3. Koman, L. A., Mooney, J. F., Smith, B. P., Walker, F., and Leon, J. M. Botulinum toxin type A neuromuscular blockade in the treatment of lower extremity spasticity in cerebral palsy: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Journal of Pediatric Orthopedics 2000; 20[1]: 108-115.
4. Wright, F. V., Sheil, E. M., Drake, J. M., Wedge, J. H., and Naumann, S. Evaluation of selective dorsal rhizotomy for the reduction of spasticity in cerebral palsy: A randomized controlled trial. Developmental Medicine and Child Neurology 1998; 40[4]: 239-247.
6. Через ризик розвитку побічних ефектів дуже важливо, щоб лікар контролював прийом пероральних міорелаксантів у дітей раннього віку з руховими розладами (рівень доказовості D2).
7. Важливо, щоб батьки та інші особи пам'ятали, що дитина приймає пероральні міорелаксанти, повинні бути ознайомлені з можливими побічними ефектами застосування даної групи препаратів (рівень доказовості D2).
8. Важливо поєднувати застосування ін'єкцій ботулінічного токсину з фізичною терапією та трудотерапією з метою максимальної ефективності ін'єкцій ботулінічного токсину (рівень доказовості D1).
Royal College of Physicians
Stroke in childhood: Clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation
Геміпарез є найбільш частим руховим порушенням у дітей з інсультом. Спастичність та гіперкінетичний синдром також є частими наслідками інсульту. Існує велика кількість методів реабілітації дітей з руховими порушеннями, але не всі мають переконливу доказову базу. Однак це не означає, що ці процедури не слід застосовувати. Нижче перераховані рекомендації представлені згідно з засадами доказової медицини.
Зниження м'язової сили
М'язова слабкість зараз вважається складовою інвалідності. Дослідження показують, що силові вправи не підвищують м'язів тонус, а, навпаки, зменшують його. Програма для покращення м'язової сили сприяє покращенню функціональних навичок.
Рекомендації:
1. Реабілітаційні заходи, спрямовані на покращення м'язової сили, повинні застосовуватися для запобігання або зворотного розвитку контрактури (рівень доказовості D).
2. Реабілітаційні заходи, спрямовані на покращення м'язової сили, повинні застосовуватися для поліпшення функціональної активності (рівень доказовості D).
Докази (таблиця 2):
1. Shortland et al 2002 (2+); Downgraded as study of children with cerebral palsy.
2. Ross & Engsberg 2002 (2+); Damiano & Abel 1998 (2+); Downgraded as study of children with cerebral palsy.
4.2. Застосування ботулотоксину A у дітей зі спастичністю
NICE Clinical Guideline
Spasticity in children and young people with non-progressive brain disorders
Загальні принципи
1. Покази до застосування ботулінічного токсину типу A для лікування дітей та молодих людей, у яких спостерігається локальна спастичність верхніх кінцівок:
• порушення дрібної моторики рук;
• порушення самообслуговування та гігієни;
• спастичність спричиняє біль;
• спастичність перешкоджає застосуванню інших методів лікування, таких як ортезування;
• викликає косметичний дефект у пацієнтів.
2. Покази до застосування ботулінічного токсину типу A для лікування дітей та молодих людей, у яких спостерігається локальна спастичність нижніх кінцівок:
• знижує можливість формування великих моторних функцій;
• порушення самообслуговування та гігієни;
• спастичність спричиняє біль;
• тривожний сон;
• спастичність перешкоджає застосуванню інших методів лікування, таких як ортезування;
• викликає косметичний дефект у пацієнтів.
3. Ботулінічний токсин типу A застосовується для лікування спастичності внаслідок набутого непрогресуючого ураження головного мозку, коли швидкий розвиток спастичності спричиняє постуральні порушення та функціональну неспроможність.
4. Ботулінічний токсин типу A застосовують у дітей та молодих людей зі спастичністю, в яких локальна дистонія викликає серйозні проблеми, такі як постуральні порушення або функціональну неспроможність та біль.
5. Не пропонуйте ботулінічний токсин типу A, якщо дитина або молода людина:
• має виражену слабкість м'язів;
• отримує аміноглікозиди;
• було попередньо зафіксовані побічні реакції або алергія на ботулінічний токсин типу A.
6. Будьте обережні при лікуванні ботулінічним токсином типу A в наступних випадках:
- при порушенні згортання крові, наприклад, через антикоагулянтну терапію;
- при генералізованій спастичності;
- при фіксованих контрактурах суглобів;
- при значній кістковій деформації.
• якщо є проблеми адаптації до фізичної реабілітації в межах лікувальної програми після застосування ботулотоксину типу A (так як після лікування з використанням ботулінічного токсину типу A, інтратекального введення баклофену, ортопедичної хірургії або селективної спінальної різотомії потрібно проходити програми фізичної терапії в якості важливого компонента реабілітації).
7. При застосуванні ботулінічного токсину типу A необхідно виконувати ретельну оцінку м'язового тонусу, діапазону рухів і рівня функціонального рухового розвитку:
• повідомити пацієнтам про те, що лікування є відповідним;
• забезпечити вихідні дані оцінки рухового розвитку з метою оцінки ефективності лікування.
Фізіотерапевт або фахівець з трудотерапії повинні брати участь в оцінці рухової сфери дитини.
8. При застосуванні ботулінічного токсину типу A необхідно забезпечити інформацією дитину або молоду людину і їхніх батьків чи опікунів про:
• можливі клінічні ефекти і ймовірність досягнення цілей лікування;
• те, що лікування тягне за собою, у тому числі:
- необхідність проведення оцінки рухового розвитку до і після лікування;
- необхідно вводити препарат в уражені м'язи;
- можливої необхідності повторної ін'єкції;
- переваги, у разі необхідності, знеболення, седації або загальної анестезії;
- про необхідність використовувати етапне гіпсування або ортезування;
- після лікування, в деяких випадках, можливі побічні ефекти.
9. Лікування ботулінічним токсином типу A повинно проводитися працівниками охорони здоров'я в рамках мультидисциплінарної команди, які мають досвід роботи в дитячій неврології і ортопедії.
Забезпечення лікування
10. Перед початком лікування ботулінічним токсином типу A необхідно розповісти дітям і молодим людям та їх батькам чи опікунам про:
• рідкісні та серйозні ускладнення лікування: труднощі з ковтанням, утруднене дихання;
• основні клінічні ознаки можливих ускладнень;
• ускладнення можуть відбутися в будь-який час протягом першого тижня після лікування;
• при виникненні ускладнень дитина або молода повинна повернутися в лікарню негайно.
11. Щоб уникнути страждань пацієнтів, яким рекомендовано лікування ботулінічним токсином типу A, необхідно обговорити можливість:
• місцевого або системного знеболювання або анестезії;
• седації (див. Sedation in children and young people, клінічні рекомендації NICE CG112).
12. Необхідно проводити ультразвукове або електронейроміографічне обстеження м'язів з метою кращого проведення ін'єкції ботулінічного токсину A.
13. При необхідності ін'єкції ботулінічного токсину A можна проводити в більш ніж один м'яз, але необхідно переконатися, що доза препарату не перевищує максимально допустиму.
14. Після введення ботулінічного токсину А доцільно проводити ортезування з метою:
• підвищення розтягнення тимчасово ослаблених м'язів;
• формування нових рухових навичок.
15. Якщо ортез важко встановити після введення ботулінічного токсину А через обмеження пасивних рухів, рекомендується проведення етапного гіпсування з метою розтягнення м'язів. Етапне гіпсування слід проводити через 2 - 4 тижні після введення ботулінічного токсину A.
16. Дітям і молодим людям, яким був введений ботулінічний токсин A, необхідно забезпечити своєчасну ортопедичну корекцію.
Продовжуючи оцінку
17. Провести оцінку м'язового тонусу, діапазону рухів і рухових функцій:
• через 6-12 тижнів після ін'єкції з метою оцінки ефективності;
• через 12-26 тижнів після ін'єкції з метою обґрунтування рішення про необхідність наступних ін'єкцій.
Оцінку рухової сфери до та після лікування повинен проводити один фахівець.
18. Покази до повторних ін'єкцій ботулінічного токсину типу A:
• реакція дитини на лікування була задовільною, була досягнута мета лікування;
• повторне застосування ботулотоксину забезпечить досягнення нових цілей.
Agency for Healthcare Research and Quality
Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy
Ботулотоксин - це препарат, який використовується для лікування м'язової спастичності. Він ефективно діє лише на динамічний компонент м'язевого скорочення і не може покращити фіксовані контрактури. Ботулотоксин, в основному, безпечний. Має мінімальні побічні дії та може направлено діяти на певні індивідуальні м'язи. Проте, це дороге втручання і може мати зворотній ефект після трьох місяців. Довгостроковий вплив багаторазових введень дітям не відомий. Його потенційні переваги посилюються та підтримуються одночасними терапевтичними втручаннями.
Доказова база.
Лікування локальної та сегментарної спастичності
Відсутні будь-які публікації щодо застосування фенолу, алкоголю або ботулотоксину B, які б відповідали критеріям огляду. Загалом лише 148 досліджень по застосуванню ботулотоксину B для зменшення спастичності у дітей з церебральним паралічем відповідають критеріям відбору. П'ятнадцять досліджень відповідали класу I і п'ять - класу II (таблиця e-1). У п'яти з цих досліджень оцінювався вплив ботулотоксину типу A у верхніх кінцівках [142-146], решта - лише у нижніх кінцівках. Загалом 573 дитини отримали ботулотоксин A у дослідженнях класу I та класу II. Більшість досліджень включали дітей віком 2 років. Спастичність вимірювалась за допомогою застосування AS або MAS в 13 з 20 досліджень. Дози ботулотоксину A, які застосовувалися в дослідженнях, вказані в таблиці e-1.
Зменшення спастичності.
Зменшення спастичності спостерігалося у всіх дослідженнях, окрім трьох [146-148]. В одному з досліджень спастичність була значно знижена за даними електромеханічних методів виміру, а не за допомогою AS [149]. Зниження спастичності спостерігалося протягом 2 тижнів (p = 0,0001) [150], протягом 4 тижнів (p = 0,001) [151] та трьох місяців (p = 0,01) [152] після лікування. Одне дослідження класу I представило інформацію про підвищення рівня спастичності. Це дослідження порівнювало ефективність застосування ботулотоксину B в нижніх кінцівках в комбінації з фізіотерапією та окремо фізіотерапію. У даному дослідженні повідомлялося про середнє збільшення бала за MAS (збільшення тонусу) після 6 місяців у контрольній групі, в той час як в групі, в якій застосовувся ботулотоксин A, спостерігалося середнє зниження балів за MAS (зниження тонусу) через 6 місяців після ін'єкцій (близько 1 MAS точка) (p < 0,05) [152].
Покращення функції нижньої кінцівки.
При дозопорівняльному паралельному дослідженні класу I були виявлені значні дозозалежні кореляції в функції ходи та кінематиці при використанні 3-мірного аналізу ходи [153]. В групі дітей з застосуванням високих доз спостерігалося краще тильне згинання стопи під час стояння (p = 0,001) та ходи (p = 0,05) на 4 тижні дослідження, ніж на початку. Ці відмінності не спостерігалися у дітей з застосуванням низьких доз ботулотоксину. Групи дітей, у яких застосовувалися високі дози, показали також більш триваліший ефект, ніж групи з застосуванням низьких доз, що проявлялося покращенням тильного згинання стопи в гомілково-ступневому суглобі на 12 тижні дослідження, порівняно з попередніми даними (p < 0,01). Дослідження класу I (n = 40, діти зі спастичною диплегією та геміпарезом) [154] повідомляє про значне покращення функції нижньої кінцівки, застосовуючи інструмент для оцінки великих моторних функцій (Gross Motor Function Measure - GMFM) під час дослідження ходи через 12 тижнів після застосування ботулотоксину A в нижні кінцівки. З пацієнтів, які отримували ботулотоксин A, 37% (7/19) (середнє покращення 9,7%) продемонстрували покращення порівняно з 7% (1/15) в групі плацебо (p = 0,04). Дослідження класу II, яке вимірювало функціональне покращення за шкалою досягнення мети (Goal Attainment Scale - GAS), показало, що в 11 з 33 (33%) завдань по функціональній спроможності мета була досягнута у 7 з 11 дітей з церебральним паралічем після застосування ботулотоксину А в нижні кінцівки (p = 0,001) [155]. Покращення ходи було продемонстровано в дослідженні класу I [154] з застосуванням Physician Rating Scale. В середньому рівень покращення ходи був вдвічі більшим у пролікованих дітей порівняно з групою плацебо через 12 тижнів після лікування (p = 0,02). На відміну від цього, три плацебо-контрольовані дослідження класу I (n = 64) [148], (n = 125) [156] та (n = 52) [157] показали, що застосування ботулотоксину в дещо вищих дозах (30 мг/кг проти 25 мг/кг) при оцінці результату лікування за допомогою інструмента оцінки великих моторних функцій (GMFM) не показало значного покращення функцій, незважаючи на значне поліпшення тильного згинання стопи в гомілково-ступневому суглобі [156] протягом 4 тижнів після ін'єкцій та первинного контакту ніг протягом 16 тижнів після ін'єкцій [157].
Покращення роботи верхніх кінцівок.
Ефект лікування BoNT-A функції верхніх кінцівок у дітей з геміплегією вимірювався з використанням Тесту перевірки якості моторики верхніх кінцівок (QUEST) під час 4 досліджень класу I [143-146]. В одному дослідженні (n = 42) [144] порівнювався ефект від лікування єдиною малою дозою висококонцентрованого BoNT-A плюс трудотерапія (occupational therapy) з дією лише трудотерапії. Було визначене покращення функцій верхніх кінцівок через 1 місяць (p = 0.001) та 3 місяці (p = 0.001), але не через 6 місяців після лікування. Більша кількість суб'єктів групи, що проходила лікування, продемонструвала більш ніж 20% змін понад основні показники QUEST порівняно з контрольною групою через 1 місяць (67% проти 19%; p = 0.004) та 3 місяці (71% проти 33%; p = 0.03), але не через 6 місяців. Застосування BoNT-A в цьому дослідженні керувалось показниками електроміографії. В іншому дослідженні класу I (n = 29) [143] BoNT-A був введений шляхом ін'єкції в м'язи верхніх кінцівок з застосуванням анатомічних знань для визначення місця ін'єкції. В дослідженні використовувалась та сама формула BoNT-A й такі самі дози, що призвели до покращення оцінок QUEST через 1 місяць (p = 0.05), але не через 3 або 6 місяців після лікування. У невеличкому дослідженні класу II (n = 14) [142], в якому BoNT-A вводився шляхом ін'єкції в м'язи верхніх кінцівок з застосуванням анатомічних знань для визначення місця ін'єкції, незважаючи на підвищення максимального активного розгинання в лікті та великого пальця (p = 0.02 та p = 0.03), а також зниження тонусу в зап'ясті та лікті (p = 0.003 та p = 0.01) через 2 тижні після лікування BoNT-A, через 12 тижнів було відмічене дуже помірне покращення функцій руки за оцінками функції стискання - розтискання (p = 0.01). Однак, жодні поліпшення не були відмічені в дрібній моториці, яка визначається здатністю піднімати монетки, і в деяких випадках ця здатність тимчасово погіршувалась. Дослідження класу I (n = 80) показали більшу функціональну перевагу при використанні BoNT-A в поєднанні з трудотерапією порівняно з однією трудотерапією [145].
Побічні ефекти.
Окремі побічні ефекти були відмічені в 17 дослідженнях (таблиця e-1). Всі з них були тимчасовими і не потребували госпіталізації. Найбільш типовими побічними ефектами були локалізований біль, надмірна слабкість, нестійкість та підвищена кількість падінь, втомленість. Нетримання сечі було відмічене у 5 пацієнтів, а дисфагія у 2 пацієнтів. Жодних смертей не було відмічено.
Висновки.
Для дітей з ДЦП BoNT-A було визнане як ефективне лікування для зниження спастики верхніх та нижніх кінцівок (доказ класу I та II), проте існує суперечливий доказ функціонального поліпшення. Наявний доказ говорить про те, що BoNT-A загалом є безпечним для дітей з ДЦП. Проте, може мати місце сильна загальна слабкість.
Рекомендації.
1. Для локалізованої/сегментарної спастики верхніх та нижніх кінцівок у дітей з ДЦП, що потребують лікування, BoNT-A має пропонуватись в якості ефективного та загально небезпечного методу лікування (рівень доказовості А). Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування BoNT-A для покращення моторної функції серед таких пацієнтів (рівень доказовості U).
2. Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування BoNT-B, фенольних та спиртових ін'єкцій в якості лікування спастики у дітей зі спастичним ЦП (рівень доказовості U).
Клінічний контекст. На час складання цього документа Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) не схвалила BoNT-A для лікування спастики у дітей. BoNT-A є схваленим для лікування спастики у дітей та дорослих в Канаді та деяких інших країнах. Різні формули не є біоеквівалентними та можуть мати різну терапевтичну ефективність та безпечність [158,159]. Нещодавно Американська академія неврології (AAN) опублікувала огляд, що ґрунтується на доказах щодо безпечності та ефективності BoNT для лікування спастики у дорослих та дітей [160]. Рекомендація рівня А була надана стосовно застосування BoNT-A для лікування спастики нижніх кінцівок (еквінусу та спастики привідного м'язу стегна, а також рекомендація рівня В щодо лікування спастики верхніх кінцівок у дітей з ДЦП. Загальною практикою є застосування BoNT-A разом із послідовним гіпсуванням, ортезами, фізіотерапією та трудотерапією [145]. Зазвичай клінічна реакція, що вимагає повторних ін'єкцій, спостерігається через 3 - 4 місяці. Деякі експерти рекомендують застосовувати менші дози BoNT-A та уникати більш частих ін'єкцій, ніж раз на 3 місяці для мінімізації ризику стійкості до антитіл [161]. На базі звітів контролю за використанням ліків після їх продажу про небажані явища від 8 лютого 2008 р. FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів) видало "дострокове повідомлення" з описанням "умовних системних реакцій" після ін'єкцій BoNT (A або B) проти спастичності кінцівок, пов'язаної з ДЦП. На час складання цього документа FDA ще не завершила перегляд відмічених серйозних побічних ефектів, пов'язаних з BoNT, і надала наступні рекомендації: 1) зрозуміти, що визначення ефективності препарату виражається в "Units" (умовних одиницях) або "U", відрізняється серед різних продуктів BoNT; клінічні дози різних ботулінічних продуктів, виражені в умовних одиницях, не можуть бути порівняні між собою; 2) бути уважними до потенційних системних реакцій після прийняття BoNT, таких як дисфагія, дисфонія, слабкість, ускладнення або розлад дихання; 3) зрозуміти, що такі реакції мають бути повідомлені якнайраніше - від 1 дня до декількох тижнів після лікування; 4) надавати пацієнтам та тим, хто за ними доглядає, інформацію, потрібну для визначення ознак та симптомів системних реакцій після ін'єкції BoNT; 5) пояснити пацієнтам, що їм потрібна негайна медична допомога в разі погіршення або неочікуваного утруднення ковтання або мовлення, проблем з диханням або м'язової слабкості.
Agency for Healthcare Research and Quality
Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of spasticity (an evidence-based review)
Спастичний еквінус.
Доказова база. Чотири дослідження класу I [167-170] довели, що ін'єкції ботулінічного токсину в литкові м'язи сприяють покращенню ходи протягом 1 - 3 міс. Оптимальна доза для дітей різного віку та з різною масою препарату не встановлена. Одне дослідження класу I [169] та два дослідження класу II [171-172] оцінювали ефективність різних доз. У всіх трьох дослідженнях висока доза була найбільш ефективною (Диспорт 24 або 30 ОД/кг; 200 U Botox незалежно від ваги). Кілька рандомізованих сліпих досліджень порівнювали ефект гіпсування в ділянці гомілково-ступневого суглобу з застосуванням ботулінічного токсину на невеликій кількості дітей [173-178]. Гіпсування не забезпечує додаткових переваг.
Підколінні сухожилля.
Доказова база. Два невеликих відкритих дослідження (клас IV) виявили помірне поліпшення ходи при застосуванні BoNT в підколінну ділянку [179-180].
Спастичність привідних м'язів стегна.
Доказова база. Одне дослідження класу I [181] по застосуванню ботулінічного токсину у вигляді ін'єкцій в ділянку привідних м'язів стегна та медіально в підколінне сухожилля показало збільшення відстані між колінами до 9 см (p < 0,002) та зменшення спастичності за шкалою Ашворта до 2 балів (p < 0,001). Інше дослідження класу I [182] оцінювало необхідність контролю післяопераційного болю у дітей з приводу хірургічного втручання по подовженню привідного м'яза. Спостерігалося зниження післяопераційного болю у 74% дітей (p < 0,003) та 50% дітей не потребували додаткового застосування знеболюючих препаратів (p < 0,005) при додатковому застосуванні ботулінічного токсину в порівнянні з групою плацебо.
Спастичність верхніх кінцівок.
Доказова база. Ін'єкції ботулінічного токсину у верхню кінцівку застосовуються з метою зменшення патологічної спастичної установки та поліпшення функції верхньої кінцівки. Два невеликих дослідження класу II та одне класу III [183-185], які стосуються застосування ботулінічного токсину у верхніх кінцівках, описують помірне поліпшення тонусу та збільшення діапазону рухів у верхніх кінцівках, без вираженого функціонального поліпшення.
Висновки.
Ін'єкції ботулінічного токсину у ділянку литкових м'язів є ефективними при лікуванні еквінусної установки стопи у пацієнтів з ДЦП (чотири дослідження класу I). Існує недостатньо доказів, які б підтверджували або спростовували ефективність ін'єкцій ботулотоксину в ділянку литкових м'язів з гіпсуванням гомілково-ступневого суглобу (несумісні дослідження класу II та класу III) та при застосуванні в підколінні сухожилля (дослідження лише класу IV). У пацієнтів зі спастичністю привідних м'язів стегна ін'єкції ботулінічного токсину ймовірно ефективні при спастичності привідних м'язів стегна (одне дослідження класу I), а також для зменшення післяопераційних болей по подовженню привідного м'язу стегна (одне дослідження класу I). У пацієнтів зі спастичністю верхньої кінцівки ін'єкції ботулінічного токсину можуть бути ефективними для зменшення спастичності та покращенні діапазону рухів (два дослідження класу II та одне дослідження класу III).
Рекомендації:
1. Ін'єкції ботулінічного токсину в ділянку литкових м'язів повинні бути запропоновані як варіант лікування еквіно-варусної деформації стопи у дітей з церебральним паралічем (рівень доказовості A).
2. Ін'єкції ботулінічного токсину повинні розглядатися як варіант лікування спастичності м'язів аддукторів з метою зниження м'язового тонусу та збільшення функціональної активності, а також для зменшення больового синдрому у дітей після оперативного втручання з приводу подовження сухожилля (рівень доказовості B).
3. Ін'єкції ботулінічного токсину повинні розглядатися як варіант лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей (рівень доказовості B).
Royal College of Physicians
Stroke in childhood: Clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation
Рекомендації:
1. Якщо спастичність призводить до функціонального обмеження або дискомфорту, ін'єкції ботулінічного токсину можуть бути використані для зниження м'язового тонусу та поліпшення рухової активності (рівень доказовості B).
2. Найбільш ефективна доза для ін'єкції в литковий м'яз 20 од./кг для зменшення динамічного компонента скорочення м'язів і збільшення активної довжини (рівень доказовості C).
3. Ботулінічний токсин не повинен використовуватися у відриві від інших заходів терапії [v].
Докази (таблиця 4)
1. Ade-Hall et al 2003 (1+) found no strong evidence for or against treatment with botulinum toxin in children with cerebral palsy; Working party consensus.
2. Baker et al 2002 (2++); Downgraded as not specific to this population.
3. Консенсус робочої групи.
Коментар робочої групи:
Ботулотоксин A зареєстрований в Україні (наказ МОЗ України від 21.07.2011 № 431 "Про державну реєстрацію (перереєстрацію) медичних імунобіологічних препаратів". Ботулотоксин B не зареєстрований в Україні.
4.3. Застосування пероральних міорелаксантів у дітей зі спастичністю
Agency for Healthcare Research and Quality
Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy
Лікування генералізованої м'язової спастичності. Були знайдені сімдесят досліджень, в яких застосовувались пероральні антиспастичні препарати та інтратекальне введення баклофену, і 20 з них відповідають критеріям відбору.
Діазепам. Щодо лікування Діазепамом ми знайшли 1 дослідження класу I [162], 2 дослідження класу II [163], 1 дослідження класу III [134] та 1 дослідження класу IV [165] (таблиця e-2). Дози та режими приймання, що застосовувались, варіювались від 0.5 мг на день до 5 мг тричі на день. В дослідженні класу I (n = 180) у випадковому порядку відбирались діти зі спастикою, які важили менше за 15 кг, і їм давали 1 з 2 доз діазепаму (0.5 - 1 мг проти 1-2 мг) або плацебо перед сном. Поліпшення стану через 3 тижні після лікування включали дозозалежне зменшення тонусу (p = 0.001 за вимірюванням MAS), збільшення кутів амплітуди пасивних рухів (p = 0.001) та збільшення спонтанних рухів (p = 0.001); не були відмічені жодні оцінки функціональних результатів. Немає записів щодо сонливості удень. В одному дослідженні класу II [e5] порівнювалась антиспастична дія діазепаму при дозі у 12 мг на день із дією дантролену та плацебо і в результаті було відмічене суб'єктивне зменшення спастики, яке було ще більш вираженим при поєднанні діазепаму з дантроленом. Хоча вчителі та батьки повідомляли про суб'єктивне поліпшення в щоденній активності, не використовувались жодні стандартні методи вимірювання результатів. В іншому дослідженні класу II [163] не оцінювалась антиспастична дія діазепаму, проте в ньому були відмічені покращення поведінки та координації (у 12/16 суб'єктів покращення було відмічене після прийому ліків, у 2/16 - після прийому плацебо).
Висновки. Діазепам є вірогідно ефективним для короткострокового лікування спастики у дітей з ДЦП (1 дослідження класу I й 1 дослідження класу II). Жодне з досліджень не ставило офіційно питання, чи діазепам покращує рухову функцію. В переліку побічних ефектів більшості досліджень були зазначені атаксія та сонливість.
Рекомендації.
4. Діазепам має розглядатись в якості антиспастичного засобу для короткострокового прийому для лікування дітей з ДЦП (рівень доказовості B). Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування діазепаму для покращення моторики в цій категорії пацієнтів (рівень доказовості U).
Клінічний контекст. Побічні ефекти, пов'язані з діазепамом, такі як сонливість, седативний стан, надмірне виділення слини та слабкість є важливим фактором, який обмежує довгострокове застосування. Експерти попереджують, що тривале застосування цього препарату може спричинити фізичну залежність, і не рекомендують різко припиняти прийом препарату [139].
Коментар робочої групи:
Діазепам зареєстрований в Україні (наказ МОЗ України від 17.03.2010 р. № 234 ).
Дантролен. Одне дослідження класу I [166], 2 дослідження класу II [e1, e2] та 2 дослідження класу IV [e3, e4] відповідають критеріям відбору (таблиця e-2). Дослідження класу I та 1 дослідження класу II [e1] отримали суперечливі результати при застосуванні подібних доз в 4-12 мг/кг/день. В дослідженні класу I не відмічені жодні поліпшення спастики, жодні покращення моторики, проте відмічене зниження сили (p = 0.013). Дослідження класу II [e1], в якому застосовувався внутрішньогруповий перехресний дизайн, відзначило поліпшення спастики (без розподілу на рівні) зі змінами в неврологічному дослідженні (тонус, сухожильні рефлекси, м'язові скорочення) (p = 0.01). Хоча не було змін в загальній моториці, в щоденній діяльності (включаючи координацію під час одягання та прийому їжі, управління кінцівками при спонтанній грі, рівень енергії, вільність рухів та полегшення) були відмічені поліпшення під час лікування в порівнянні з основними показниками (p = 0.02). Покращення рефлексів (p = 0.005) та зменшення схрещування ніг при ходьбі (p = 0.05) були відмічені в іншому дослідженні класу II [e2]. Побічні ефекти були оцінені у 30% - 60% пацієнтів і включали втомлюваність, дратівливість, сонливість, анорексію та шлунково-кишкові симптоми (наприкл., блювання та діарею). Чотири з 9 дітей, які продовжували приймати дантролен після завершення дослідження, отримали відновлення пароксизмальних станів [e1].
Висновки. Докази ефективності Дантролену в зменшенні спастики у дітей з ДЦП є суперечливими. Дантролен часто спричиняє побічну дію у вигляді сонливості, слабкості та дратівливості у дітей зі спастичною формою ДЦП.
Рекомендації.
5. Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування дантролену для лікування спастики у дітей з ДЦП (рівень доказовості U).
Коментар робочої групи:
Дантролен не зареєстрований в Україні.
Клінічний контекст. На основі досвіду ради науковців дантролен рідко використовується в клінічній практиці для зниження спастики у дітей з ДЦП. Причиною цьому може бути недостатність в літературі доказів на підтримку його ефективності та загальне занепокоєння стосовно потенційних частих та/або серйозних побічних ефектів. Хоча дантролен асоціюється з токсичною дією на печінку, жодне з досліджень, що розглядалось, не відмітило цей тип побічної дії у дітей, вірогідно, через невелику кількість суб'єктів, які брали участь в дослідженні.
Тизанідин. В одному невеликому контрольованому паралельному дослідженні класу II з використанням плацебо лікування проходили 10 дітей з середнім віком 4.1 роки (діапазон 2 - 15 роки) з застосуванням тизанідину 0.05 мг/кг/день, а 30 дітей приймали плацебо впродовж 6 місяців (таблиця e-2). Зниження спастики (р= 0.0001) почалось через 2 тижні після початку лікування й було стабільним впродовж всього дослідження. Також відмічалось постуральне покращення (p = 0.0001). Не проводились жодні оцінки функцій. Не були помічені жодні побічні ефекти й ензими печінки залишались в нормі впродовж всього дослідження.
Висновки. Тизанідин є можливо ефективним в лікуванні спастики у дітей з ДЦП. В цьому невеличкому дослідженні токсичність не була визначена.
Рекомендації.
6. Тизанідин може розглядатись для лікування спастики у дітей з ДЦП (рівень доказовості C). Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування тизанідину для поліпшення моторики у таких дітей (рівень доказовості U).
Клінічний контекст. Антиспастична дія тизанідину була помічена у дорослих з розсіяним склерозом та пошкодженням хребта. В наявності є небагато інформації для допомоги спеціалістам в ефективному використанні цього препарату для лікування спастики у дітей. Так як тизанідин значною мірою метаболізується печінкою, печінкова недостатність може мати значний вплив на його фармакокінетику. Побічні ефекти, пов'язані із застосуванням тизанідину у дорослих, включають зниження артеріального тиску, седативний ефект, загальну слабкість, сухість в роті, запаморочення, галюцинації та гепатотоксичність. Частота таких явищ у дітей не вивчалась.
Коментар робочої групи:
Тізанідин зареєстрований в Україні (наказ МОЗ України від 10.07.2009 р. № 497 ).
Баклофен (внутрішньо)
Два дослідження класу II [133] та 1 дослідження класу IV відповідають критеріям відбору (таблиця e-2). Дослідження класу II демонструють суперечливі результати. В подвійному сліпому перехресному дослідженні 20 дітей віком 2-16 років отримували дозу 10-60 мг/день, при цьому спостерігалось зниження спастики в результаті лікування (p = 0.001) [133]. Після 28 днів лікування 14 пацієнтів відчули покращення щонайменш на 1 рівень, а 5 пацієнтів - більш ніж на 1 рівень. Лише 2 пацієнти відчули покращення, приймаючи плацебо. Покращення спастики виявлялося в підвищеній амплітуді пасивних рухів, яка спостерігалась у 11 пацієнтів (p = 0.001). Десять пацієнтів, які були здатні ходити без допомоги до лікування, не відчули значних покращень в моториці. Більш того, один пацієнт, який спирався на милиці при ходьбі, відчув погіршення після лікування і слабкість, що спричинила погіршення в здатності ходити, була вираженою. В іншому дослідженні класу II, - подвійному сліпому перехресному дослідженні з плацебо (n = 15) - в якому застосовувались подібні дози та вікова група, метою було виявити різницю за вимірами загальної шкали оцінювання, але не за іншими показниками. Хоча було відмічене поліпшення за шкалою GAS (p = 0.05), через 12 тижнів не було жодних покращень спастики (модифікована шкала Тардьє) або функціональних переваг, виміряних за допомогою опитувальника оцінки дитячої інвалідності (Pediatric Evaluation of Disability Inventory). В першому дослідженні побічні ефекти спостерігались у 25% пацієнтів, які приймали препарат, і жодних побічних ефектів не було помічено у тих, хто приймав плацебо. Побічні дії включали сонливість або седативний ефект (20%) та гіпотонію (15%), які зникли після припинення приймання препарату. Під час другого дослідження не було відмічено значної різниці у побічних ефектах між групами.
Висновки. Доказ класу II стосовно ефективності внутрішнього прийому баклофену для зниження спастики та покращення моторики у дітей з ДЦП є суперечливим. У деяких пацієнтів була відмічена загальна токсичність.
Рекомендації.
7. Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування баклофену перорально для лікування спастики або покращення моторики у дітей з ДЦП (рівень доказовості U).
Клінічний контекст. Баклофен широко застосовується в клінічній практиці для лікування спастичності у дітей з ДЦП. Експерти рекомендують починати приймати баклофен у щонайменших дозах (5-10 мг/день в 3 прийоми) [133] для мінімізації таких побічних ефектів як сонливість та седативний ефект. Дози мають поступово зменшуватись до повного припинення, тому що різке припинення приймання препарату може спричинити симптоми відміни, включаючи підвищення спастики, галюцинації, дезорієнтацію, гіпертермію та судоми [139].
Коментар робочої групи:
Баклофен зареєстрований в Україні (наказ МОЗ України від 09.04.2009 р. № 239 ).
NICE Clinical Guideline
Spasticity in children and young people with non-progressive brain disorders
Центральні міорелаксанти (пероральні)
1. Покази до перорального застосування діазепаму у дітей та підлітків:
• дискомфорт або біль;
• м'язові спазми (наприклад, в нічний час);
• функціональна неспроможність.
Діазепам застосовують з метою швидкого досягнення бажаного ефекту (наприклад, під час больового кризу).
2. Покази до перорального застосування баклофену у дітей та підлітків:
• дискомфорт або біль;
• м'язові спазми (наприклад, в нічний час);
• функціональна неспроможність.
Баклофен часто застосовують для досягнення довгострокового ефекту (наприклад, щоб зменшити дискомфорт або для поліпшення рухових функцій).
3. Якщо на початку лікування діазепам (per os) використовується для досягнення швидкого ефекту, в подальшому, якщо показане довготривале лікування, необхідно розглянути застосування баклофену.
4. Пероральний прийом діазепаму розпочинається з призначення мінімальної дози препарату перед сном. Якщо ефект незадовільний, необхідно збільшити вечірню дозу або додати денну дозу препарату.
5. Прийом баклофену (per os) необхідно розпочинати з низької дози і збільшувати дозу поетапно протягом 4 тижнів для досягнення оптимального терапевтичного ефекту.
6. Пероральні форми діазепаму або баклофену продовжують приймати при наявності клінічного ефекту та відсутності побічних реакцій, але необхідно думати про припинення лікування кожного разу, коли переглядається програма реабілітації або, принаймні, кожних 6 міс.
7. Якщо побічні ефекти (такі як сонливість) спостерігаються при пероральному прийомі діазепаму або баклофену, необхідно думати про зниження дози або припинення лікування.
8. Якщо недостатня ефективність від перорального прийому діазепаму або баклофену протягом 4 - 6 тижнів, вважають доцільним спробувати комбіноване лікування з використанням обох препаратів.
9. Якщо дитина або молода людина отримувала пероральні форми діазепаму і/або баклофену протягом декількох тижнів, переконайтеся, що відміна препаратів відбувається поетапно, щоб уникнути симптомів відміни.
10. У дітей і молодих людей зі спастичністю, в яких дистонія спричиняє значні проблеми з поставою, функціонуванням та болем, необхідно спробувати пероральне застосування інших медикаментів, таких як тригексифенідил [1], леводопа [2] або баклофен [3].
____________
[1] На момент публікації (липень 2012 р.) у Великобританії немає дозволу на продаж тригексифенідилу для використання в лікуванні дистонії, пов'язаних зі спастичністю, і його використання не рекомендується дітям. Тим не менш, він використовується у Великобританії для лікування дистонії у дітей та молодих людей зі спастичністю. В таких випадках необхідно отримувати інформовану згоду.
[2] На момент публікації (липень 2012 р.) у Великобританії немає дозволу на продаж леводопи для використання в лікуванні дистонії, пов'язаних зі спастичністю, цей препарат не рекомендується використовувати у дітей і молодих людей. Тим не менш, він використовується у Великобританії для лікування дистонії у дітей та молодих людей зі спастичністю. В таких випадках необхідно отримувати інформовану згоду.
[3] На момент публікації (липень 2012 р.) у Великобританії немає дозволу на продаж баклофену для використання в лікуванні дистонії, пов'язаних зі спастичністю. Тим не менш, він використовується у Великобританії для лікування дистонії у дітей та молодих людей зі спастичністю. В таких випадках необхідно отримувати інформовану згоду.
4.4. Інтратекальне введення баклофену
Agency for Healthcare Research and Quality
Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy
Одне дослідження класу III та 5 класу IV, в яких оцінювалось інтратекальне введення Баклофену, відповідає критеріям включення (таблиця e-3). Всі дослідження відмітили зниження спастики у дітей з ДЦП. Поодинокі випадки головного болю, блювання, летаргії, дезорієнтації, збудження, дратівливості та менінгіт були помічені в 2 дослідженнях класу IV витікання спинномозкової рідини (17%), несправність катетеру (43%) та інфікування ран (39%) відмічались більш часто.
Висновки. Дані стосовно застосування безперервного інтратекального введення Баклофену в якості лікування спастики у дітей з ДЦП не є адекватними. Витікання спинномозкової рідини, серома, ускладнення, пов'язані з катетером, та інфікування ран не є рідкими явищами, тоді як інші, більш помірні ускладнення, трапляються не так часто.
Рекомендації:
1. Немає достатніх доказів на підтримку або для відмови від застосування інтратекального введення баклофену в якості лікування спастики у дітей з ДЦП (рівень доказовості U).
Клінічний контекст. В 1996 році інтратекальне введення Баклофену було схвалене FDA для лікування спастики церебрального походження. Головним фактором нестачі доказів класу I та II може бути складність проведення вибіркових контрольних досліджень або перехресних досліджень з участю суб'єктів з інтратекальними насосами. Актуальною проблемою інтратекального введення баклофену є ускладнення, пов'язані з введенням катетера (наприклад, скупчення в кармані для насоса, інфікування рани), тому необхідно проведення заходів, спрямованих на зниження частоти таких епізодів. Одне ретроспективне дослідження щодо безпечності інтратекального введення баклофену дітям (n = 200) виявило, що 11% пацієнтів зазнали витікання спинномозкової рідини, 7% стикнулися з проблемами, пов'язаними з катетером і в 5.5% випадків отримали різні інфекції.
New York State Department of Health
Clinical Practice Guideline: Report of the Recommendations. Motor Disorders, Assessment and Intervention for Young Children (Age 0 - 3 Years)
Баклофен є препаратом, який впливає на певні рецептори спинного мозку, не допускаючи вихід збуджуючих нейротрансмітерів. Баклофен випускається у таблетованій формі та у вигляді розчину, який знаходиться у спеціальному насосі, який хірургічним шляхом імплантується та забезпечує доставку баклофену в спинномозковий канал. За допомогою інтратекального введення баклофену можна досягти набагато більшої концентрації баклофену у спинномозковій рідині, ніж при застосуванні таблетованих форм баклофену. ІТВ використовується для зниження спастичності помірного або тяжкого ступеня (Ашворт оцінки 3-5 балів) та з дистонією. ІТВ може бути використане у дітей старше 1 року, але, як правило, використовується у дітей після 6-річного віку. ІТВ має обмеження для використання у дітей молодшого віку через розмір імплантованого насоса. ІТВ може поліпшити різні функції, але не у всіх пацієнтів може спостерігатися клінічна ефективність. ІТВ зменшує спастичність, покращує функціональну активність пацієнтів, може зменшити контрактури та біль і подовжує термін необхідного ортопедичного хірургічного втручання. Загальні побічні ефекти таблетованої форми та інтратекально введеного баклофену є сонливість, слинотеча, гіпотонія. Ускладнення інтратекально введеного баклофену може включати витікання спинномозкової рідини, менінгіт, судоми, проблеми з катетером або насосом, інфікування насоса, зазвичай, вимагає видалення насоса.
Рекомендації:
1. Використання баклофену рекомендується у випадках вираженої спастичності та м'язової дистонії, які викликають значне обмеження функціональної активності, деформації кісток або біль. У цих випадках виправдане застосування ІТВ (рівень доказовості D1).
2. Рекомендується використання інтратекального введення баклофену у випадках виражених побічних ефектів та відсутності бажаного клінічного ефекту від застосування пероральних форм баклофену (рівень доказовості D1).
3. Як і більшість ліків, у баклофену є потенційні побічні ефекти. При застосуванні любих форм баклофену важливо, щоб клінічна ефективність виправдала ризик розвитку побічних ефектів, щоб лікар проводив систематичний огляд пацієнтів та інформував батьків про можливі побічні ефекти та ускладнення (рівень доказовості D1).
4. Важливо поєднувати застосування баклофену фізичними методами і/або з трудотерапією (рівень доказовості D1).
NICE Clinical Guideline
Spasticity in children and young people with non-progressive brain disorders
Загальні принципи
1. Інтратекальне введення баклофену за допомогою баклофенової помпи [4] у дітей і молодих людей зі спастичністю застосовують, якщо, незважаючи на використання неінвазивних процедур, спастичність і дистонія є причиною:
• болю або спазмів м'язів;
• порушення пози та формування рухової функції;
• порушення самообслуговування, проведення гігієнічних процедур.
2. Діти і молоді люди, яким показане застосування інтратекального введення баклофену за допомогою баклофенової помпи, як правило мають:
• помірний або важкий рівень рухової дисфункції (GMFCS рівні III, IV або V)
• спастичний тетрапарез.
3. Протипокази до застосування інтратекального введення баклофену за допомогою баклофенової помпи:
• дитина або молода людина занадто мала, щоб вмістити інфузійний насос;
• місцеві або системні інтеркурентні інфекції.
4. Відносні протипокази до застосування інтратекального введення баклофену за допомогою баклофенової помпи:
• супутні захворювання (наприклад, фармакорезистентна епілепсія чи порушення згортання крові);
• спонділодез;
• недостатність харчування, що підвищує ризик післяопераційних ускладнень (наприклад, інфекцій або уповільнене загоєння);
• респіраторні захворювання, які становлять небезпеку виникнення дихальної недостатності.
5. Якщо інтратекальне введення баклофену необхідно проводити у дитини чи підлітка зі спастичністю з вираженим сколіозом, то імплантацію потрібно проводити перед виконанням спонділодезу.
6. При застосуванні інтратекального введення баклофену за допомогою баклофенової помпи необхідно враховувати можливі побічні ефекти від зниження спастичності, так як за допомогою спастичності інколи спостерігається підтримка певної пози, формування рухового навику (як компенсаторна властивість при слабкості м'язів). Необхідно обговорювати ці можливі побічні ефекти з дитиною або молодою людиною і їхніми батьками чи опікунами.
7. Необхідно інформувати дітей та молодих людей і їхніх батьків чи опікунів в усній та письмовій формі (або відповідні формати) про:
• операційне втручання, яке необхідно проводити для імплантації насоса;
• необхідність регулярного відвідування лікуючого лікаря;
• вимоги до технічного обслуговування насосів;
• ризики, пов'язані з імплантацією насоса, ускладнення і побічні ефекти, які можуть бути пов'язані з вливанням інтратекального баклофену.
Тестування інтратекального баклофену
8. Перед прийняттям остаточного рішення з імплантації насоса для інтратекального введення баклофену необхідно виконати тест для оцінки терапевтичного ефекту та перевірки побічних ефектів.
9. До початку тестування необхідно інформувати дітей та молодих людей і їхніх батьків чи опікунів в усній та письмовій формі (або відповідні формати) про:
• несприятливі наслідки, які можуть виникнути при тестуванні;
• необхідність тестування для визначення доцільності встановлення баклофенової помпи з метою встановлення можливості досягнення певних клінічних ефектів або виявлення можливих побічних ефектів.
10. Перед виконанням тесту необхідно провести оцінку стану дитини:
• спастичність;
• дистонія;
• наявність болю або спазми м'язів;
• постуральні порушення, в тому числі контроль голови;
• труднощі з самообслуговуванням.
При необхідності провести оцінку пасивних рухів під загальним наркозом.
11. Тест-дози або дози інтратекального баклофену слід вводити через катетер під загальним наркозом.
12. Оцінку відповіді на тестування інтратекального баклофену проводять протягом 3-5 годин після введення. Якщо дитина або молода людина до цього часу не відійшла від загального наркозу, повторити оцінку пізніше.
13. Якщо ефекти від інтратекального введення баклофену є задовільними, оцінити дитину по наступних критеріях:
• зниження спастичності;
• зниження дистонії;
• зниження болю або спазмів м'язів;
• поліпшення постави, у тому числі контроль голови;
• поліпшені функції;
• покращення самообслуговування (або догляду з боку батьків або опікунів).
14. Необхідно обговорити з дитиною або молодою людиною і його батьками або опікунами свої думки щодо ефективності застосування тесту на інтратекальне введення баклофену, особливо провести оцінку рівня самообслуговування (або догляду з боку батьків або опікунів). Для об'єктивної оцінки та документування тестів необхідно використовувати стандартизовані опитувальники.
15. Тестування інтратекального баклофену необхідно:
• проводити в центрах нейрохірургічної допомоги фахівцем, який має досвід у проведенні необхідних оцінок;
• здійснювати в стаціонарних умовах, підтримувати надійний процес для оцінки безпеки та ефективності.
16. Початковий і тест після інтратекального введення баклофену повинні бути виконані одним і тим же медичним працівником в центрі нейрохірургічної допомоги.
Інтратекальне введення баклофену за допомогою баклофенової помпи
17. Перед імплантацією насоса для інтратекального введення баклофену необхідно проінформувати дітей та молодих людей і їхніх батьків чи опікунів усно і письмово про:
• безпечність та ефективність інтратекального введення баклофену за допомогою баклофенової помпи;
• вплив інтратекального баклофену, можливі побічні ефекти, клінічні симптоми, яка доза пропонується - занадто низька або занадто висока;
• фактори, які сприяють виникненню ускладень при імплантації баклофенової помпи;
• небезпеку раптової зупинки безперервного насоса для інтратекального введення баклофену;
• необхідність відвідувати лікарню для подальших призначень, наприклад, для поповнення і перепрограмування інфузійного насоса;
• важливість консультації з лікарем, який має досвід роботи з інтратекальним баклофеном, протягом всього періоду застосування препарату до припинення лікування.
18. Імплантація інфузійного насоса для інтратекального введення баклофену розпочинається після спостереження задовільного ефекту протягом 3 місяців при проведенні тестування.
19. Підтримка дітей і молодих людей, які отримують інтратекальне введення баклофену за допомогою баклофенової помпи і їх батьків або опікунів, полягає в регулярному спостереженні членами мультидисциплінарної команди, систематичному відвідуванні фахівця нейрохірургічного центру, який проводив імплантацію.
