білків або взаємодію ліків);

- резистентність вірусу.

Більшість випадків вірусологічної невдачі в перші 24 тижні застосування ВААРТ у пацієнтів, які не лікувалися раніше, спричинена недостатнім дотриманням режиму лікування або недостатньою ефективністю ліків, а більшість випадків невдачі на пізніших етапах лікування, після того, як вдалося досягти хорошої вірусологічної відповіді, викликана розвитком резистентності вірусу.

Важливою у спостереженні за хворим, що отримує АРТ, є реєстрація несприятливих реакцій, що виникають у процесі лікування. Під несприятливими реакціями маються на увазі всі негативні зміни в стані пацієнта або результатах його фізикального, лабораторного, інструментального обстеження, незалежно від того, чи пов'язані вони, на думку лікаря чи пацієнта, із проведеною терапією, тому що цей зв'язок може бути виявлений пізніше. При виникненні несприятливих реакцій може бути проведене позапланове чи додаткове обстеження хворого для з'ясування причини. Застосування стандартизованих схем АРТ дозволяє лікарю і пацієнту бути готовим до виникнення найбільш типових несприятливих реакцій, обумовлених побічними ефектами АРТ. Пацієнту необхідно надати інформацію про найбільш поширені та найбільш небезпечні побічні ефекти тих препаратів, що він приймає. Його варто проінструктувати, що робити при появі тих чи інших симптомів. У більшості випадків досить заспокоїти пацієнта і призначити симптоматичне лікування. Це стосується найбільш поширених побічних ефектів, наприклад, нудоти і діареї. У деяких випадках необхідна заміна препаратів АРТ.

При виникненні важких і загрозливих для життя ускладнень (наприклад, реакції гіперчутливості, гострого панкреатиту, некрозу печінки) потрібно негайне скасування АРТ і госпіталізація пацієнта для проведення патогенетичної і синдромної терапії.

Таблиця 5. Тактика ведення пацієнтів при виникненні поширених побічних ефектів препаратів ВААРТ, що застосовуються в схемах 1 і 2 ряду

Таблиця 6. Важкі побічні ефекти антиретровірусних препаратів, при розвитку яких виникає необхідність припинення прийому препарату: клінічні прояви, діагностика і тактика ведення пацієнтів

Таблиця 7. Контроль несприятливих реакцій

Варто установити готовність пацієнта (і/чи підготувати його) до початку лікування.

Необхідно вирішити загальні проблеми: знання і розуміння процесів, що відбуваються і зв'язаних з цим питань, уміння справлятися з несприятливими реакціями на ліки, проблемами харчування, прийому великої кількості ліків з визначеною частотою.

Лікар повинний строго розраховувати кількість кожного препарату на 4 тижні.

У початковий період АРТ препарати доцільно видавати на 4 тижні.

Якщо пацієнт строго дотримується режиму лікування протягом 6 місяців, препарати АРТ можна видати на 12 тижнів.

Необхідно рекомендувати пацієнту приносити із собою препарати і їхні упакування на кожен візит до лікаря.

Необхідно оцінювати якість виконання призначень при кожному візиті пацієнта (підрахунок таблеток). Якість виконання призначень можна оцінити за формулою:

Оцінка: дотримання режиму на 95% і більше вважається гарним.

Дотримання режиму на 80% і менше вважається поганим, тому що швидко приводить до розвитку лікарської резистентності.

Використовувати підтримку інших: формувати комплексні команди (медичні сестри, інші пацієнти чи потенційні пацієнти і т.д.), співробітничати з НПО.

Рекомендувати пацієнту використовувати допоміжні засоби і пристрої: спеціальні контейнери для таблеток і капсул, картинки, календарі, пейджери, сигналізатори.

Показання до застосування схем лікування другого ряду:

- Неефективність АРТ першого ряду, що визначається клінічними, імунологічними чи вірусологічними критеріями.

- Непереносимість або токсичність препаратів (препарату) АРТ першого ряду.

- Виникнення в пацієнта захворювань не пов'язаних з ВІЛ-інфекцією і АРТ (наприклад, вірусний гепатит В та ін.), що вимагає зміни АРТ.

Рішення про зміну АРТ приймає лікар, що лікує хворого на підставі:

- Аналізу результатів клініко-лабораторного обстеження;

- Результатів визначення кількості CD4+* у динаміці;

- Результатів ВН* (якщо проводиться);

* Показники CD4+ і ВН, що є підставою для зміни терапії повинні бути визначені двічі з інтервалом у 2 тижні.

Принципи заміни препаратів АРТ при непереносимості:

- Припустимо замінити препарат схеми лікування першого ряду, що пацієнт не переносить, на інший препарат того ж класу (ІП-ІП, НІЗТ-НІЗТ, ННІЗТ-ННІЗТ), але який не має подібних побічних ефектів.

- Не слід скасовувати один препарат і залишати пацієнта на бі- чи монотерапії.

- У випадку виникнення реакції гіперчутливості чи синдрому Стівенса-Джонсона, препарат, що викликав цю реакцію, необхідно скасувати і повторно ніколи не призначати.

- У випадку зміни схеми терапії через токсичність, обумовлену класом препарату, варто дотримувати рекомендацій, зазначених у додатку 16.

Принципи заміни препаратів АРТ при неефективності:

- Якщо зміна АРТ обумовлена неефективністю терапії, доцільно замінити всі препарати схеми (особливо в умовах неможливості визначення, до якого препарату схеми розвинулася резистентність).

- При неефективності схеми лікування, яка базується на ННІЗТ рекомендовано ІП у сполученні з новими препаратами класу НІЗТ.

При неефективності схеми лікування, що базується на ІП (NFV) рекомендовано ННІЗТ у сполученні з новими препаратами класу НІЗТ.

З приводу пацієнтів, у яких схеми лікування другого ряду виявилися неефективними, варто звертатися в Український центр профілактики і боротьби зі СНІДом, щоб розглянути можливість індивідуалізованого підходу до лікування пацієнта. Український центр профілактики і боротьби зі СНІДом буде мати можливість проводити лікування комбінованими препаратами (LPV/rtv, SQV/rtv, IDV/rtv), абакавіром, а також проводити контроль імунологічної і вірусологічної ефективності лікування, визначення лікарської стійкості (резистентності).

Клінічні критерії переривання АРТ:

Розвиток важких побічних ефектів АРТ, таких як реакція гіперчутливості, важка форма висипки, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний гепатит, гострий панкреатит, лактат-ацидоз, важкий ступінь периферичної нейропатії.

Якщо існує необхідність перервати застосування тієї чи іншої схеми АРТ, пацієнт повинен бути проінформований про теоретичні переваги припинення прийому всіх антиретровірусних компонентів схеми одночасно у порівнянні з ситуацією, коли продовжується лікування одним чи двома препаратами; ця рекомендація зменшує імовірність появи резистентних форм вірусу.

Медична допомога хворим на ВІЛ-інфекцію регламентована наказом N 120 МОЗ України від 25.05.2000 року "Про удосконалення організації медичної допомоги хворим на ВІЛ-інфекцію/СНІД".

Метою диспансерного спостереження за ВІЛ-інфікованими пацієнтами є надання своєчасної медичної допомоги, у тому числі психологічної підтримки.

Метою планового обстеження ВІЛ-інфікованого в період диспансерного спостереження є своєчасне виявлення загрози прогресування хвороби і призначення відповідного лікування.

Диспансерне спостереження здійснюється лікарями Центрів профілактики і боротьби зі СНІДом або КІЗів, інфекційних стаціонарів.

Доцільно медичне обслуговування ВІЛ-інфікованих організувати таким чином, щоб вони одержували первинну медичну допомогу в одній установі.

Повинно дотримуватися право пацієнта спостерігатися в медичній установі за власним вибором.

Пацієнту можуть знадобитися допомога психосоціальних служб, лікування супутніх захворювань, розладів, викликаних прийомом препаратів.

Відповідно до діючого законодавства, обстеження пацієнта в рамках диспансерного спостереження повинні проводитися з його добровільної згоди.

Рекомендується активне запрошення ВІЛ-інфікованих осіб на періодичні обстеження, але при цьому не повинно порушуватися їхнє право на відмову від обстеження і лікування.

Планові обстеження проводять 1 раз у 6 місяців, а хворих на пізніших стадіях ВІЛ-інфекції (стадії III і IV відповідно до класифікації ВООЗ) 1 раз у 3 місяці, а також у зв'язку з клінічною ситуацією.

Якщо відомо, що рівень CD4+-лімфоцитів менше 350 клітин/мм.куб., планові обстеження проводяться 1 раз у 3 місяці.

Повторні обстеження проводяться за тією ж схемою, що і при первинному обстеженні (за винятком обстеження на антитіла до ВІЛ).

Консультації вузьких фахівців проводяться при наявності показань. Рентгенографію органів грудної клітини рекомендується проводити в плановому порядку, не частіше 1 разу на 6 місяців, не рідше 1 разу на рік.

Додаткові обстеження, крім вищевказаних, проводяться за клінічними показниками, тобто з появою клінічних ознак прогресування захворювання.

Після початку АРТ при диспансерному спостереженні проводиться контроль ефективності терапії і токсичних ефектів антиретровірусних препаратів.

Після початку ВААРТ пацієнтів необхідно оглядати згідно з графіком (додаток 17).

Визначення стійкості ВІЛ до антиретровірусних препаратів є раціональним додатковим інструментом при виборі схеми антиретровірусної терапії. У поєднанні з детальною історією попередньої лікарської терапії та із зусиллями, спрямованими на максимальне дотримання призначеного режиму лікування, аналізи на стійкість щодо ліків можуть сприяти підвищенню переваг антиретровірусної терапії. Численні дослідження, проведені на хворих з історією застосування лікарських препаратів, продемонстрували сильну кореляцію між наявністю стійкості до ліків (визначеної за допомогою генотипного і фенотипного аналізу на резистентність) і вірусологічною неефективністю антиретровірусної терапії. Генотипні аналізи дозволяють визначити мутації стійкості до ліків, присутні в генах вірусу (а саме, у гені зворотньої транскриптази і протеази). Деякі генотипні аналізи включають визначення послідовності всього гену зворотньої транскриптази і протеази, інші аналізи використовують зонди для виявлення окремих мутацій, що призводять до формування стійкості до ліків. Генотипні аналізи можуть виконуватися відносно швидко, так що результати можуть бути отримані в межах 1-2 тижнів після одержання проби крові від хворого. Інтерпретація отриманих результатів вимагає оцінки набору мутацій, що селектуються різними антиретровірусними препаратами, а також можливості перехресної резистентності до інших лікарських препаратів, що викликається деякими з таких мутацій. Для кращої інтерпретації результатів генотипного тестування рекомендується проконсультуватися з лікарем-лабораторним фахівцем з стійкості ВІЛ до лікарських засобів.

Фенотипні аналізи базуються на визначенні здатності вірусів до реплікації в присутності різних концентрацій антиретровірусних препаратів. У даний час налагоджено комерційний випуск наборів для автоматизованого фенотипного аналізу рекомбінантів, що дозволяють одержувати результати в межах 2-3 тижнів; однак, як правило, фенотипні аналізи є дорожчими в порівнянні з генотипними аналізами. При рекомбінантному фенотипному аналізі в структуру лабораторного клону ВІЛ шляхом клонування чи рекомбінації in vitro уставляють фрагменти генів зворотньої транскриптази і протеази, отриманих з ВІЛ РНК, виділеної з плазми крові хворого. Розмноження рекомбінантного вірусу при різних концентраціях препарату визначається шляхом експресії гену-репортера і порівнюється з розмноженням еталонного штаму ВІЛ. Розраховується концентрація препаратів, що пригнічують розмноження вірусу на 50 і 90% (тобто, IC50 і IC90), і відношення IC50 для досліджуваного вірусу й еталонного вірусу розраховується як коефіцієнт збільшення IC50 чи як коефіцієнт стійкості. Інтерпретація даних за фенотипним аналізом стійкості ускладнюється недостатністю даних щодо специфічного рівня стійкості (коефіцієнт збільшення IC50), зв'язаного з неефективністю різних препаратів; у цьому випадку для інтерпретації результатів аналізу також може виявитися корисною консультація з фахівцем.

До інших недоліків генотипного і фенотипного аналізу на стійкість відноситься відсутність єдиної гарантії якості для всіх наборів для аналізів, що існують в даний час, відносно висока вартість і нечутливість для невеликих популяцій вірусу; якщо в зразках присутні віруси, стійкі до лікарських препаратів, але їхній зміст складає менш 10-20% популяції вірусу в кровотоці, вони, імовірно, не будуть виявлені за допомогою існуючих у даний час аналітичних методів. Це обмеження є особливо важливим, коли проводиться інтерпретація даних по чутливості до лікарських препаратів, які хворий приймав у минулому, але які не входять у схему лікування, застосовувану на момент проведення аналізу. При розвитку лікарської стійкості до препарату, що у подальшому був відмінний, стійкий до такого препарату вірус може складати незначний, мінорний компонент, оскільки він утратив переваги у відношенні росту. Відповідно, аналізи на стійкість повинні проводитися, коли хворий застосовує свою схему антиретровірусної терапії, а дані, що свідчать про відсутність стійкості, повинні інтерпретуватися з обережністю, з огляду на схеми лікування, що застосовувалися раніше.

Аналізи на резистентність можуть бути корисними в контексті вірусологічно неефективної антиретровірусної терапії.

Як правило, не рекомендується проводити аналіз на резистентність перед початком антиретовірусної терапії при хронічній інфекції. Хоча описано факт передачі штамів ВІЛ, що володіють лікарською резистентністю.

Рекомендації щодо використання аналізу на резистентність у клінічній практиці див. у додатку 18.

При проведенні ВААРТ необхідно враховувати взаємодії лікарських препаратів з іншими препаратами. Пацієнт повинен радитися з лікарем, що проводить ВААРТ, щодо будь-якого лікарського засобу, рекомендованого йому іншими лікарями, на предмет сумісності з препаратами АРТ.

Ліки, що не слід застосовувати з ІП чи ННІЗТ наведені в додатку 19.

Лікарські взаємодії, що вимагають модифікації доз або обережності наведені в додатку 20.

Препарати, застосовувані при ВІЛ-інфекції, які мають токсичні ефекти, що перекриваються, наведені в додатку 21.

Постконтактна профілактика (ПКП) являє собою короткостроковий курс антиретровірусних препаратів для зниження імовірності розвитку ВІЛ-інфекції після контакту з біологічними рідинами, сполученого з ризиком інфікування ВІЛ (що відбулося на робочому місці, при статевих зносинах або при уколі голкою). Для медичних працівників ПКП повинна бути включена в комплексний універсальний перелік заходів щодо попередження інфікування медичних працівників на робочому місці.

Ризик небезпечного контакту з ВІЛ при уколі голкою та в інших ситуаціях існує в багатьох медичних установах, що погано забезпечуються захисними засобами, особливо якщо поширеність ВІЛ-інфекції серед пацієнтів, що відвідують ці установи, висока. Можливість одержання ПКП може знизити частоту випадків розвитку ВІЛ-інфекції в медичних працівників, що заразилися на робочому місці. Припускають, що наявність можливості одержати ПКП зменшить небажання медичних працівників обслуговувати ВІЛ-інфікованих пацієнтів, а для медичних працівників, що побоюються ризику інфікування ВІЛ на робочому місці і подумують про звільнення за власним бажанням, послужить аргументом проти звільнення.

ПКП необхідно також проводити особам, що укололися (чи були уколоті) голкою не на робочому місці (наприклад, жертвам насильства). Вона також проводиться споживачам внутрішньовенних наркотиків при випадковому контакті з ВІЛ. ПКП необхідно також проводити жертвам сексуального насильства, якщо мав місце статевий контакт.

У медичних установах ПКП повинна бути однією зі складових цілісного підходу до профілактики інфікування на робочому місці збудниками, що передаються з кров'ю. Необхідно, щоб цей підхід ґрунтувався на застосуванні універсальних запобіжних заходів. Універсальні запобіжні заходи - це міри інфекційного контролю, що рекомендуються, що знижують ризик передачі інфекційних збудників між пацієнтами і медичними працівниками через контакт із кров'ю й іншими біологічними рідинами. Беручи до уваги неможливість виявлення всіх людей, інфікованих збудниками, що передаються з кров'ю, в основу опублікованого посібника із захисту медичних працівників від ВІЛ і вірусів гепатиту було покладено наступний принцип: із усіма пацієнтами необхідно поводитися так, начебто вони заражені інфекціями, що передаються з кров'ю.

Виконання універсальних запобіжних заходів має на увазі, що варто відноситися до будь-якого контакту з кров'ю й іншими біологічними рідинами як до небезпечного і уживати відповідних заходів захисту, а не покладатися на власну проникливість щодо віднесення того чи іншого пацієнта до групи "високого ризику".

Ризику зараження на робочому місці піддаються медичні працівники (наприклад, медичний персонал державних і недержавних медичних установ, у тому числі лабораторій, співробітники бригад швидкої допомоги, студенти медичних навчальних закладів) і співробітники служб суспільної безпеки (міліціонери, співробітники виправних установ, члени рятувальних бригад, добровольці і т.д.), яким за родом своєї діяльності доводиться контактувати з людьми чи кров'ю й іншими біологічними рідинами. Імовірність контакту з кров'ю й іншими біологічними рідинами на робочому місці існує й у людей інших професій, тому принципи дотримання універсальних запобіжних заходів і постконтактної профілактики повинні бути впроваджені також у роботу установ немедичного профілю.

До контактів, пов'язаних з ризиком інфікування ВІЛ на робочому місці (чи небезпечним контактом), відносяться ушкодження шкіри інструментом, що міг бути інфікований (наприклад, укол голкою чи поріз гострим інструментом); зіткнення слизових оболонок або ушкоджених шкірних покривів із тканинами, кров'ю й іншими біологічними рідинами; тривале (кілька хвилин і більше) або обширне за площею зіткнення неушкодженої шкіри з тканинами, кров'ю й іншими біологічними рідинами.

Кров та інші біологічні рідини, що представляють собою джерело інфекції.

Необхідно дотримуватися універсальних запобіжних заходів при контакті на робочому місці з кров'ю й іншими біологічними рідинами, у тому числі:

- спермою