Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

На виконання доручення Президента України від 06.03.2003 N 1-1/252 та доручення Прем'єр-міністра України від 12.03.2003 N 14494 щодо прискорення розроблення клінічних протоколів лікування та з метою удосконалення надання медичної допомоги дорослим з гематологічними захворюваннями

1. Затвердити наступні клінічні протоколи надання медичної допомоги дорослим хворим зі спеціальності "Гематологія":

1.1. на автоімунні гемолітичні анемії D59;

1.2. на апластичну анемію D61.3;

1.3. на волосистоклітинну лейкемію C91.4;

1.4. на вітамін-В12-дефіцитну анемію D51;

1.5. на гостру лімфоїдну лейкемію C91.0; C91.5;

1.6. на гостру мієлоїдну лейкемію С92.0, С92.4, С92.5, С93.0, С94.0, С94.2;

1.7. на есенціальну тромбоцитемію D47.3;

1.8. на залізодефіцитну анемію D50;

1.9. на справжню поліцитемію D45;

1.10. на лімфому Годжкіна C81;

1.11. на макроглобулінемію Вальденстрема C88;

1.12. на мієлодиспластичний синдром D46;

1.13. на множинну мієлому C90.0;

1.14. на негоджкінські лімфоми С82, С83, С84;

1.15. на ідіопатичний мієлофіброз D47.1;

1.16. на гемофілію D66, D67, D68.1;

1.17. на хворобу Віллебранда D68.0;

1.18. на спадковий сфероцитоз D58.0;

1.19. на фолієво-дефіцитну анемію D52;

1.20. на хронічну лімфоїдну лейкемію C91.1;

1.21. на хронічну мієломоноцитарну лейкемію C92.7;

1.22. на хронічну автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру D69.3;

1.23. на хронічну мієлоїдну лейкемію С92.1.

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам головних управлінь охорони здоров'я Дніпропетровської, Донецької, Івано-Франківської, Київської, Луганської, Львівської, Полтавської, Тернопільської, Харківської та Чернівецької, Головного управління охорони здоров'я та медицини катастроф Черкаської, Управління охорони здоров'я та курортів Вінницької, Управління охорони здоров'я та медицини катастроф Одеської, управлінь охорони здоров'я обласних, Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської та Управління охорони здоров'я Севастопольської міських державних адміністрацій забезпечити запровадження протоколів надання медичної допомоги, затверджених пунктом 1 цього наказу, в усіх лікувально-профілактичних установах та закладах.

3. Управлінню стратегічного планування та аналітичного забезпечення висвітлити клінічні протоколи на офіційному веб-сайті МОЗ України з метою впровадження їх в медичну практику.

4. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Бідного В.Г.

МКХ-10: D61.3

Визначення захворювання

Апластична анемія (АА) характеризується недостатністю кровотворення - гіпоклітинним кістковим мозком і панцитопенією в периферичній крові. Виділяють вроджену та набуту форми АА. Етіологія набутої АА у більшості хворих невідома, таку форму характеризують як первинну або ідіопатичну АА. У 30-40% хворих на АА недостатність кровотворення можна пов'язати з пошкоджуючою дією різних факторів:

- медикаментів - бензол, солі золота, нестероїдні протизапальні та інші медикаменти і хімічні речовини;

- іонізуючої радіації;

- вірусів (Epstein-Barr, вірус гепатиту В і С, парвовірус В19, Hiv).

Фактори, що пошкоджують кістковий мозок можуть діяти безпосередньо токсично на гемопоетичні клітини чи клітини строми або через імунологічні механізми.

Клініка

Захворювання розвивається поволі і характеризується симптоматикою, притаманною для анемії, тромбоцитопенії та гранулоцитопенії. Анемічний синдром проявляється загальною слабістю, блідістю шкіри та слизових. Геморагічні прояви мікроциркуляторного типу - невеликі синці, дрібноточкові петехії, кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі та кровотечі з ясен, у жінок - рясні, тривалі менструації). Нейтропенія може бути причиною важких інфекцій. При огляді пацієнта не виявляють лімфаденопатії, осалгій, гепато- чи спленомегалії.

Класифікація АА. Виділяють три ступені тяжкості АА:

- тяжка форма - кількість гранулоцитів <-0,5 Г/л, кількість тромбоцитів <-20,0 Г/л, число ретикулоцитів <-1%, клітинність кісткового мозку <30%; деякі автори виділяють дуже тяжку форму, коли кількість гранулоцитів <0,2 Г/л;

- форма середньої тяжкості - відсутні 1 або 2 критерії тяжкої форми;

- легка форма - характеризується гіпоплазією кісткового мозку.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

- Аналіз периферичної крові: рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, лейкограма, кількість ретикулоцитів, тромбоцитів, ШОЕ. Характерні зміни: анемія нормохромного типу, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, зниження числа ретикулоцитів, підвищена ШОЕ.

- Стернальна пункція: клітинність кісткового мозку знижена (<30%), поряд з поодинокими гемопоетичними клітинами виявляються плазматичні клітини, лімфоцити, фібробласти. Клітини еритроцитарного паростка можуть проявляти характеристики дизеритропоезу.

- Трепанобіопсія: переважає жировий кістковий мозок над нормальними кровотворними клітинами, зустрічаються плазматичні клітини, лімфоцити, число мегакаріоцитів значно знижене або вони зовсім відсутні. У тяжких випадках може спостерігатися повна відсутність кровотворних клітин.

- Підвищений вміст сироваткового заліза.

- Цитогенетичне дослідження (наявність хромосомних аберацій виключає АА).

Диференціальна діагностика

- Вияснення причини аплазії: первинна (ідіопатична) аплазія чи вторинна (в результаті дії токсичного фактора).

- Диференціальна діагностика з іншими хворобами, перебіг яких супроводжується панцитопенією (мієлодиспластичний синдром, пароксизмальна нічна гемоглобінурія). Основним дослідженням для диференціальної діагностики АА з іншими хворобами, що супроводжуються панцитопенією є оцінка кісткового мозку - стернальний пунктат, трепанат. При підозрі на пароксизмальну нічну гемоглобінурію проводять тест гема.

Критерії результату діагностики:

- тривалість до 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення цитогенетичних та імунологічних досліджень.

Лікувальна програма

Лікування хворих на апластичну анемію повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідного інституту.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату еритроцитів та тромбоцитів.

2. Проведення курсу лікування "АТГ + циклоспорин" або тільки АТГ, а також інших курсів імуносупресивної терапії - високі дози метилпреднізолону, циклофосфаміду.

3. Лікування циклоспорином починають у стаціонарних умовах - подальше амбулаторно під контролем гематолога.

4. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) (лікування проводиться тільки в спеціалізованих трансплантаційних центрах).

Лікувальна тактика у хворих на АА залежить від ступеня тяжкості хвороби та віку хворого. У хворих, молодших 20 років, з тяжкою та середньої тяжкості формою хвороби, які мають родинного донора, сумісного за системою HLA, оптимальною є ТСГК. У хворих, що не мають родинного донора та осіб старших - імуносупресивна терапія.

Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин проводиться після інтенсивного режиму перед трансплантаційної підтримки та з наступною післятрансплантаційною тривалою імуносупресивною терапією. Цей метод дозволяє добитися 5-ти річного виживання у 72% хворих на АА.

Імуносупресивна терапія показана хворим на тяжку та середньої тяжкості форму АА у віці більше 40 років, а також хворим молодшого віку, котрі не мають родинного донора, сумісного в системі HLA. Рішення відносно ТСГК чи імунносупресивної терапії у хворих віком 20-40 років приймається індивідуально, залежно від умов і можливостей. Терапією вибору є сумісне або послідовне призначення декількох імуносупресантів. Найбільш ефективними є антилімфоцитарний/антитимоцитарний глобулін (АЛГ/АТГ). АЛГ/АТГ поліклональний імуноглобулін G, отриманий зі сироватки коня, містить антитіла до Т-лімфоцитарних мембранних антигенів, В-лімфоцитів, NK-клітин, моноцитів. Окрім того, АЛГ/АТГ посилює та корелює викид ростових факторів, цитокінів, інтерлейкінів, стимулює клітини-попередники гемопоезу, індукцію апоптозу, активованих ІЛ-2 лімфоцитів. Загальна максимальна доза - 300 мг/кг маси. Можна використовувати великі дози 40 мг/кг/добу або середні дози 15-20 мл/кг/добу протягом короткого часу. Найбільш раціональний курс АЛТ/АТГ - 15-20 мг/кг/добу довенно краплинно протягом 5 днів. Частота позитивної відповіді при монотерапії АЛГ/АТГ від 30 до 70% хворих. Кращі результати лікування у хворих молодших 40 років і у хворих з коротким часом хвороби (<4 міс.).

При проведенні лікування АЛГ/АТГ можливі токсичні ускладнення: гарячка, озноб, шкірні висипання, бронхоспазм, набряк Квінке, гіпотонія, сироваткова хвороба, біль голови, гіпертонія, шлункові розлади, артралгії, епілептичні судоми, імунна тромбоцитопенія та гемолітична анемія. Зменшення проявів токсичності препарату корегується кортикостероїдними гормонами, антигістамінними препаратами. З метою попередження цих ускладнень рекомендується перед введенням АЛГ/АТГ провести внутрішньошкірні тести.

Наступним імунодепресантом, який широко застосовується в лікуванні АА єциклоспорин. На початку лікування циклоспорин призначають в дозі 10-15 мг/кг/добу, а пізніше переходять на дозу 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців (до 12 місяців і більше). Ефект наступає тільки через 3-6 місяців від початку лікування. На монотерапію циклоспорином відповідає приблизно 50% хворих на АА. Під час лікування циклоспорином можливі ускладнення: підвищення артеріального тиску, гіперплазія ясен, гінекомастія, порушення функції нирок і печінки, неврологічна симптоматика. Всі ці ускладнення проходять після короткотривалої відміни препарату та зниження його дози.

Найкращі результати отримані при застосуванні "золотого стандарту".

Схема: для першого курсу застосовують кінський АТГ у добовій дозі 15 мг/кг/добу протягом 5 днів. Препарат вводять у тривалій (12-18 год.) довенній інфузії через центральний катетер. Перед лікувальною дозою рекомендується пробна інфузія АТГ - 1 мг у 100 мл фізіологічного розчину довенно протягом години.

У випадку алергічної реакції лікування проводити не можна. З метою попередження алергічних реакцій перед лікувальною дозою АТГ вводять гідрокортизон. На 5-ий день введення АТГ починають курс преднізолону: 1 мг/кг/добу протягом 9 днів. У наступні 5 днів дозу поступово знижують до повної відміни. Преднізолон вводиться з метою попередження постсироваткової хвороби, яка може виникнути на 7-14 день від початку введення АТГ (у випадку виникнення постсироваткової хвороби вводять гідрокортизон у дозі 100 мг довенно кожні 6 годин). В останній день прийому преднізолону починають лікування циклоспорином в дозі 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців. Під час лікування необхідний контроль, щоб утримувати рівень циклоспорину в крові між 150 і 250 мкг/л. У переважній більшості випадків відповідь на введення препарату наступає через 3-6 місяців. Якщо лікування виявилось ефективним і показники крові стабільні щонайменше 6 місяців можна вирішувати питання щодо повільного зниження дози циклоспорину під постійним контролем аналізів крові.

При неефективності першого курсу лікування через 3-6 місяців після його закінчення доцільно провести другий курс. Для другого курсу краще використовувати кролячий АТГ (профілактика алергічної реакції).

Ефективність імуносупресивної терапії залежить від віку та коливається в межах 52-90% хворих. Найкращий ефект спостерігається у пацієнтів молодого віку, однак після успішного лікування у частини хворих може наступати рецидив хвороби. При тривалому прийомі циклоспорину та повільному зниженні дози відсоток рецидивів знижується до 10%. Імуносупресивна терапія не забезпечує повного вилікування, її недоліком є розвиток пізніх клональних ускладнень. У 5-10% хворих на АА, які отримували імуносупресивну терапію, розвивається мієлодиспластичний синдром або гостра мієлоїдна лейкемія та у 10-15% хворих - пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Слід зазначити, що застосування стероїдних гормонів у стандартних дозах з метою імуносупресії при АА неефективне. Тому для імуносупресії використовують високі дози метилпреднізолону.

Метилпреднізолон - 20 мг/кг/добу протягом 4-5 днів з поступовим зниженням дози. Ремісія може наступити у 40% хворих, але така терапія супроводжується значними ускладненнями (метаболічні, психічні розлади, часті інфекції, некроз головки стегнової кістки).

З метою імуносупресії використовують також циклофосфамід у високих дозах: 45 мг/кг/добу - 4 дні, однак після високих доз циклофосфаміду наступає тривала глибока панцитопенія з усіма наслідками (інфекції, грибкові ускладнення, рання смертність).

Рандомізовані дослідження показали кращі результати при застосуванні "золотого стандарту". Застосування високих доз циклофосфаміду може бути рекомендоване як терапія другої лінії при неефективності АТГ та Циклоспорину.

Важливе значення в лікуванні АА маєтерапія супроводу. З метою профілактики бактеріальних і грибкових інфекцій хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками. З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним амфотерицином, флуконазолом. Профілактика вірусної інфекції ацикловіром проводиться хворим після ТСГК і хворим, які отримували АЛГ/АТГ. Обов'язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л.

За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + бета-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором бета-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу. Ростові фактори не слід застосовувати як лікування першої лінії, вони є ефективними при включенні в програму імуносупресивної терапії. Рекомбінантний еритропоетин як монотерапія у хворих на АА неефективний, тим більше, що рівень еритропоетину у хворих на АА підвищений.

При низьких показниках червоної крові проводяться трансфузії відмитих еритроцитів з найменшим залишком лейкоцитів, щоб попередити алоімунізацію на лейкоцитарні антигени. Це, зокрема, стосується хворих, яким планується ТСГК. Концентрат тромбоцитів вводять при наявності кровотечі, а також з профілактичною метою при кількості тромбоцитів <10 Г/л, у хворих з гарячкою - <20 Г/л. Концентрат тромбоцитів не слід призначати одночасно з АТГ.

Критерії ремісії при АА: вміст гемоглобіну >120 Г/л, кількість гранулоцитів >1,5 Г/л, кількість тромбоцитів >100 Г/л.

Клініко-гематологічне покращення: покращення показників периферичної крові (гемоглобін >80 Г/л, гранулоцити >80 Г/л, тромбоцити >200 Г/л), відсутність або зменшення залежності від трансфузій компонентів крові. Результати лікування перевіряються через 3, 6, 9, 12 місяців і так щорічно.

Рис. 1. Алгоритм ведення тяжкої апластичної анемії. АТГ - антитимоцитарний глобулін; ЦСА - циклоспорин.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз на 2-3 місяці.

МКХ-10: D59.0

Визначення захворювання

Автоімунна гемолітична анемія (АІГА) зумовлена посиленим руйнуванням еритроцитів антитілами проти власних еритроцитарних антигенів.

У залежності від характеру антитіл виділяють:

- АІГА з "тепловими" IgG антитілами,

- АІГА з "холодовими" IgM антитілами (хвороба холодових аглютинінів),

- АІГА з "холодовими" IgG антитілами (пароксизмальна холодова гемоглобінурія).

Автоімунна гемолітична анемія з "тепловими" антитілами - це найчастіша форма АІГА (70-80% всіх імунних гемолітичних анемій) характеризується неповними тепловими аглютинінами, які переважно належать до класу IgG і визначаються за допомогою прямого антиглобулінового тесту Кумбса.

Виділяють:

- Ідіопатичну (первинну) АІГА, причину виникнення якої вияснити не вдається.

- Симптоматичну (вторинну) АІГА, яка виникає на фоні низки захворювань (хронічні лімфопроліферативні процеси, системні захворювання сполучної тканини, захворювання печінки, злоякісні пухлини, інфекційні хвороби, дія деяких медикаментів).

Клініка

Прояви АІГА залежать від тяжкості хвороби, наявності (відсутності ) гемолітичної кризи. Пацієнти скаржаться на загальну слабість, часто - на підвищення температури тіла, під час гемолітичної кризи - на пожовтіння шкіри і склер, зміни кольору сечі, болі у суглобах, ділянці селезінки. При гострому початку хвороби може спостерігатись біль у крижах. Важливе значення має анамнез - наявність іншого захворювання, яке може зумовити гемоліз, перенесені інфекції, прийом медикаментів, інтоксикації. При об'єктивному обстеженні виявляють блідість шкіри і слизових оболонок, жовтушність склер і шкіри різної інтенсивності. У 2/3 хворих виявляється збільшення розмірів селезінки, у частини хворих - збільшення печінки.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові з визначенням кількості ретикулоцитів: виявляється нормохромна анемія, переважно середньої тяжкості, однак може бути анемія тяжкого ступеня (особливо після гемолітичної кризи); при огляді мазка периферичної крові хворих виявляється макроцитоз або мікросфероцитоз; при тяжкому гемолізі в периферичній крові можуть виявлятись еритрокаріоцити; ретикулоцитоз (особливо високий при гемолітичному кризі); кількість лейкоцитів може бути різною (в період важкого гемолітичного кризу - значний нейтрофільний лейкоцитоз, при хронічних формах кількість лейкоцитів може бути збільшена, або спостерігатись лейкопенія); кількість тромбоцитів - в межах норми або дещо знижена (значно знижена кількість тромбоцитів у хворих з одночасною імунною тромбоцитопенією - синдром Фішер-Еванса); підвищена ШОЕ.

- Осмотична резистентність еритроцитів: може бути дещо знижена.

- Пункційна біопсія кісткового мозку: гіперплазія еритроїдного паростка, в деяких випадках кількість еритрокаріоцитів може бути зменшена, що зумовлено дією антитіл проти еритрокаріоцитів, або інфекцією парвовірусом В19.

- Біохімічне дослідження крові: визначається непряма гіпербілірубінемія.

- Серологічне дослідження: позитивний прямий антиглобуліновий тест Кумбса.

Диференціальна діагностика проводиться зі спадковими гемолітичними анеміями, білірубінемією Жільбера, пароксизмальною нічною гемоглобінурією.

Критерії результату діагностики:

- тривалість до 5 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур.

Лікувальна програма

Перша лінія лікування - кортикостероїдні гормони. Початкова доза преднізолону 1-2 мг/кг маси на добу. При нормалізації рівня гемоглобіну дозу преднізолону поступово знижують до 20 мг/добу, після чого знижують дозу дуже повільно. Кортикостероїдні гормони мають властивість пригнічувати кліренс вкритих IgG еритроцитів клітинами системи мононуклеарних фагоцитів, пригнічувати продукцію антитіл. При відміні стероїдних гормонів захворювання має властивість рецидивувати.

Друга лінія лікування - спленектомія. Покази до спленектомії: неефективність кортикостероїдної терапії, рецидивуючі форми хвороби. Селезінка відіграє важливу роль в секвестрації сенсибілізованих антитілами еритроцитів. Крім того, селезінка, яка становить 30% всієї лімфоїдної системи організму є місцем продукції антитіл. Одним із ранніх ускладнень після спленектомії є тромбоз. З метою профілактики тромбозів у післяопераційному періоді призначають гепарин та дезагреганти. Спленектомія ефективна приблизно у 60% хворих. Можуть бути пізні рецидиви. Як і при спадковому сфероцитозі, у хворих на АІГА після спленектомії зростає ризик інфекційних ускладнень (OPSI-синдром). У зв'язку з цим за 2 тижні до спленектомії проводиться вакцинація (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

При неефективності спленектомії, а також хворим, які мають протипокази для спленектомії, проводиться лікування імунодепресантами:

- азатіоприн в дозі 100-150 мг на добу, циклофосфамід 200 мг через добу або вінкристин 2 мг 1 раз на тиждень;

- кращі результати отримані при застосуванні циклоспорину в дозі 3-5 мг/кг маси на добу протягом кількох місяців;

- останнім часом при АІГА застосовують моноклональні антитіла проти антигена лімфоцитів CD20 (ритуксимаб). Ритуксимаб застосовують в дозі 375 мг/кв.м на тиждень протягом 4 тижнів;

- у випадку гемолітичної кризи та важкої анемії проводять трансфузії відмитих еритроцитів, підібраних за пробою Кумбса;

- при тривалому гемолізі призначають фолієву кислоту 3-5 мг на добу;

- у хворих зі симптоматичною гемолітичною анемією основне значення має лікування фонового захворювання, що зумовило розвиток АІГА.

Автоімунна гемолітична анемія зумовлена холодовими антитілами класу IgM

АІГА, зумовлена холодовими аглютинінами спостерігається при хронічних лімфопроліферативних процесах, моноклональних гамапатіях, системних захворюваннях сполучної тканини, інфекційних хворобах, мікоплазменній пневмонії, інфекційному мононуклеозі.

Клініка: крім гемолітичного синдрому у хворих спостерігається акроціаноз (симптом інтраваскулярної аглютинації), що не супроводжується вазоспастичними реакціями, характерними для синдрому Рейно.

Лікування: на першому плані - лікування основного захворювання. Перша лінія лікування: імуносупресивна терапія - алкелуючі препарати, ритуксимаб. Стероїдні гормони малоефективні. Спленектомія не ефективна.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз в 2-3 місяці.

МКХ-10: C 91.4

Визначення захворювання

Волосистоклітинна лейкемія (ВКЛ; hairy cell leukemia) - рідкісна форма В-клітинних хронічних лімфопроліферативних хвороб, яка характеризується наявністю типових волосистих лімфоїдних клітин у кістковому мозку та периферичній крові, спленомегалією, реактивним фіброзом кісткового мозку і панцитопенією.

Клініка

Скарги: загальна слабість, підвищена втомлюваність, схильність до інфекцій.

Огляд хворого: у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко. У більшості хворих спостерігається збільшення розмірів печінки. Характерною ознакою хвороби є значна спленомегалія.

Діагностична програма

Аналіз крові: нормохромна анемія, виразна лейкопенія, зменшення кількості тромбоцитів. У гемограмі - лімфоцитоз. Серед лімфоцитів виявляється різна кількість дещо збільшених лімфоїдних клітин з округлим або овальним ядром, переважно блідо- блакитною (інколи базофільною) цитоплазмою, з нерівним краєм та характерними відростками (волосистих клітин; hairy cells).

Стернальний пунктат: гіпоклітинний за рахунок гіпоплазії гранулоцитарного, еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків. Інфільтрація кісткового мозку волосистими клітинами.

Цитохімічне дослідження: у "волосистих клітинах" виявляється позитивна реакція на кислу фосфатазу, яка є тартратрезистентною.

Трепанат кісткового мозку: дифузна або вогнищева інфільтрація лімфоїдними клітинами та ретикуліновий фіброз.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) - в науково-дослідних установах.

Показання до лікування

Спочатку ВКЛ у частини хворих протікає безсимптомно і у таких випадках хворі підлягають спостереженню у гематолога (тактика "watch and wait"). Показаннями до призначення лікування є прогресія хвороби:

- рівень гемоглобіну <100 г/л;

- кількість тромбоцитів <50,0 Г/л;

- кількість нейтрофілів <1,0 Г/л;

- виражена лейкемічна інфільтрація кісткового мозку;

- спленомегалія;

- лімфаденопатія з лімфоцитозом периферичної крові;

- рецидивуючі інфекції.

Лікувальна програма

Лікування хворих на ВКЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, а також у науково-дослідних установах.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів.

2. Проведення курсу лікування кладрибіном.

3. Перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога).

4. Проведення спленектомії.

* Препаратами першої лінії у лікуванні ВКЛ є аналоги пуринових нуклеозидів, зокрема, кладрибін.

Кладрибін призначається в дозі 0,12 мг/кг маси на 200 мл фізіологічного розчину в тривалій внутрішньовенній інфузії (2 години) протягом 5 послідовних днів. Проведення 1 курсу лікування призводить до повної клініко-гематологічної ремісії у 85% хворих.

Курс лікування кладрибіном викликає у хворих глибоку мієлосупресію, яка може ускладнитись небезпечною для життя інфекцією (пневмонія). У зв'язку з тим лікування кладрибіном можна комбінувати з призначенням преднізолону (30-40 мг на добу).

При значній гранулоцитопенії, підвищенні температури тіла - ростові фактори GCSF, антибіотики широкого спектру дії

* Препарати інтерферону альфа як лікування першої лінії слід призначати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення хіміотерапії.

Препарати інтерферону альфа вводять підшкірно в дозі 3 млн ОД через день (3 рази на тиждень) щонайменше 12 місяців. Повна ремісія при лікуванні інтерфероном спостерігається у 10% хворих.

Інтерферон альфа, як препарат першої лінії, доцільно призначати також хворим з глибокою гранулоцитопенією та анемією з метою покращення загального стану та показників периферичної крові, а в подальшому (через 2-4 місяці) проводити лікування кладрибіном.

* Препарати інтерферону альфа, як лікування другої лінії, призначають хворим, резистентним до кладрибіну. Дозування аналогічне.

* Спленектомія у хворих на ВКЛ розглядається як метод лікування другої лінії при неефективності кладрибіну, інтерферону альфа, а також при рецидиві хвороби після лікування кладрибіном.

Як метод лікування першої лінії у хворих на ВКЛ, спленектомія оправдана при наявності значної спленомегалії та різкої лейкопенії. У 80% хворих на ВКЛ після спленектомії спостерігається значне покращення, а у 40% - повна ремісія. У 70% хворих після спленектомії тривалість життя перевищує 5 років. Хворі, які перенесли спленектомію, а в подальшому ліковані кладрибіном живуть довше, ніж хворі зі збереженою селезінкою.

У зв'язку з тим, що віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром, що характеризується важкими інфекціями з масивною бактеріємією, з метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

Критерії ремісії

> Повна ремісія:

-> Нормалізація концентрації гемоглобіну (>120 г/л);

-> Кількість тромбоцитів >100 Г/л;

-> Абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові >1,5 Г/л;

-> Відсутність у крові та кістковому мозку волосистих клітин;

-> Відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;

-> Відсутність інших симптомів, притаманних ВКЛ.

> Часткова ремісія:

-> Зменшення органомегалії на 50%;

-> Зниження чисельності волосистих клітин у кістковому мозку <50%;

-> Зниження чисельності волосистих клітин у периферичній крові <5%;

-> Нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив захворювання:

-> Після одного курсу лікування кладрибіном рецидив ВКЛ виникає у 28% хворих при різній тривалості ремісії;

-> Кладрибін ефективний у більшості хворих і при рецидиві ВКЛ.

-> При рецидиві ВКЛ проводять 2 курси лікування кладрибіном з перервою для відновлення гранулоцитопоезу;

-> При неефективності кладрибіну - спленектомія або препарати інтерферону альфа.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- регресія пухлини за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.

МКХ-10: С91.0, С91.5

Визначення захворювання

Гострі лімфобластні лейкемії (ГЛЛ) - це пухлинне захворювання, яке характеризується первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка

Клінічні прояви пов'язані з заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, інфільтрацією пухлинними клітинами некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим зі значним підвищенням температури тіла, різкою слабістю, інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. Часто характерним є виникнення на шкірі хворих петехіальної геморагічної висипки та невеликих синців, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Значні кровотечі можуть виникати після тонзилектомії, екстракції зубів. спостерігається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, гіперплазія ясен, болі в кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Цитологічна класифікація ГЛЛ (за FAB-класифікацією)

L1 - малі лімфобласти з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, з ядром правильної форми (інколи розщепленим), що має 1-2 нечітко візуалізовані нуклеоли або без них;

L2 - великі гетерогенні лімфобласти з більшою кількістю блідої цитоплазми, неправильної форми ядром (інколи розщепленим), що має чітко візуалізовані декілька нуклеол;

L3 - великі лімфобласти (як при лімфомі Беркіта) з ядром неправильної форми (у вигляді кола чи овалу), великою виразною нуклеолою (однією або двома), широкою базофільною і вакуолізованою цитоплазмою.

Імунологічна класифікація ГЛЛ

* В-клітинна ГЛЛ:

- пре-пре-В (рання пре-В);

- common (загальна В);

- пре-В;

- дозріла В.

* Т-клітинна ГЛЛ:

- пре-пре-Т;

- пре-Т;

- кортикальна Т;

- дозріла Т.

* Біфенотипічна ГЛЛ (з експресією Т- і В-клітинних маркерів).

* Гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів).

* Змішано-клітинна ГЛЛ.

* Ні-Т ні-В ГЛЛ (з недиференційованих лімфоїдних клітин-попередниць).

Примітки: - - відсутня експресія антигену;

-/+ - експресія антигену у менш, ніж 50% хворих;

+/- - експресія антигену у більшості хворих;

+ - експресія завжди позитивна.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

* Аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ).

* Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).

* Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.

* Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показами гістологічне дослідження кісткового мозку.

* Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.

* Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.

* Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинно-мозкової рідини.

* Коагулограма.

* Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини.

* Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

* За можливості молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту BCR/ABL, реаранжування TCR альфа/бета або гамма дельта, генів важких та легких ланцюгів Ig.

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.