Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

При появі вогнищевої симптоматики у пацієнтів з хворобою Віллебранда, з травмою голови, необхідно негайно вводити фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, подальше лікування в умовах стаціонару під наглядом невролога. Пацієнт, який має симптоматику, що свідчить про можливий крововилив у головний або спинний мозок, зокрема сонливість або незвичний головний біль, потребує екстреної госпіталізації.

Основним принципом лікування пацієнтів з хворобою Віллебранда є проведення своєчасної адекватної замісної гемо статичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, що дозволяє збільшити рівень фактору в плазмі та підвищити адгезивно-агрегатні властивості тромбоцитів.

Формула розрахунку разової дози препарату при хворобі Віллебранда:

де Х - доза фактору згортання крові фон Віллебранда для одноразового введення (МО);

М - маса тіла хворого, кг;

L - відсоток бажаного рівня фактору фон Віллебранда в плазмі крові пацієнта;

P - вихідний рівень фактору у хворого до введення препарату.

Усі хірургічні втручання у пацієнтів з хворобою Віллебранда, включаючи діагностичні інвазивні процедури (пункцій на біопсія) проводяться із застосуванням гемо статичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда.

Видалення зубів, крім молярів, проводиться в амбулаторних умовах на фоні гемо статичної терапії. Технічно складне видалення зубів здійснюється в стаціонарних умовах. У пацієнтів з хворобою Віллебранда, ускладненою наявністю інгібітору, видалення зубів проводиться в умовах стаціонару, одномоментно видаляють не більше одного зуба. У зв'язку з підвищеним ризиком місцевої анестезії рекомендовано застосування загальної анестезії.

Враховуючи, що особливістю хвороби Віллебранда є те, що в різні часові інтервали спостерігається варіабельність активності фактору Віллебранда, тому у випадку виникнення кровотечі пацієнтам незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При легкій та помірній (рівень фактору VIII >5%) формах хвороби Віллебранда I типу ефективне застосування десмопресину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін'єкцій та інтраназального спрею.

При відсутності фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда лікування хвороби Віллебранда може проводитися свіжозамороженою плазмою.

Лікування в домашніх умовах хворих з тяжкою та помірною формою хвороби Віллебранда може здійснюватися після навчання та інструктажу у лікаря-гематолога (проходження курсу навчання у школі хворого на гемофілію та інші коагулопатії). Пацієнти навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в домашніх умовах для зупинки кровотечі. Лікування в домашніх умовах може проводитися як з профілактичною метою, так і при виникненні кровотечі.

Лікування в домашніх умовах є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на хворобу Віллебранда відіграє вирішальну роль. Лікування в домашніх умовах дозволяє скоротити як тривалість лікування, так і кількість введеного препарату та покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні препаратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда для попередження кровотеч. Мета профілактики: перевести тяжку форму в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору фон Віллебранда до 10%, що дозволяє зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

При хворобі Віллебранда проводиться вторинна профілактика при частоті виникнення спонтанних кровотеч більш, ніж два рази на місяць.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хвороби Віллебранда засобами, які впливають на кров є замісна терапія, для чого використовують фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в попередньому розділі.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях рівень фактору згортання повинен бути підвищений до 50%, при рясних і тривалих кровотечах з порожнини носа, рота, з внутрішніх органів, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в т.ч. стоматологічних) - до 60-80%, при крововиливах в головний та спинний мозок - до 80-100%.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 24 год до припинення кровотечі протягом 3-5 днів.

При тривалих менорагіях підтримання гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 12 год (рівень фактору VIII не повинен бути нижчим від 40-50%) до повної зупинки кровотечі, а дальше - підтримуюча терапія протягом 5 днів з інтервалом 24 год.

При кровотечах зі слизових порожнини рота, носа використання місцевих гемостатичних засобів, а також призначення антифібринолітичних препаратів є методом вибору у випадку активації фібринолізу. Для цього можуть застосовуватися: іпсилон-амінокапронова кислота в дозі 3,0 г чотири рази на добу, амінометилбензойна кислота в дозі 0,25 г двічі на добу, транексамова кислота в дозі 0,25 г двічі на добу протягом 5 діб.

Слід зазначити, що жінкам репродуктивного віку, які приймають гормональні контрацептиви, не можна призначати антифібринолітичні препарати через небезпеку розвитку ДВЗ-синдрому.

Враховуючи варіабельність активності фактору VIII у випадку виникнення активної кровотечі пацієнтам з хворобою Віллебранда незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводять за 1 год до операції, і через 12 і 24 год після неї. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 24 год до припинення кровотечі до 3 діб. Більш тривалу гемостатичну терапію призначають індивідуально залежно від клінічної ситуації. В якості тампонуючого матеріалу можна використовувати колагенову губку.

Невідкладна терапія при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 12 год (рівень фактору перед повторною ін'єкцією не повинен бути меншим, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 7 днів з інтервалом 24 год.

Невідкладна допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання рівня показників гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 8 год (рівень фактору перед повторною ін'єкцією не повинен бути меншим, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 15 днів з інтервалом 24-48 год.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка рівня показників гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору фон Віллебранда від 80 до 100%, а в післяопераційному періоді - 50% до загоєння рани.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень фактора фон Віллебранда у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150%.

Лікування дітей проводять по схемі лікування дорослих.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість періоду без геморагічних проявів (кровотечі, гематоми).

Контроль стану хворого

Всі хворі на хворобу Віллебранда повинні знаходитись на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень хвороби Віллебранда дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемо статичних препаратів. Для зміцнення м'язової системи показані лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві - забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше - правильний вибір професії (не пов'язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилової кислоти тощо), а також обмежити внутрішньом'язеві ін'єкції.

МКХ-10: D 58.0

Визначення захворювання

Клініка

Хвороба вперше проявляється у дитячому або, найчастіше, підлітковому віці різного ступеня анемією, жовтяницею, збільшенням селезінки та схильністю до утворення каменів жовчного міхура. Ступінь вираження клінічних проявів ССц носить індивідуальний характер і варіює залежно від характеру дефекту білків мембрани і, отже, тяжкості перебігу хвороби. Залежно від тяжкості перебігу гемолізу виділено чотири форми ССц, які представлено у таблиці.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

* Аналіз периферичної крові: концентрація гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, відсоток ретикулоцитів, гематокрит, середній об'єм еритроцита, середній вміст Hb в еритроциті, середня концентрація Hb в еритроциті, ширина розподілу діаметра еритроцитів, морфологічна характеристика еритроцитів (наявність і відсоток мікросфероцитів, пойкілоцитів, тілець Howell-Jolly, а у хворих, які перенесли спленектомію, - наявність акантоцитів).

* Визначення осмотичної стійкості (ламкості) еритроцитів свіжої крові у розчинах з різною концентрацією NaCl, інші показники гемограми (кількість тромбоцитів, ШОЕ).

* Цитологічне дослідження кісткового мозку (не є необхідним для діагностики ССц, за винятком його ускладнень - апластичної кризи на фоні інфекції парвовірусом-бета 19 та мегалобластної кризи внаслідок дефіциту фолієвої кислоти).

* Визначення концентрації білірубіну та активності АЛТ, АСТ, КФ.

* Визначення рівня заліза сироватки і загальної залізо-зв'язувальної здатності сироватки.

* Імунологічне дослідження - прямий антиглобуліновий тест.

* Інструментальне обстеження хворих повинно включати визначення стану жовчного міхура і жовчовивідних шляхів.

У сумнівних випадках рекомендується проведення додаткових тестів на резистентність (ламкість) еритроцитів (осмотична стійкість еритроцитів після інкубації 24 год з визначенням рівня вільного Hb та побудовою кривої осмотичної стійкості; автогемоліз еритроцитів через 24 год; автогемоліз еритроцитів через 24 год після додавання глюкози; гліцероловий гемоліз; кислотний гліцероловий гемоліз; кріогемоліз еритроцитів), аналіз змін білків мембрани еритроцитів методом електрофорезу в ПААГ, молекулярно-генетичні дослідження для виявлення мутації генів білків мембрани еритроцитів.

Критерії діагностики ССц. Діагноз ССц у типових випадках грунтується на наявності характерної тріади клінічних симптомів (анемія, жовтяниця, спленомегалія), змінах у гемограмі - анемії нормохромного типу, ретикулоцитозі, дещо підвищеній середній концентрації гемоглобіну в еритроцитах (MCHC), зменшенні середнього діаметра еритроцитів (RDW); наявності морфологічних змін еритроцитів (мікросфероцитоз, пойкілоцитоз, тільця Howell-Jolly), зниженні осмотичної стійкості еритроцитів, негативному прямому антиглобуліновому тесті. Концентрація білірубіну крові підвищена. Треба мати на увазі, що ступінь вираження цих ознак ССц може бути різним у окремих хворих і варіювати у перебігу хвороби залежно від її тяжкості (таблиця).

Диференціальна діагностика ССц проводиться з анеміями різного ґенезу (залізодефіцитною, при хронічних хворобах, порушення синтезу порфіринів), таласеміями, гемоглобінопатіями, гемолітичними анеміями (спадковим овалоцитозом, ензимопатіями, імунними гемолітичними анеміями), хворобами печінки і жовчовивідних шляхів (синдром Жільбера, механічна жовтяниця, тощо).

Лікувальна програма

Основним методом лікування ССц залишається спленектомія, яка призводить до припинення або значного ослаблення гемолізу. Оптимізація показань до спленектомії повинна ґрунтуватись на клінічній класифікації форм ССц, ступені анемізації і необхідності у гемотрансфузіях, наявності ускладнень з боку жовчних шляхів та віку хворого.

Хворі з латентною та легкою формою без ускладнень не потребують хірургічного лікування, а тільки спостереження гематолога. У пацієнтів з помірним гемолізом (середньої тяжкості) показана спленектомія, термін якої може бути встановлений індивідуально з урахуванням ускладнень, а у жінок і можливої вагітності. Абсолютним показанням до спленектомії є тяжка форма ССц.

Важливим фактором при встановленні показань до спленектомії при ССц, є вік хворого. Особливо небезпечним щодо ризику інфекційних ускладнень внаслідок незрілості імунної і фільтраційної функції селезінки вважається вік до 6 років. Тому навіть при дуже тяжкому гемолізі з анемією <50-60 г/л і трансфузійною залежністю не рекомендують спленектомію до віку 6 років, а до 3 років вона абсолютно протипоказана. У цьому віці, за необхідності, анемію треба коригувати гемотрансфузіями. У дітей при типовій і, особливо, легкій формі ССц спленектомію краще відкласти до юнацького віку. Для профілактики постспленектомічної інфекції всім пацієнтам перед спленектомією (за 10-14 днів) необхідно провести імунізацію полівалентною вакциною проти капсульних бактерій.

Наявність калькульозу жовчного міхура є показанням для одночасного проведення спленектомії та холецистектомії, проте у хворих в яких відсутні гострі запальні зміни в стінці жовчного міхура, прохідною міхуровою протокою із нечисельними пігментними каменями доцільним є виконання органозберігальної операції холецистолітотомії.

Операційні втручання у хворих на ССц відкритим чи лапароскопічним способом повинні проводитися в спеціалізованих гематологічних установах.

Симптоматичне лікування полягає у застосуванні трансфузій концентрату еритроцитів при значній анемізації хворого (Hb <80 г/л) та, особливо, при апластичних кризах. Частота гемотрансфузій визначається тяжкістю перебігу ССц (табл.) індивідуально залежно від рівня Hb. Хворим на ССц для підтримання гемопоезу необхідно призначати фолієву кислоту у денній дозі 0,002-0,005 протягом місяця 3-4 рази на рік. Препарати кортикостероїдів при ССц неефективні і тому протипоказані.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії та жовтяниці;

- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів), рівня білірубіну;

- відсутність гемолітичних криз та інфекційних ускладнень;

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у гематолога до 5 років з моніторингом аспленічного стану та корекцією його ускладнень. Ревакцинація проти капсульних бактерій проводиться через 5 років.

МКХ-10: D52

Визначення захворювання

Фолієво-дефіцитна анемія (ФДА)Ц хвороба, зумовлена розвитком дефіциту в організмі фолієвої кислоти. Причини виникнення ФДА:

- недостатність поступлення фолієвої кислоти з їжею;

- порушення всмоктування фолієвої кислоти у тонкому кишківнику;

- кишкові інфекції, резекція тонкого кишківника;

- цироз печінки;

- алкоголізм;

- прийом деяких медикаментів (антагоністи пуринів, сульфаніламіди, барбітурати, протиепілептичні препарати).

Клініка:

- ураження органів травного тракту виражено у меншій мірі;

- неврологічного синдрому немає.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації.

Діагностична програма:

- стернальну пункцію необхідно провести перед призначенням фолієвої кислоти.

Додаткові обстеження:

- рівень білірубіну - виявляється непряма білірубінемія;

- рівень лактатдегідрогенази - високий;

- вміст фолієвої кислоти - знижений;

- на 7-10 день від початку лікування фолієвою кислотою визначають число ретикулоцитів - "ретикулоцитарна криза" (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії).

Лікувальна програма:

- усунути причину, що зумовила дефіцит фолієвої кислоти (якщо це можливо);

- фолієва кислота у дозі 5 мг тричі на день per os протягом 4-5 тижнів (якщо причина дефіциту фолієвої кислоти не є постійною);

- якщо причина дефіциту фолієвої кислоти є постійною, вказані курси лікування слід повторювати кожні 3-4 місяці.

У випадку неефективності вказаної терапії хворі з мегалобластним типом еритропоезу повинні бути спрямовані в інститут гематологічного профілю для уточнення діагнозу.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії;

- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2 років.

МКХ-10: C92.7

Визначення захворювання

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) відповідно до ФАБ-класифікації ідентифікується як один з підтипів мієлодиспластичного синдрому. За більш новою класифікацією ВООЗ-ХММЛ віднесено до класу МДС/ХМПЗ, оскільки хвороба характеризується ознаками підвищеної проліферативної здатності гранулоцитарного та моноцитарного паростків кровотворення з одного боку та диспластичними змінами у одному або трьох паростках гемопоезу з іншого. Частіше хворіють літні особи (середній вік - 65 років). Захворювання перебігає або гостро зі швидким збільшенням вмісту моноцитів та трансформацією у гостру лейкемію, або набуває тривалого доброякісного перебігу. У небагатьох пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13) із утворенням гену TEL-PDGBR. У третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-. У 40% хворих мають місце мутації у системі генів Ras.

Клініка

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- цитологічний аналіз кісткового мозку (пункційна біопсія): спостерігається дисплазія 3-х паростків кровотворення, що поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їх попередників і бластів; підвищена клітинність кісткового мозку, вміст бластів та промієлоцитів у мієлограмі <20%, відсутність паличок Ауера у бластах, гіпогрануляція та пельгерівська форма ядра;

- цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку. На користь ХММЛ свідчить відсутність Ph-хромосоми (t(9; 22), а також у частини пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13); у третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-;

- цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку: визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів (знижена), визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- молекулярно-генетичне дослідження: визначення гібридного bcr-abl гену.

Критерії результату діагностики:

- тривалість 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування

Група сприятливого прогнозу підлягає спостереженню. Показами для призначення лікування є погіршення загального стану хворого, показників периферичної крові та кісткового мозку. Група проміжного та високого ризику потребує проведення терапії.

Лікування хворих на ХММЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, гематологічна клініка інституту.

Показання до стаціонарного лікування

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.

2. Проведення трансфузій еритроцитів при анемії, концентрату тромбоцитів при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

1. Гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників крові та кісткового мозку.

2. Меркаптопурин 50-100 мг/добу.

3. Тіогуанін 40-120 мг/добу.

4. Глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу.

5. Цитарабін 20 мг/кв.м підшкірно курсами по 14 днів.

6. Етопозид по 50 мг тричі на тиждень, тривало.

7. Децитабінпо 20 мг/кв.м на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою 15 мг/кв.м шляхом безперервної 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів.

8. Алогенна ТСК.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживаність та якість життя пацієнта.

МКХ-10: D 69.3

Визначення захворювання

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП).

Клініка

Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин - мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок - тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, крововиливи || е без (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. Найбільш || е безпечнішим ускладненням є крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП Ц хронічно - рецидивуючий.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (<100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів <30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів - переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах - хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;

- час кровотечі - подовжений (більше 10 хв при нормі 3-5 хв);

- ретракція згустку крові - порушена;

- час зсідання крові - в нормі;

- пункційна біопсія кісткового мозку - гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше - нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен - відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;

- визначення антитромбоцитарних антитіл - у 50-70% ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв'язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20% випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз) вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості підлягають спостереженню у гематолога.

Лікування хворих на ІТП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, клініки наукових установ.

Показання до стаціонарного лікування

1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.

2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.

3. Проведення спленектомії.

4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показанням для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси/добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2-3 мг/кг маси/добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2-3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10-15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день - 3 дні, 20 мг/кг/день - 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону - антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген - даназол. Стандартна доза препарату складає 10-15 мг/кг/добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, оперативне лікування слід провести скоріше. У 70% хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують:

1. Імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 - 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 - 2 місяців; азатіоприн 1 - 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 - 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) та інші.

2. Агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО): ельтромбопаг у дозі 25 - 75 мг на добу внутрішньо. Тривалість лікування до 1,5 року з корекцією дози залежно від ефективності лікування.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70% хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг довенно кожні 2 год до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв'язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому.

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) - клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95% випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ - трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, т.з. вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Біля 50% випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги відсутні взагалі, в інших присутня загальна слабість, підвищена втомлюваність, сонливість, втрата ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75% випадків - спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові: виявляється виразний лейкоцитоз (>25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), число тромбоцитів в нормі або підвищене. На пізніх стадіях виявляється різного ступеня анемія. У гемограмі - превалюють незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

- Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростку (при хронічній фазі бластів <10%, при фазі акселерації >10%, при бластній кризі >20%.

- Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

- Трепанат кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

- Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: проводиться для виявлення транслокації t(9; 22) або додаткових порушень в каріотипі (10%). У >80% пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8% пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний bcr-abl - ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80% випадків, з'являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза з аномалією хромосоми 7.

- FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

- Молекулярно-генетичне дослідження: проводиться методом якісної (Q-PCR) та кількісної полімеразної реакції (RQ-PCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

- Мутаційний аналіз: проводиться при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу;

- можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

- тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

- проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

- перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога);

- розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником таргетної терапії і 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87% - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76% - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50% - велику молекулярну відповідь (ВМВ) у випадку призначення препарату в першій лінії терапії.

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку II ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу (добова доза 800 мг) або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових клітин (авто- та ало-).

* Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-альфа з/без цитарабіном або новими препаратами.

* Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу, або відміна іматинібу та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб).

* Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

* Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20 - 50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74% випадків отримана ПГВ, в 40% ПЦВ. Малотоксичний. Нілотиніб призначається як лікарський засіб першої лінії в дозі 600 мг на добу і як лікарський засіб другої та подальших ліній в добовій дозі 800 мг.

* Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипка, стоматит та діарея.

* Інтерферон-альфа: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75% пацієнтів і викликає у 10-15% - ПЦВ, у 15-30% - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35%, але не подовжує виживаність хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів - нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - приводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. ПЕГ-інтерферон призначається один раз на тиждень і переважно має менше ускладнень. Можливе використання у II-III триместрах вагітності.

* Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших за 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20% пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших за 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-PCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40%.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

* Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37% досягають ПГВ і 19% ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на трансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25%, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

* Пацієнтам по можливості призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

* Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, дазатинібом.

Критерії ремісії

1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

* тромбоцити <450 Г/л;

* лейкоцити <10 Г/л;

* формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5%;

* селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється 2 рази на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше - кожні 3 місяці.

2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Моніторинг здійснюється щонайменш кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше - кожні 12 місяців.

3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз - у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта. Поряд з тим, дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.