Про удосконалення лікування хворих на ВІЛ-інфекцію та СНІД

З метою впровадження ефективної антиретровірусної терапії хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД згідно з рекомендаціями ВООЗ

1. Затвердити:

1.1. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків (додається);

1.2. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дітей (додається).

1.3. Клінічний протокол лікування опортуністичних інфекцій у хворих на ВІЛ-інфекцію та СНІД (додається);

1.4. Методичні рекомендації щодо лабораторного моніторингу за ВІЛ-інфекцією та антиретровірусною терапією (додаються);

2. Міністру охорони здоров'я Автономної республіки Крим, начальникам управлінь охорони здоров'я обласних, Севастопольської міської держадміністрацій та Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської міської держадміністрації довести до відома медичних працівників лікувально-профілактичних закладів, що надають медичну допомогу хворим на ВІЛ-інфекцію/СНІД, зазначені клінічні протоколи та методичні рекомендації та забезпечити їх виконання.

Контроль за виконанням цього наказу залишаю за собою.

Доказованість: А, В

Розробники:

Зав. відділенням СНІДу Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України Антоняк С.М.

Директор Українського Центру профілактики і боротьби зі СНІДом д.м.н., професор Щербінська А.М.

Консультант:

Лапушенко О.В., д.м.н., професор Вовк А.Д.

Рецензент:

Зав. кафедрою інфекційних хвороб КМАПО, д.м.н., професор Гебеш В.В.

Відповідальний редактор:

к.м.н. Круглов Ю.В.

Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції дорослих та підлітків розроблений на основі "Scaling up Antiretroviral Therapy in Resourse-Limited Settings". Guidelines for a public health approach. World Health Organization. June, 2002 та "Consultation for the development of protocols for HIV care for Ukraine and other Commonwealth Independent States countries, WHO HQ, May 5-8, 2003".

Список прийнятих скорочень

ВСТУП

ОСНОВНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ

Етіологія та деякі епідеміологічні характеристики

Життєвий цикл ВІЛ

Розлад імунних функцій при ВІЛ-інфекції

Розвиток ВІЛ-інфекції без антиретровірусної терапії (АРТ)

Первинні клінічні прояви ВІЛ-інфекції та гострий

ретровірусний синдром

Сучасна термінологія, яка стосується нелікованого хронічного

захворювання, викликаного ВІЛ

Класифікація, визначення стадій ВІЛ-інфекції

Використання аналізів вмісту cd4+ T-лімфоцитів та рівня ВІЛ

РНК при прийнятті терапевтичних рішень

ПІДХОДИ ДО АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ

Мета терапії

Стратегія і тактика АРТ

Чинники, що впливають на вірогідність тривалої супресії вірусу

Характеристика антиретровірусних препаратів та принципи

комбінацій груп препаратів для ВААРТ

ВИБІР ТА ПІДГОТОВКА ХВОРИХ ДО ЛІКУВАННЯ

Показання для призначення антиретровірусної терапії

Первинний огляд

Дотримання ВААРТ

ВИБІР СХЕМИ ЛІКУВАННЯ ПЕРШОГО РЯДУ

ОСОБЛИВОСТІ ЛІКУВАННЯ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ В ОКРЕМИХ ГРУПАХ НАСЕЛЕННЯ

Підходи до АРТ жінок у зв'язку з вагітністю

Підходи до АРТ у хворих з активною формою туберкульозу

Підходи до АРТ споживачів ін'єкційних наркотиків (СІН)

МОНІТОРИНГ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ

Контроль ефективності здійснюваного лікування

Визначення неефективності АРТ

Контроль несприятливих реакцій, побічні клінічні ефекти ВААРТ

Моніторинг дотримання режиму лікування

ВИБІР СХЕМИ ЛІКУВАННЯ ДРУГОГО РЯДУ

ПЕРЕРИВАННЯ АРТ

СИСТЕМА СПОСТЕРЕЖЕННЯ ЗА ХВОРИМИ НА ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ

Диспансерне спостереження за ВІЛ-інфікованими

ВИЗНАЧЕННЯ СТІЙКОСТІ ЩОДО ЛІКІВ

ЛІКАРСЬКІ ВЗАЄМОДІЇ

ПОСТКОНТАКТНА ПРОФІЛАКТИКА

Основні положення

Універсальні запобіжні заходи

Технічні засоби захисту і дотримання техніки безпеки

Рекомендації для адміністративних працівників медичних установ

Постконтактна профілактика

Застосування ПКП у клінічній практиці

Додаток 1. Гострий ретровірусний синдром: ознаки і симптоми (очікувана частота) (Ann Intern Med 2002;137:381)

Додаток 2. Визначення випадку СНІДу для підлітків та дорослих, прийняте в системі охорони здоров'я США: CDC, 1993

Додаток 3. СНІД-індикаторні стани (дорослі) - 1997

Додаток 4. Кореляція ускладнень з рівнем CD4 (див. Arch Intern Med 1995;155:1537)

Додаток 5. Вірогідність розвитку СНІД-визначальної ОІ у межах 3 років при відсутності антиретровірусної терапії на підставі початкового показника CD4 та вірусного навантаження. Дані взято з MACS (багатоцентрового когортного дослідження СНІДу) (Ann Intern Med 1997; 126:946; доповнено та виправлено у червні 2002 А).

Муносом)

Додаток 6. Кореляція між дотриманням режиму лікування та вірусологічною відповіддю на ВААРТ (Ann Intern Med 2000; 133:21)

Додаток 7. Нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази, зареєстровані в Україні

Додаток 8. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази, зареєстровані в Україні

Додаток 9. Інгібітори протеази, зареєстровані в Україні

Додаток 10. Рекомендації ВООЗ по застосуванню АРТ для лікування дорослих і підлітків з підтвердженою ВІЛ-інфекцією для територій з обмеженими ресурсами (квітень 2002)

Додаток 11. Схема первинного огляду ВІЛ-інфікованого пацієнта

Додаток 12. Вступне обстеження пацієнта

Додаток 13. Рекомендовані лікувальні схеми АРТ першого ряду для дорослих і підлітків з документально підтвердженою ВІЛ-інфекцією. Керівні принципи ВООЗ для територій з обмеженими ресурсами (квітень 2002)

Додаток 14. Переваги і недоліки антиретровірусних препаратів і комбінацій

Додаток 15. Терапевтичний контроль: моніторинг кількості CD4+ і ВН при початку ВААРТ чи зміні схеми лікування

Додаток 16. Рекомендації зі зміни схеми лікування через класову токсичність препаратів

Додаток 17. Графік диспансерного спостереження ВІЛ-інфікованого пацієнта при початку та продовженні ВААРТ

Додаток 18. Рекомендації у відношенні аналізів на резистентність до лікарських препаратів АРТ

Додаток 19. Ліки, що не слід застосовувати з ІП чи ННІЗТ*

Додаток 20. Лікарські взаємодії, що вимагають модифікації доз або обережності

Додаток 21. Препарати з токсичними ефектами, що перекриваються, застосовувані при ВІЛ-інфекції

ВІЛ-інфекція - тривала інфекційна хвороба, що розвивається внаслідок інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) та характеризується прогресуючим ураженням імунної системи.

Неліковане захворювання, викликане ВІЛ, починається з інфікування, після якого часто виникає "гострий ретровірусний синдром", після чого захворювання прогресує до пізньої стадії поширеної ВІЛ-інфекції. У дорослих цей процес триває в середньому біля 10 років. Почавши з моменту інфікування, вірус неперервно й швидко реплікується та мутує, унаслідок чого збільшується різноманітність вірусу, він підлягає еволюції у результаті природнього відбору. В осіб, заражених ВІЛ, часто має місце тривалий період клінічної латентності, однак вірус ніколи не перебуває в дійсно латентному стані, а активно розмножується. Вірусне навантаження є найвищим у лімфатичних вузлах та інших органах, що мають лімфоїдну тканину. З інфікування також починається ураження імунної системи. Повільно, але неухильно руйнуються незамінні компоненти імунної системи господаря, і на певному етапі виключається розвиток ефективної імунної відповіді не лише щодо ВІЛ, але й щодо інших збудників. Настає фаза опортуністичних інфекцій та злоякісних пухлин, які характеризують "синдром набутого імунодефіциту" (СНІД). У результаті ускладнень, спричинених опортуністичними інфекціями та/або злоякісними захворюваннями настає смерть зараженої ВІЛ людини.

Антиретровірусна терапія (АРТ) дає можливість відновити функцію імунної системи, знизити захворюваність та смертність, пов'язану з ВІЛ-інфекцією, продовжити життя ВІЛ-інфікованих, підвищити якість життя. АРТ повинна стати невід'ємним компонентом програми надання комплексної медичної допомоги ВІЛ-інфікованим, поряд із профілактикою та лікуванням опортуністичних інфекцій і паліативною допомогою.

Політика щодо АРТ дорослих та підлітків в Україні базується на таких принципах:

- Лікування слід надавати усім пацієнтам, які потребують його за медичними показаннями та висловили бажання лікуватися, у тому числі споживачам ін'єкційних наркотиків, працівникам комерційного сексу та іншим соціальним групам населення. На прийняття рішення про проведення антиретровірусної терапії не повинні впливати політичні або соціальні фактори.

- Спостереження за ВІЛ-інфікованими дорослими та підлітками здійснюється спеціалістами з ВІЛ-інфекції/СНІДу з Центрів профілактики та боротьби зі СНІДом (діагностика ВІЛ-статусу, моніторинг імунного статусу, проведення АРТ), лікарями-інфекціоністами інфекційних стаціонарів та КІЗів. Поряд із цим слід розробити діючу систему скерувань пацієнтів до різних служб медичної допомоги, щоб надати ВІЛ-інфікованим пацієнтам можливість отримати усі необхідні види допомоги в межах місцевої системи охорони здоров'я.

- Початок та проведення АРТ у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків повинно здійснюватися у відповідності із затвердженим МОЗ України Клінічним протоколом. Необхідним є забезпечення навчання лікарів, які проводять лікування хворих на ВІЛ-інфекцію та організація консультативної допомоги клініцистами, що мають досвід проведення АРТ.

- Клінічний протокол АРТ дорослих та підлітків базується на рекомендаціях ВООЗ, враховує специфічні особливості системи охорони здоров'я, спектр антиретровірусних препаратів, зареєстрованих в Україні (оригінальні запатентовані препарати й генерики, з підтвердженою біоеквівалентністю оригінальним препаратам, прекваліфіковані ВООЗ), можливості контролю за проведенням терапії. З появою нових науково обґрунтованих даних про препарати, схеми лікування та моніторингу, при реєстрації нових ліків АРТ, при покращенні матеріально-технічних можливостей, протокол АРТ повинен переглядатися й удосконалюватися.

- Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів включає широкий спектр видів допомоги. Покращення стану пацієнтів, які поки що не готові приймати антиретровірусні препарати або не потребують їх на даний момент, можливо домогтися з допомогою профілактики опортуністичних інфекцій, спостереження за протіканням та лікування інших хронічних захворювань, а також надання психо-соціальної допомоги.

- Слід проводити індивідуальну оцінку готовності кожного пацієнта до дотримання режиму АРТ, виявляти перешкоди строгому дотриманню режиму прийому препаратів та розробляти оптимальні способи їх подолання.

- Вкрай важливо забезпечити неперервність антиретровірусного лікування пацієнтів, що базується на складанні детальних заявок про потреби в медикаментах та своєчасній закупівлі й постачанні ефективних лікарських засобів.

- Найбільш пріоритетними заходами з точки зору забезпечення ефективності лікування є: навчання пацієнтів, контроль дотримання режиму прийому препаратів та допомога пацієнтам у дотриманні режиму лікування.

- Програми антиретровірусного лікування споживачів ін'єкційних наркотиків (СІН) повинні обов'язково містити надання наркологічної допомоги, оскільки без наркологічного лікування, у тому числі проведення заміщувальної терапії, практично неможливо вирішити проблему дотримання режиму антиретровірусної терапії у СІН.

- Залучення людей, що живуть з ВІЛ (ЛЖВ) до підтримки високого рівня прихильності до АРТ, до навчання інших ВІЛ-інфікованих, до організації догляду й підтримки є вкрай важливим для забезпечення ефективності лікування ВІЛ-інфекції/СНІДу.

Метою даного документа є створення єдиної стандартизованої системи надання допомоги інфікованим ВІЛ особам, яка базується на дотриманні послідовності та координації зусиль медичних працівників, які надають допомогу ВІЛ-інфікованим особам з використанням для цього найбільш економічно ефективних способів.

У документі наводяться дані про антиретровірусні лікарські препарати, дозволені до застосування в Україні.

Збудник. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) належить до підродини лентивірусів з родини ретровірусів. Визначають два типи вірусу, які відрізняються структурою геному та серологічними характеристиками: ВІЛ-1, ВІЛ-2. Типи ВІЛ поділяють на субтипи, позначувані латинськими літерами.

Поширеність. ВІЛ-інфекція є широко поширеною, найчастіше визначається серед вразливих контингентів населення з високим ризиком інфікування, до яких належать споживачі ін'єкційних наркотиків (СІН); чоловіки, що вступають у статевий зв'язок з чоловіками (ЧСЧ); особи, що часто змінюють статевого партнера. Однак, у зв'язку з розвитком в Україні епідемії, ВІЛ-інфекцію можна виявити також в осіб, що формально не належать до вразливих контингентів. У зв'язку з особливостями передачі, ВІЛ-інфекція вражає переважно осіб у молодому віці. У випадку переважання на території заражених ВІЛ СІН або ЧСЧ серед інфікованих осіб за статевою ознакою кількісно переважають чоловіки. При залученні до епідеміологічного процесу гетеросексуального населення, співвідношення статей серед заражених контингентів вирівнюється.

Більш ніж 80% ВІЛ-інфікованих проживає у країнах, що розвиваються, де у 80% випадків ВІЛ передається статевим шляхом (70% - в результаті гетеро- та 10% - гомосексуальних контактів).

Джерело - заражена людина на всіх стадіях захворювання.

Шляхи передачі ВІЛ. Існує три основні шляхи передачі ВІЛ:

- статевий;

- парентеральний: при переливанні інфікованої крові та її препаратів, використанні контамінованого ВІЛ медичного інструментарію та/або розчинів, у тому числі при ін'єкційному споживанні наркотиків, трансплантації органів ВІЛ-інфікованого донора;

- перинатальний: від інфікованої матері до дитини під час вагітності та пологів (вертикальний), а також під час грудного вигодування від інфікованої матері до дитини (горизонтальний).

Описано випадки зараження від інфікованої дитини матері-годувальниці.

Проникнення ВІЛ у клітини. Звичайно інфекція починається тоді, коли частинка ВІЛ, що містить дві копії ВІЛ РНК, зустрічається з клітиною, на поверхні якої знаходиться структура під назвою група 4 (Claster Designation 4 = CD4). Клітина, що містить на поверхні таку молекулу, має назву CD4-позитивної (CD4+). Одна або декілька молекул gp120, що входять до складу вірусу, міцно пов'язуються з молекулою (або молекулами) CD4. Мембрани вірусу та клітини зливаються, цей процес, імовірно, відбувається за участі gp41 вірусу та іншої молекули, яка є "кофактором злиття" і знаходиться на поверхні клітини (виявлено два кофактори злиття для різних типів штамів ВІЛ). Після злиття вірусна РНК, білки й ферменти потрапляють у клітину. Хоча CD4+ Т-лімфоцити є головною мішенню для ВІЛ, інші клітини імунної системи, що містять молекули CD4 на своїй поверхні, також інфікуються. До цих клітин належать довгоживучі клітини (моноцити й макрофаги), які можуть накопичувати велику кількість вірусу; таким чином, вони виступають резервуарами ВІЛ. ВІЛ може також інфікувати клітини, які не містять CD4 на своїй поверхні, використовуючи для цього інші контактні молекули. Наприклад, клітини центральної нервової системи можуть інфікуватися через рецептор під назвою галактозил цераміду. Роль кофакторів злиття ВІЛ у цьому процесі зараз є об'єктом інтенсивних досліджень. Поширення ВІЛ від клітини до клітини може відбуватися також за рахунок здійснення за допомогою CD4 злиття інфікованої клітини з неінфікованою клітиною в результаті взаємодії gp120-CD4, при цьому утворюються гігантські багатоядерні клітини та синцитій.

Зворотна транскрипція. У цитоплазмі клітини зворотна транскриптаза ВІЛ здійснює перетворення вірусної РНК у ДНК. Порушення саме цієї стадії життєвого циклу ВІЛ викликають антиретровірусні препарати двох класів: нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (НІЗТ), а саме зидовудин, диданозин, ставудин, ламівудин, абакавір та ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (ННІЗТ) - невірапін, іфавіренц, зареєстровані в Україні для лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Інтеграція. Новоутворена ВІЛ ДНК транспортується в клітинне ядро, де вона вбудовується у ДНК клітини хазяїна з допомогою ферменту ВІЛ інтегрази. Геном ВІЛ ДНК, включений у геном клітини хазяїна, має назву "провірусу". В організмі людини, інфікованої вірусом імунодефіциту людини, ВІЛ ДНК можуть містити мільярди клітин.

Транскрипція. Для утворення нових вірусів необхідно, щоб на матриці ДНК провірусу відбувався синтез копій РНК, які надалі використовуються для утворення вірусних білків за рахунок дії клітинних механізмів синтезу білків. Ці копії називаються інформаційними РНК (іРНК), а процес утворення іРНК має назву транскрипції. У транскрипції бере участь велика кількість власних ферментів клітини-господаря. Цей процес контролюється вірусними генами разом з механізмами клітини: вірусний ген tat, наприклад, кодує білок, який прискорює транскрипцію. Цитокіни (білки, що беруть участь у нормальному регулюванні імунної відповіді) можуть ініціювати транскрипцію. Такі молекули, як фактор некрозу пухлин (TNF-альфа) та інтерлейкін (IL-6), що виробляються у підвищеній кількості клітинами ВІЛ-інфікованих, можуть сприяти активації провірусів ВІЛ. Інші інфекції, наприклад, спричинені Mycobacterium tuberculosis, також можуть зініціювати транскрипцію ВІЛ РНК.

Трансляція. Вірусна іРНК транспортується у цитоплазму. Вирішальну роль у цьому процесі відіграють білки ВІЛ. Наприклад, білок, який кодується геном rev, дає можливість іРНК, яка кодує структурні білки ВІЛ, транспортуватися з ядра в цитоплазму. Без білка rev структурні білки не утворюються. У цитоплазмі вірус рекрутує білок-синтезуючу систему клітини-хазяїна для утворення великої кількості вірусних білків та ферментів з використанням ВІЛ РНК як матриці. Цей процес має назву трансляції.

Збирання та відгалуження. Новоутворені серцевинні (core) білки ВІЛ, ферменти та РНК зустрічаються безпосередньо на зовнішньому боці клітинної мембрани, тоді як білки вірусної оболонки агрегують у самій мембрані. При цьому утворюється незріла вірусна частинка, яка відгалужується від клітини. Вона має оболонку, яка містить як клітинні білки, так і білки ВІЛ, що прийшли з клітинної мембрани. Під час цієї фази життєвого циклу вірусу серцевинна частинка вірусу є незрілою, і вірус ще не є інфекційним. Довгі ланцюги білків та ферментів, які входять до складу незрілого вірусного серцевинного компонента, розщеплюються тепер на менші фрагменти за допомогою вірусного ферменту, який називається протеаза. Цей етап призводить до утворення зрілих вірусних частинок. Лікарські препарати, що мають назву інгібіторів протеази (ІП), пригнічують цей етап життєвого циклу вірусу. Ряд препаратів цієї групи, зокрема саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір, лопінавір з ритонавіром дозволено застосовувати в Україні.

Порушення імунних функцій під впливом ВІЛ полягає у виснаженні субпопуляції клітин CD4+, пригніченні їх реакції на антигени та інших порушеннях їхніх функцій.

В основі імунодефіциту при ВІЛ-інфекції лежить прогресуюче зменшення кількості CD4+ T-лімфоцитів, що є результатом їх постійного руйнування та недостатнього поповнення їх кількості з клітин-попередників. Середня тривалість півжиття вірусу та інфікованих клітин у циркуляції становить менш ніж 2 доби. Щодня з інфікованих клітин вивільняється 10 в степені 9-10 в степені 10 вірусних частинок і така ж кількість нових клітин підлягає інфікуванню ВІЛ та гине.

Втрачається здатність цитотоксичних Т-клітин до ВІЛ-специфічної відповіді. При цьому зростає кількість активованих та ареактивних Т-клітин CD8+, зростає вміст бета-2-мікроглобуліну й неоптерину в сироватці, відбувається поліклональна В-клітинна активація, зростає утворення аутоантитіл та імунних комплексів.

Розвиток нелікованої ВІЛ-інфекції ділиться на такі стадії:

Гострий ретровірусний синдром супроводжується різким падінням кількості клітин CD4, високою плазмовою віремією (що відбивається у високій концентрації РНК ВІЛ у плазмі крові). Кількісний рівень РНК ВІЛ у плазмі крові зазвичай визначають терміном "вірусне навантаження" (ВН). Клінічне відновлення супроводжується зниженням рівня плазмової віремії внаслідок розвитку цитотоксичної реакції T-клітин (CTL).

Кількість клітин CD4 різко зменшується через загибель клітин, викликану ВІЛ. Зниження кількості числа CD4 клітин пов'язано із зростанням ВН в крові. Концентрації РНК ВІЛ у плазмі крові спочатку вибухоподібно зростають в гострому періоді інфекції, а потім знижуються до певного стабільного показника в результаті сероконверсії та розвитку імунної відповіді.

У міру прогресування інфекції рівень РНК ВІЛ поступово зростає. Пізня стадія захворювання характеризується кількістю CD4 < 200 кл/мм.куб. та розвитком опортуністичних інфекцій, певних видів пухлин, дистрофією і неврологічними ускладненнями. Середня тривалість життя нелікованого пацієнта після падіння рівня CD4 нижче 200 кл/мм.куб. (3,7 років; середній показник CD4 при настанні першого СНІД-визначального (СНІД-індикаторного)) ускладнення становить 60-70 кл/мм.куб.; середня тривалість життя після появи першого СНІД-визначального ускладнення - 1,3 роки.

Після зараження ВІЛ у 30-90% інфікованих через 2-3 тижні розвивається клініка "гострої інфекції", яка може виявлятися лихоманкою, фарингітом, збільшенням лімфовузлів, печінки й селезінки, розладами кишківника, різноманітними шкірними висипаннями; можливий розвиток менінгеального синдрому (додаток 1). На стадії гострої інфекції, внаслідок транзиторного зниження рівня CD4+ T-лімфоцитів можуть розвиватися клінічні прояви вторинних захворювань (кандидози, герпетична інфекція та ін.). Ці прояви, як правило, слабо виражені, короткочасні, добре піддаються терапії, але можуть бути й важкими. Початок періоду гострої інфекції, як правило, випереджує сероконверсію, тобто появу антитіл до ВІЛ. Діагноз ВІЛ-інфекції на даній стадії встановлюється на підставі епідеміологічних даних і лабораторно може підтвердитися виявленням у сироватці крові антигена p24, виявленням РНК ВІЛ у плазмі (дослідження ВН)*.

Тривалість клінічних проявів гострої інфекції від декількох днів до кількох місяців (переважно становить 2-3 тижні), після чого захворювання переходить у безсимптомну інфекцію або стадію персистуючої генералізованої лімфаденопатії (ПГЛ).

Гостра інфекція (гострий ретровірусний синдром), безсимптомна інфекція, ПГЛ є первинними клінічними проявами ВІЛ-інфекції, оскільки вони пов'язані головним чином з активністю ВІЛ.

В одиничних випадках гостра інфекція може переходити в стадію вторинних захворювань.

* Діагноз ВІЛ-інфекції, встановлений на підставі визначення ВІЛ РНК, повинен бути підтверджений стандартними методами (серологічний аналіз із використанням Western Blot через 2-4 місяці після початкового тесту, який дав невизначений або негативний результат).

БІ (Безсимптомна ВІЛ-інфекція)

Характеризується відсутністю будь-яких клінічних проявів захворювання. У хворих з БІ в крові визначаються антитіла до антигенів ВІЛ. Рівень РНК ВІЛ у крові на протязі тривалого часу часто залишається низьким, маскуючи дуже швидкі темпи реплікації вірусу та його руйнування у лімфоїдній тканині. У період клінічної латентності вірус ніколи не перебуває в дійсно латентному стані. У цей період відзначається поступове зниження рівня CD4+ T-лімфоцитів, у середньому із швидкістю 0,05-0,07 х (10 в степені 9)/л на рік.

ПГЛ (Персистуюча генералізована лімфаденопатія)

Під ПГЛ маємо на увазі збільшення не менш ніж 2-х лімфовузлів у двох різних групах (за винятком пахових) у дорослих до розмірів більше 1 см у діаметрі, яке утримується на протязі не менше 3-х місяців.

Синдром ПГЛ є типовим проявом ВІЛ-інфекції на ранніх та середніх стадіях захворювання, однак не має прогностичного значення. Доведено, що у ВІЛ-інфікованих хворих з ПГЛ прогресія до стадії СНІДу (за визначенням CDC) відбувається так само, як і в хворих без ПГЛ-синдрому. Синдром ПГЛ залишається важливим клінічним проявом ВІЛ-інфекції і як синдром, що повинен диференціюватися від лімфаденопатії, спричиненої іншими захворюваннями або процесами, зокрема інфекційними захворюваннями (включно з туберкульозом) та лімфомами.

СНІД-АК (комплекс, пов'язаний зі СНІДом)

Термін СНІД-АК більше не використовується. Зараз ми знаємо, що симптоми, що позначалися цим терміном, є виявом середньої стадії захворювання, викликаного ВІЛ. Слід відзначити, що й насправді поняття СНІД-АК, означає наявність симптоматичної ВІЛ-інфекції, яка, однак, не відповідає визначенню СНІДу, сформульованому CDC. Оскільки термін СНІД-АК не допомагає визначити місце хворого у періоді середньої стадії захворювання, що триває роками, він не становить жодної цінності ані в клінічній практиці, ані у звітності, ані при клінічних дослідженнях.

СНІД

Термін СНІД продовжує використовуватися для позначення пізньої стадії ВІЛ-інфекції, коли імунодефіцит стає дуже вираженим, хоча назва "поширена стадія ВІЛ-інфекції" більшою мірою відповідає змісту. Визначення випадку СНІДу, дане CDC у 1987 році, доповнене в 1993 році (додаток 2), продовжує залишатися цінним інструментом для встановлення кінцевого критерію в клінічних дослідженнях та для епідеміологічної звітності, яка допомагає кількісно оцінити зростання епідемії ВІЛ-інфекції. Захворювання й стани, наявність яких у хворих дає можливість встановити діагноз СНІДу, називають СНІД-визначальними або СНІД-індикаторними (додаток 3).

Однак, для клінічної практики є несуттєвим, відповідає той чи інший хворий критеріям СНІДу за визначенням CDC, хоча це може певним чином емоційно вплинути на хворого, а також може бути важливим при включенні у певні соціальні програми та для отримання пільг. Концепція СНІДу як термінальної стадії імунодефіциту виявилася дещо нечіткою в результаті успіхів АРТ.

Для опису прогресування ВІЛ-інфекції необхідною є номенклатура та класифікація з описом захворювання у стандартних загальноприйнятих термінах; такий опис може використовуватися для класифікації клінічних форм, для епідеміологічної звітності та для опису прогресії захворювання в процесі лікування або при клінічних дослідженнях.

В Україні для характеристики хронічної ВІЛ-інфекції пропонується Клінічна класифікація стадій ВІЛ-інфекції в дорослих та підлітків, розроблена експертами ВООЗ (2002 р.).

I клінічна стадія

1. Безсимптомна

2. Персистуюча генералізована лімфаденопатія

Рівень функціональних можливостей (пацієнта) 1: безсимптомне протікання, нормальний рівень повсякденної активності

II клінічна стадія

3. Втрата ваги менше 10% від початкової

4. Мінімальні ураження шкіри та слизових (себорейний дерматит, почесуха, грибкові ураження нігтів, рецидивуючі виразки слизової оболонки ротової порожнини, ангулярний хейліт)

5. Епізод оперізуючого лишаю на протязі останніх п'яти років

6. Рецидивуючі інфекції верхніх дихальних шляхів (наприклад, бактеріальний синусит)

Та/або рівень функціональних можливостей (пацієнта) 2: симптоматичне протікання, нормальний рівень повсякденної активності

III клінічна стадія

7. Втрата ваги більше 10% від початкової

8. Немотивована хронічна діарея, яка триває більше 1 місяця

9. Немотивоване підвищення температури тіла, яке триває більше 1 місяця (постійно або періодично)

10. Кандидоз ротової порожнини (молочниця)

11. Волосата лейкоплакія слизової порожнини рота

12. Туберкульоз легенів, що розвинувся на протязі року, що передував оглядові

13. Важкі бактеріальні інфекції (наприклад, пневмонія, піоміозит)

Та/або рівень функціональних можливостей (пацієнта) 3: на протязі місяця, який передував оглядові, пацієнт проводить у постелі менше 50% денного часу

IV клінічна стадія

14. Синдром виснаження (кахексії) на фоні ВІЛ-інфекції згідно з визначенням CDC (а)

15. Пневмоцистна пневмонія (збудник Pheumocystis carinii)

16. Церебральний токсоплазмоз

17. Криптоспоридіоз з діареєю тривалістю більше 1 місяця

18. Позалегеневий криптококоз

19. Цитомегаловірусна інфекція з ураженням будь-яких органів, крім печінки, селезінки або лімфатичних вузлів

20. Інфекція, викликана вірусом простого герпесу з ураженням внутрішніх органів або хронічним (більше 1 місяця) ураженням шкіри та слизових оболонок

21. Прогресуюча множинна лейкоенцефалопатія

22. Будь-який диссемінований ендемічний мікоз (наприклад, гістоплазмоз, кокцидіоідомікоз)

23. Кандидоз стравоходу, трахеї, бронхів або легенів

24. Дисемінована інфекція, викликана атиповими видами мікобактерій

25. Сальмонельозна септицемія (крім Salmonella thyphi, збудника черевного тифу)

26. Позалегеневий туберкульоз

27. Лімфома

28. Саркома Капоші

29. ВІЛ-енцефалопатія згідно з визначенням CDC (b)

Та/або рівень функціональних можливостей (пацієнта: на протязі 1 місяця, що передував оглядові, пацієнт проводив у постелі більше 50% денного часу.

Примітки: Допустимі як кінцевий, так і здогадний діагноз.

(а) Синдром виснаження (кахексії) на фоні ВІЛ-інфекції: втрата ваги більше 10% від початкової та/або немотивована хронічна (більше місяця) діарея, або хронічна слабкість у поєднанні з тривало (більше 1 місяця) немотивованопідвищеною температурою тіла.

(b) ВІЛ-енцефалопатія: клінічні симптоми когнітивних та/або рухових порушень, що викликають інвалідність хворого, знижують можливість хворого виконувати повсякденні обов'язки і прогресують на протязі тижнів і місяців за відсутності супутніх захворювань або станів, відмінних від ВІЛ-інфекції, які могли б спричинити дані порушення.

Для характеристики захворювання у даного конкретного хворого, визначення прогнозу, планування терапії та оцінки її ефективності клініцист повинен знати: наскільки далеко зайшло захворювання і наскільки швидко воно прогресує. У випадку нелікованого захворювання, викликаного ВІЛ, перший із вказаних параметрів найбільш інформативно виражається у вмісті CD4+ T-лімфоцитів, а другий - у кількості ВІЛ РНК у плазмі крові, що зазвичай називають вірусним навантаженням (ВН). Кількість CD4+ T-лімфоцитів відображає уже розвинутий ступінь ураження імунної системи, а рівень ВН - швидкість розвитку такого ураження, або швидкість, з якою прогресує захворювання - що дорівнює ризику в будь-який момент прогресії щодо наступного періоду. У свою чергу, швидкість прогресії відбиває швидкість реплікації ВІЛ в організмі.

Існує кореляція ускладнень з рівнем CD4+ T-лімфоцитів (додаток 4). Визначення кількості CD4+ T-лімфоцитів, проведене в динаміці дає можливість з високою точністю оцінити ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших станів, спричинених ВІЛ-інфекцією, оцінити ефективність проведення АРТ.

Чинники, що впливають на рівень CD4+: аналітична варіативність (відбиває той факт, що показник клітин CD4+ залежить від трьох змінних: 1 - показника кількості лейкоцитів, 2 - відсотка лімфоцитів, 3 - відсотка клітин, що несуть рецептор CD4); сезонні й добові захворювання, деякі випадкові (інтеркурентні) захворювання й лікування кортикостероїдами.

У зв'язку з тим, що при деяких гострих інфекціях та значних хірургічних операціях спостерігається зниження кількості CD4+, дослідження CD4+ з метою характеристики протікання ВІЛ-інфекції рекомендується проводити через 4 тижні після такого епізоду.

ВН корелює із швидкістю падіння кількості CD4+, служить важливим прогностичним показником і критерієм ефективності АРТ. Ефективність багатьох препаратів АРТ залежить від початкового рівня ВН. Вірогідність передачі ВІЛ при будь-якому виді контакту безпосередньо корелює з ВН.

Чинники, що збільшують ВН: прогресія захворювання, невдале антиретровірусне лікування, активні інфекції (активний туберкульоз підвищує ВН у 5-160 разів), щеплення (наприклад, щеплення від грипу).

Аналізи ВН у пацієнтів слід брати в періоди клінічної стабільності, як мінімум через 4 тижні після щеплень та інтеркурентних інфекцій, із використанням однієї і тієї ж лабораторії та однієї і тієї ж технології.

Одночасне дослідження вмісту CD4+ T-лімфоцитів та рівня ВН, а також в динаміці, дає можливість найбільш точно прогнозувати протікання ВІЛ-інфекції (додаток 5) та оцінювати ефективність АРТ.

Клінічна мета: Продовження життя та покращення його якості.

Імунологічна мета: Імунна реконституція, як кількісна (показник вмісту CD4 в нормі), так і якісна (патоген-специфічна імунна відповідь).

Вірусологічна мета: Максимально можливе зменшення вірусного навантаження (найкраще < 20-50 копій/мл РНК ВІЛ) на якомога триваліший термін для того, щоб:

- зупинити прогресію захворювання;

- не допустити або затримати появу резистентності вірусу.

Схеми лікування, яке частково пригнічує вірус, дають менш тривалий ефект і призводять до появи резистентного до ліків вірусу.

Терапевтична мета: Раціональне планування лікарських режимів для досягнення клінічних, вірусологічних та імунологічних цілей і при цьому:

- зберегти можливості терапевтичного вибору;

- звести до мінімуму побічні ефекти та токсичність препаратів;

- максимізувати прихильність пацієнта до режиму лікування.

Епідеміологічна мета: Знизити частоту передачі ВІЛ.

Для ефективності терапії антиретровірусні препарати слід приймати неперервно, оскільки вони не виліковують хворого, не елімінують ВІЛ з організму, а лише пригнічують реплікацію вірусу.

Не рекомендується застосовувати монотерапію - лікування одним антиретровірусним препаратом призводить до швидкого розвитку стійкості ВІЛ щодо лікарських препаратів.

Для ефективності терапії вкрай важливим є її своєчасне призначення та вибір оптимальної за ефективністю та переносимістю схеми.

Початкова схема лікування є найбільш важливою, оскільки з нею пов'язується найбільша вірогідність досягнення тривалої супресії вірусу.

Надзвичайно важливо максимально уникати будь-яких порушень прийому ліків.

Слід враховувати можливість і бажання пацієнта проводити лікування у строгій відповідності з призначеною схемою.

Дотримання режиму лікування: Надзвичайно важливо й необхідно чітко дотримуватися режиму лікування, оскільки існує сильна кореляція між вірусологічною відповіддю та дотриманням пацієнтом режиму лікування (додаток 6). Дотримання режиму лікування > 95% (прийом пацієнтом > 95% призначеної річної дози препаратів АРТ) дає можливість досягти супресії вірусу в 80% випадків. Частота вірусологічної невдачі при дотриманні режиму < 95% становила > 50%.

Початкове вірусне навантаження: Більшість досліджень демонструє безпосередню кореляцію між початковим вірусним навантаженням і вірогідністю досягнення вірусної супресії до < 50 копій/мл або < 500 копій/мл. Винятками є EFV або LPV/rtv плюс 2 НІЗТ, які є однаково ефективними для пацієнтів з початковим вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл у порівнянні з випадками нижчих вірусних навантажень. Початкове вірусне навантаження також визначає час, необхідний для досягнення рівня невизначального вірусу.

Історія лікування антиретровірусними препаратами: Початкова схема лікування є найбільш важливою, оскільки з нею пов'язана найбільша вірогідність досягнення тривалої супресії вірусу. Клінічні спостереження демонструють зворотну кореляцію між вірусологічною відповіддю (ефективністю лікування) та кількістю застосовуваних раніше препаратів, кількістю їх класів і тривалістю лікування. За даними Швейцарського Когортного дослідження (Swiss Cohort study) вірогідність зменшення вірусного навантаження до < 500 копій/мл при ВААРТ становила 91% серед пацієнтів, що не лікувалися раніше, і лише 75% серед пацієнтів з попереднім досвідом лікування. Серед пацієнтів, що досягли рівня невизначальності вірусу, імовірність збереження вірусного навантаження < 500 копій/мл через 2 роки становила 80% для пацієнтів, які не лікувалися раніше, та 62% для пацієнтів з досвідом лікування.

Найменше значення вірусного навантаження: Численні дослідження показують, що надир (найменше значення) вірусного навантаження дає можливість прогнозувати тривалість вірусологічної відповіді і насправді є єдиним найважливішим прогностичним чинником довгочасної відповіді.

Швидкість зменшення вірусного навантаження: Траєкторія реакції вірусного навантаження на терапію дає можливість прогнозувати найменше значення рівня РНК ВІЛ у плазмі та, відповідно, тривалість відповіді ВІЛ. Оптимальна і тривала вірусологічна відповідь у пацієнтів, що отримують ВААРТ і не лікувалися раніше, повинна відбиватися на показниках вірусного навантаження наступним чином:

- зменшення на 0.7-1.0 log10 копій/мл через 1 тиждень лікування;

- зменшення на 1.5-2.0 log10 копій/мл до < 5 000 копій/мл через 4 тижні;

- зменшення до < 500 копій/мл через 8-16 тижнів та до < 50 копій/мл через 16-24 тижні.

Якщо не вдалося досягти таких показників, це може означати:

- недостатню антиретровірусну ефективність застосовуваних препаратів;

- недотримання пацієнтом режиму лікування;

- формування резистентності вірусу;

- неадекватні концентрації препаратів, викликані взаємодією ліків, поганою абсорбцією і т.д.

Чинники, що визначають клінічну прогресію (СНІД-визначальний діагноз або смерть) після початку ВААРТ: Наступні чинники є прогностичними щодо прогресії захворювання після початку ВААРТ:

- вірусне навантаження > 100 000 копій/мл до початку лікування;

- вік > 50 років;

- вживання ін'єкційних наркотиків;

- гемоглобін < 14 г% (чоловіки) або < 12 г% (жінки).

На сьогодні для специфічної АРТ ВІЛ-інфекції як агенти, що впливають на ВІЛ, засто совуються препарати 3-х класів:

- нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази ВІЛ (НІЗТ);

- ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази ВІЛ (ННІЗТ);

- інгібітори протеази ВІЛ (ІП).

* виділено препарати, зареєстровані в Україні. Докладна інформація про препарати даного класу в додатку 7.