Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Ускладнення СП

При тромбозах використовуються протитромботичні засоби варфарин 5-10 мг/добу перші 2 дні, потім дозу корегують в залежності від рівня показника протромбінового часу, кислота ацетилсаліцилова 0,3-0,5 г/добу, особливо рекомендується після інсультів, дипіридамол (0,025 в табл.) 1-2 табл. тричі на добу, тиклопідин 1 табл. двічі на добу, пентоксифілін 1 табл. тричі на добу. При артеріальній гіпертензії застосовують адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та ін. Циторедукційна терапія рекомендується у всіх пацієнтів з гострими васкулярними порушеннями. При геморагіях застосування протитромботичної терапії дозволяє уникнути розвитку геморагічних ускладнень. Ці ускладнення асоціюються з високим числом тромбоцитів. Частим ускладненням СП є свербіж, для якого не існує адекватного лікування. Можливо застосування антигістамінних препаратів (ципрогептадін по 4-16 мг в день), Н2 - антагоністи (фамотидин 400 мг), інтерферон-альфа (по 3 млн ОД тричі на тиждень), пароксетин (20 мг/день) або фототерапія з псораленом або УФО-опроміненням. Еритромелалгія розвивається внаслідок мікроваскулярних порушень і ефективним є застосування кислоти ацетилсаліцилової в дозі 300-500 мг/день.

Критерії ремісії:

> Повна ремісія:

-> нормалізація рівня гемоглобіну;

-> кількість тромбоцитів <400 Г/л;

-> відсутність лейкемічної інфільтрації в периферичній крові та трепанобіоптаті;

-> відсутність інших симптомів, притаманних СП;

-> нормалізація розмірів органів.

> Часткова ремісія:

-> зменшення органомегалії на 50%;

-> нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:

-> використання альтернативних методів лікування при рецидиві СП.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія розмірів селезінки;

- наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

МКХ-10: D 46

Визначення захворювання

Мієлодиспластичний синдром (МДС) належить до захворювань клонової природи і характеризується одно-, дво- або трилінійною дисплазією клітин кісткового мозку, різною швидкістю прогресування та трансформації в гостру лейкемію.

Відповідно до ФАБ-класифікації МДС включає рефрактерну анемію (РА), рефрактерну анемію з кільцевими сидеробластами (РАКС), рефрактерну анемію з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерну анемію з надлишком бластів в трансформації (РАНБ-т), хронічну мієломоноцитарну лейкемію (ХММЛ).

На даний час у більшості країн впроваджується класифікація ВООЗ, що виключає підтипи РАНБ-т та ХММЛ, а також розділяє на дві категорії - з мультилінійною дисплазією і без неї - підтипи РА та РАКС, виділяє 2 підваріанти РАНБ та окремо - 5q-синдром.

Для МДС при виборі лікувальної тактики визначальним є встановлення групи ризику, з якою корелюють частота лейкемічної трансформації та виживання пацієнтів. Найбільш поширеною прогностичною системою є Міжнародна прогностична бальна система (IPSS).

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

Обов'язкові заходи:

- аналіз периферичної крові з визначенням рівня тромбоцитів, ретикулоцитів та лейкограми та оцінкою ступеня дисплазії;

- мієлограма з оцінкою дисплатичних змін в гемопоетичних клітинах;

- цитохімічне дослідження кісткового мозку - визначення кільцеподібних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- цитогенетичне дослідження;

- визначення заліза, феритин-зв'язуючої здатності сироватки, рівня трансферину;

- визначення рівня еритропоетину в сироватці крові;

- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

- загальний аналіз сечі;

- проби Кумбса, Хема;

- трепанобіопсія здухвинної кістки.

Обстеження, необхідні для диференційної діагностики з іншими хворобами (виключення солідних пухлин, гемобластозів, хронічних інфекцій тощо), - комп'ютерна томографія, при потребі - МРТ.

Рекомендовані (бажані) заходи:

- електрофорез сироватки крові;

- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

- імунофенотипування клітин кісткового мозку;

- коагулограма;

- визначення рівня фолатів в еритроцитах, віт В12 у сироватці;

- визначення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів;

- визначення рівня бета-2 мікроглобуліну;

- гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих - кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АлоТСГК));

- визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії);

- молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутацій JAK2 (при наявності гіпертромбоцитозу);

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10-21 день;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження з метою диференційної діагностики та встановлення групи ризику.

Лікувальна програма

Показом до лікування є клінічні прояви цитопенії (анемічний та геморагічний синдром, лейкопенія з нейтропенією, наростаюча бластемія). Лікувальна тактика залежить від встановленої за IPSS групи ризику, хоча слід пам'ятати, що єдиним радикальним методом лікування для всіх підтипів МДС є алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (в умовах України відноситься до категорії бажаних лікувальних заходів). Приведені нижче варіанти лікування повинні застосовуватись як обов'язкові.

1. Лікування хворих з груп низького та проміжного-1 ризику.

* При наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО<500 mU/ml у хворих з РА рекомендовано препарати рекомбінантного еритропоетину (рЕПО) по 40-60 тис. МО 1-3 рази на тиждень +/- препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) в дозі 1-2 мкг/кв.м (при РАКС Г-КСФ призначають відразу). При відсутності ефекту - децитабін (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/кв.м довенно в годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь. Хворим, що не відповіли на лікування, рекомендується проведення Ало-ТСГК.

* При РА за наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО>500 mU/ml хворим з гіпоцелюлярним кістковим мозком або з наявністю гена пароксизмальної нічної гемоглобінурії (PNH), у першій лінії показано застосування імуносупресивної терапії: антилімфоцитарний імуноглобулін (АТГ) та/або циклоспорин. Схеми застосування такі ж, як при апластичній анемії. У всіх інших хворих у першій лінії показане застосування децитабіну (схема приведена вище).

* При наявності тромбоцитопенії або нейтропенії першою лінією терапії є гіпометилюючі препарати (децитабін), при неефективності - показана імуносупресивна терапія (антитимоцитарний глобулін, циклоспорин).

2. Лікування хворих з груп проміжного-2 та високого ризику.

Пацієнтів цих груп слід розподіляти на дві категорії: ті, що підлягають інтенсивним програмам лікування, і ті, що не є кандидатами для інтенсивної терапії. Критерії відбору: вік, загальний стан, супутня патологія, психосоціальний статус.

* При наявності донора - алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.

* При відсутності донора - застосування гіпометилюючих препаратів (децитабін) або інтенсивна хіміотерапія як при гострій лейкемії.

* У пацієнтів, що не підлягають режимам інтенсивної терапії - децитабін або малі дози цитостатичних препаратів (цитарабін, мелфалан).

3. Підтримуюча терапія:

* Трансфузії еритроцитів та тромбоцитів (CMV-негативних, опромінених - у кандидатів до алогенної трансплантації).

* Антибіотики.

* Амінокапронова кислота, інші гемостатичні препарати.

* Хелатуючі препарати (деферасірокс перорально по 200-500 мг/д) - необхідно розпочинати лікування після 20 проведених трансфузій еритроцитів. Проводити до зниження рівня феритину <1000 ng/ml.

* Гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори у нейтропенічних хворих з інфекційними ускладненнями або разом з рекомбінантним еритропоетином у хворих з РАКС і низьким рівнем ЕПО.

Критерії ремісії:

* Велика цитогенетична відповідь: зникнення цитогенетичних аномалій, мала цитогенетична відповідь >-50% редукція аномальних метафаз.

* Часткова ремісія >-50% зменшення бластів у кістковому мозку або зміна первинного підтипу МДС на підтип нижчої категорії ризику.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- частота і ступінь ремісії;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- загальна тривалість життя;

- виживання, вільне від хвороби (для трансплантованих хворих).

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресійну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз в 2-3 місяці.

МКХ-10: C90.0

Визначення захворювання

Множинна мієлома (ММ) - злоякісне захворювання, в основі якого лежить моноклональна проліферація клітин В-лімфоїдного паростка гемопоезу, зокрема плазмоцитів, що продукують однорідний імуноглобулін, найчастіше класу G або A. ММ характеризується проліферацією плазматичних клітин у кістковому мозку, наявністю моноклонального протеїна у сироватці і/або в сечі, а також деструктивними змінами кісток.

Клініка

Провідним симптомом при ММ є осалгії, місцеві або мігруючі, локалізовані найчастіше у хребті, ребрах, лопатках, рідше - верхніх та нижніх кінцівках. Прогресування хвороби приводить до компресійних переломів хребців з важким радикулярним синдромом. Метаплазія кісткового мозку проліферуючими плазматичними клітинами проявляється ознаками недостатнього гемопоезу (анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія). Високий рівень парапротеїну проявляється гіпервіскозним синдромом, мієломною нефропатією з розвитком ниркової недостатності.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

Обов'язкові заходи:

- аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, лейкограма, ШОЕ);

- протеїнограма з визначенням М-парапротеїну;

- рівень бета-2-мікроглобуліну;

- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

- коагулограма;

- визначення білка Бенс-Джонса у сечі

- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

- загальний аналіз сечі;

- біопсія кісткового мозку (аспіраційна і трепанобіопсія);

- рентгенологічне обстеження: череп (бокова проекція), шийний, грудний, поясничний відділи хребта (пряма і бокова проекції), грудна клітка, таз, плечові і стегнові кістки.

Рекомендовані (бажані) заходи:

- визначення С-реактивного протеїну;

- визначення важких та легких ланцюгів парапротеїну в сироватці крові методом імунофіксації;

- визначення характеристики важких та легких ланцюгів парапротеїну в сечі методом імунофіксації;

- кількісне визначення імуноглобулінів в сечі;

- імуногістохімічне дослідження кісткового мозку;

- цитогенетичне дослідження кісткового мозку (диференційне забарвлення, FISH;

- комп'ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими гамапатіями при солідних пухлинах, первинних хворобах печінки та нирок тощо.

Класифікація

Слід розрізняти активну/симптоматичну, мляву/тліючу мієлому та моноклональну гамапатію неясного генезу, що має значення для вирішення питання про початок медикаментозної терапії.

Діагностичні критерії активної/симптоматичної множинної мієломи

* Плазмоцити в кістковому мозку >-10%, або наявність плазмоцитоми в біоптаті тканин.

* Наявність моноклонального протеїну в крові чи сечі (за його відсутності - наявність >-30% плазмоцитів у кістковому мозку).

* Наявність однієї з асоційованих з мієломою ознак дисфункцій органів:

- гіперкальціємія >110 мг/л (>2,75 мм/л), або на 10 мг/л (0,25 мм/л) більше верхньої межі норми;

- підвищення креатиніну >19,6 мг/л (>173 мм/л);

- зниження гемоглобіну <100 г/л, або на 20 г/л менше нижньої межі норми.

* Наявність остеопорозу чи літичних уражень кісток (за наявності солітарної плазмоцитоми чи остеопорозу без переломів - наявність >-30% плазмоцитів у кістковому мозку.

Додатковими критеріями активності ММ можуть бути амілоїдоз, симптоматичний гіпервіскозний синдром, гіпогамаглобулінемія та бактеріальні інфекції (>2 на рік).

Критерії діагностики млявої/тліючої мієломи:

- рівень парапротеїну в крові >30 г/л та/або плазмоцитоз кісткового мозку >-10%;

- відсутність кісткових уражень та будь-яких симптомів, пов'язаних з хворобою, насамперед, анемії, гіперкальціємії, ниркової недостатності.

Критерії діагностики моноклональної гамапатії неясного генезу (MGUS):

- рівень парапротеїну: IgG <-30 г/л, IgА <-20 г/л, BJ протеїн <-1 г/24 год;

- <10% плазматичних клітин у кістковому мозку;

- відсутність кісткових уражень та інших симптомів, пов'язаних з хворобою (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність);

- відсутність клінічних та лабораторних ознак амілоїдозу чи хвороби відкладення легких ланцюгів імуноглобулінів.

Додатковою ознакою для всіх стадій мієломної хвороби є рівень креатиніну в крові: <0,02 г/л - А (свідчить про нормальну функцію нирок); >0,02 г/л - В (ниркова недостатність).

Система стадіювання мієломної хвороби (IMWG):

Окрім того, виділяють кілька атипових варіантів ММ:

* Несекретуюча множинна мієлома:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі з негативною імунофіксацією;

2) кількість плазматичних клітин в к/м >-10% або наявність плазмоцитоми;

3) порушення органів і тканих, пов'язаних з мієломою (включно з остеолізом кісток).

* Солітарна плазмацитома кісток:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі;

2) одне вогнище деструкції кісток пов'язане з проліферацією плазматичних клітин;

3) кількість плазматичних клітин в к/м <10%;

4) відсутність ураження інших органів та тканин, пов'язаних з захворюванням.

* Екстрамедулярна плазмацитома:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі (можлива невелика його кількість);

2) екстрамедулярна пухлина, обумовлена клональними плазматичними клітинами;

3) відсутність ураження кісток скелету;

4) відсутність ураження інших органів та тканин, пов'язаних з захворюванням (відсутність ураження кісток).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

Лікувальна програма

Показом до лікування є ознаки активної мієломи. Лікування проводиться відповідно до стадії хвороби та групи ризику, у зв'язку з чим необхідно розширювати спектр обстежень, що дає можливість більш точно визначати прогноз перебігу хвороби.

Стратегічним моментом для вибору лікувальної тактики є можливість застосування високодозової хіміотерапії (ВДХ) з наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК периферичної крові), яка залишається методом вибору для пацієнтів молодшого віку. За кордоном (Північна Америка, країни Європи) віком, відповідно до якого визначається можливість проведення АТСГК є 65 років. Таким чином, хворих, молодших 65 років, у яких немає протипоказів, слід розглядати кандидатами на проведення АТСГК. Ефективність останньої значною мірою залежить від результату індукційного лікування, у зв'язку з чим, у хворих-кандидатів на АТСГК слід старатись досягти максимально можливої елімінації пухлинного клону. Для пацієнтів, що не є кандидатами на ВДХ з наступною АТСГК, основною метою індукційного лікування є досягнення часткової або повної ремісії.

Лікування вперше діагностованих хворих, що є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Відповідно до рекомендацій ASCO-2008, основними сучасними опціями є комбінації дексаметазону з новими протимієломними препаратами (талідомід, бортезоміб). В Україні зареєстровано два з вищенаведених препаратів: талідомід та бортезоміб. Бортезоміб, на відміну від талідоміду, не спричиняє підвищеної схильності до тромбозу глибоких вен, активний у хворих з несприятливим каріотипом (враховуючи цю обставину, при недослідженому каріотипі Б має очевидну перевагу), високоефективний при нирковій недостатності, особливо при потребі досягнення швидкої відповіді на лікування. Обидвом препаратами властива транзиторна нейротоксичність.

Схема Бортезоміб+Дексаметазон:

- бортезоміб по 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11 дні, 10 днів - перерва;

- дексаметазон по 40 мг: дні 1-4 (цикли 1-4), дні 9-12 (цикли 1-2).

Кількість циклів - 5, частота ремісії - до 80%.

Підвищення частоти повної ремісії та скорочення тривалості індукційної терапії можна досягти додаванням до схеми на 4-й день пегільованого ліпосомального доксорубіцину 30 мг/кв.м. Частота ремісії (повна+часткова) - близько 90%.

Схема Талідомід+Дексаметазон:

- талідомід 100-200 мг/добу 1-28 дні;

- дексаметазон 40 мг/добу 1, 8, 15, 22 дні.

Частота ремісії близько 60% (повних ремісій 7,7%).

У даної категорії пацієнтів не слід застосовувати алкілуючі препарати (особливо мелфалан) у зв'язку з наступними труднощами при колекції стовбурових гемопоетичних клітин.

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні бортезомібом або талідомідом схемами терапії, які можна рекомендувати на сучасному етапі дотрансплантаційної підготовки, є:

- високі дози дексаметазону (40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дні (чотири 28-денні цикли));

- схема VAD (вінкристин 0,5 мг 1-4 дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9 мг/кв.м у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дні).

Недоліки останньої схеми - порівняно невисокий рівень відповіді (до 50%), незручна форма введення (цілодобова інфузія), вищий рівень токсичності, у зв'язку з чим більшість країн обмежує сферу її застосування.

Лікування вперше діагностованих хворих, що не є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Для хворих молодших 65 років, яким не планується проведення високодозової хіміотерапії з автотрансплантацією кісткового мозку, та старших пацієнтів найвищу частоту ремісії можна досягнути також при доповненні традиційної схеми MP одним з нових препаратів - бортезомібом або талідомідом.

Схема VMP (кожні 6 тижнів)

Цикли 1-4;

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дні кожного циклу;

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу.

Оцінка відповіді, при необхідності цикли 5-9:

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 8, 22, 29 дні кожного циклу;

- мелфалан 9 мг/кв.м;

- преднізолон 60 мг/кв.м в 1-4 дні кожного циклу.

Частота ремісії - понад 71%, частота повної ремісії - 30%.

Схема MPT (кожні 6 тижнів):

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- талідомід 100-200 мг - 1-28 дні.

Частота ремісії - 42-70%, однак частота повної ремісії вдвічі менша (6-15%).

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні вищеназваними препаратами прийнятними схемами лікування для даної категорії хворих є:

- МР (частота ремісії близько 30% , повних ремісій - 4%);

- М2 (н.д.);

- VAD (частота ремісії до 50%).

Друга лінія терапії у хворих з рефрактерними та рецидивними формами ММ

При виборі лікувальної тактики слід користуватись наступними рекомендаціями:

- якщо час до рецидиву був довшим ніж 2 роки, показане лікування за попередньою схемою;

- якщо час до прогресії був короткий, показане лікування з використанням препаратів та схем, які не застосовувались раніше.

Відповідно до клінічних рекомендацій, що базуються на результатах великих рандомізованих досліджень найбільш ефективними є наступні схеми лікування:

Схема CVP:

- циклофосфамід 300 мг/кв.м раз на 7 днів;

- бортезоміб 1.3 мг/кв.м в/в 1, 4,8, 11 дні;

- преднізолон 100 мг кожні 2 дні.

Частота ремісії до 89%, повної - 53%.

Схема PAD:

- бортезоміб 1.3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11 дні;

- доксорубіцин 9 мг/кв.м 1-4;

- циклофосфамід 300 мг/кв.м 1 раз в тиждень;

- дексаметазон 40 мг/д 1-4, 9-12, 17-20 дні.

Частота ремісії близько 60%.

Схема VMPT:

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 15, 22 дні;

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні;

- преднізолон 60 мг кв.м 1-4 дні;

- талідомід 50 мг 1-35 дні.

Курси повторювати через кожні 35 днів.

Частота ремісії - близько 67%, повної - 17%.

Схема DCEP:

- дексаметазон 40 мг/добу 1-4 дні;

- циклофосфамід 750 мг/добу у 24-годинній інфузії;

- етопозид 75 мг/добу у 24-годинній інфузії;

- цисплатин 25 мг/добу у 24-годинній інфузії.

Схема DT-PACE - проводиться як попередня, плюс талідомід постійно у дозі 400 мг. Недоліками обох схем є висока гематологічна та негематологічна токсичність.

Оцінка відповіді на лікування проводиться за наступними критеріями

Повна ремісія (Complete response):

- відсутність М-протеїну в сироватці і сечі, підтверджена імунофіксацією через щонайменше 6 тижнів;

- відсоток плазматичних клітин у КМ менше 5%.

Часткова ремісія (Partial response):

- >50% редукція М протеїну у сироватці і/або >90% редукція екскреції легких ланцюгів у сечі або їх екскреція в сечі <200 мг/год протягом 6 тижнів;

- для несекретуючої мієломи - редукція плазматичних клітин у КМ >50% від вихідного рівня.

Мінімальна ремісія (Minimal response):

- 25-49% редукція М протеїну у сироватці і/або 50-89% редукція екскреції легких ланцюгів у сечі, що перевищує 200 мг/год протягом 6 тижнів;

- для несекретуючої мієломи - редукція плазматичних клітин у КМ 25-49% від вихідного рівня;

- плато - показники відповіді на лікуваня стабільні впродовж >-3-х місяців (відхилення в межах 25%);

Прогресія:

>25% зростання парапротеїну в крові (не менше 5 г/л) або екскреції легких ланцюгів у добовій сечі (до рівня (0,2 г/добу), зафіксовані при 2 дослідженнях;

>25% збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку, не менше 10%.

Підтверджене збільшення існуючих або поява нових літичних кісткових уражень або розвиток плазмоцитоми м'яких тканин.

Гіперкальціємія (>2,8 ммоль/л).

Рецидив:

- поява парапротеїну в крові чи сечі;

- >-5% плазмоцитів у кістковому мозку;

- нові локуси кісткових уражень або плазмоцитома м'яких тканин;

- гіперкальціємія (>2,8 ммоль/л).

Вимоги до допоміжного лікування

Можуть застосовуватись при кожній схемі лікування ММ залежно від клінічних проявів хвороби:

1. Медикаменти, що гальмують резорбцію кісток: золедронова кислота (4 мг, кожні 28 - 30 днів), ібандронова кислота (6 мг, кожні 28 - 30 днів), памідронова кислота (90 мг, кожні 28 - 30 днів), клодронова кислота (1600 мг, кожні 28 - 30 днів). Тривалість лікування - до 2-х років.

У клінічних дослідженнях доведена протипухлинна ефективність бендамустину з особливим механізмом дії, що поєднує властивості алкілуючих препаратів та пуринових аналогів. Відповідно до результатів клінічних досліджень бендамустин показаний для лікування множинної мієломи II стадії з прогресуванням або III стадії (за B. Dime, S. Salmon) в комбінації з преднізолоном.

Рекомендована схема ВР:

- бендамустин 120 - 150 мг/кв.м 1, 2 дні у 60-хвилинній інфузії;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1 - 4 дні довенно або перорально.

Курси повторюють через 4 тижні.

2. Медикаменти, що стимулюють еритропоез: еритропоетин 10 тис. МО тричі на тиждень або 30-40 тис. МО 1 раз на тиждень, тривалість лікування - щонайменше 3-4 тижні

3. Плазмаферез застосовують при гіпервіскозному синдромі і кровоточивості при гіперпротеїнемії >130-140 г/л. Показом для плазмаферезу є також ниркова недостатність.

4. Локальна радіотерапія

5. Вертебропластика

6. З метою зменшення больового синдрому показане застосування неопіоїдних аналгетиків (ацетамінофен), натуральних та синтетичних опіоїдів. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів обмежене у зв'язку з високою частотою гастритів та пошкодження нирок. Одним з нових методів лікування хронічного болю є застосування трансдермальної системи фентаніл.

Ризики лікування

Враховуючи побічні ефекти окремих препаратів, що застосовуються при лікуванні ММ, слід звертати увагу на наступне:

- У зв'язку з тератогенними властивостями талідоміду не рекомендовано застосовувати даний препарат у жінок дітородного віку, а мужчинам, що отримують талідомід, слід користуватись засобами контрацепції на весь період лікування. У медичній документації жінки, що отримує талідомід, повинен бути висновок гінеколога про тривалість менопаузи (не менше 2 років). При вагітності статевого партнера хворого, що лікується талідомідом, вагітність слід перервати. Рекомендується видавати пацієнту "Пам'ятку хворому, що лікується талідомідом" з обов'язковою фіксацією цього у медичній документації.

- З метою профілактики тромбозів глибоких вен пацієнтам, що отримують лікування талідомідом (монотерапія) або в комбінації з дексаметазоном, показане застосування ацетилсаліцилової кислоти.

- При розвитку нейротоксичності, пов'язаної з талідомідом та бортезомібом, показана редукція дози (до 1,0 мг/кв.м для бортезомібу і до 100 мг/д для талідоміду).

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- частота ремісії, в т.ч. повної (%);

- час до прогресії хвороби (міс);

- загальне виживання (міс);

- виживання вільне від хвороби;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після завершення лікування хворі повинні знаходитись під спостереженням гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові, сечі, протеїнограмою та біохімічним дослідженням слід проводити кожні 3 місяці.

МКХ-10: D 47.1

Визначення захворювання

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ) характеризується кістковомозковим фіброзом, спленомегалією, екстрамодулярним гемопоезом. Синдром гіперспленізму призводить до розвитку цитопеній в периферичній крові, що потребує застосування трансфузійної терапії. Рідкісне захворювання, зустрічається серед людей похилого віку, приблизно 5 випадків на 1 млн. населення. JAK2-V617F мутації виявляються у 58% пацієнтів, які корелюють з незадовільним прогнозом, появою цитогенетичних аномалій та низькою виживаністю.

У 9% пацієнтів виявляють мутацію MLP-W515L або MLP-W515K, частіше у людей похилого віку з характерною анемією тяжкого ступеню. У 50% пацієнтів відсутні вищеназвані мутації. Фіброз, характерний для ІМФ, є реактивним процесом у відповідь на виділення цитокінів клональними мегакаріоцитами та моноцитами.

Клініка

У 20% хворих тривалий час спостерігається безсимптомний перебіг, інколи виявляється незначне збільшення селезінки. У 70-80% пацієнтів захворювання діагностується на стадії фіброзу, для якого характерними є анемія, гепатоспленомегалія, загальна слабість, підвищена втомлюваність, нічна пітливість, субфебрильна температура, відчуття дискомфорту в животі, кровоточивість, розвиток частих інфекцій, сонливість. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, у 90% пацієнтів відмічається збільшення селезінки, у 70% - гепатомегалія, у 10% - лімфаденопатія.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

* Аналіз крові: рівень гемоглобіну знижений або в межах норми (100 г/л у 60% хворих), помірна або виражена лейкопенія, часто зниження кількості лейкоцитів, рідше підвищення їх, або нормальні значення. В гемограмі - у 20-30% відмічається базофілія та еозинофілія. В передфібротичній стадії: тромбоцитоз, помірний лейкоцитоз. Фібротична стадія: анемія, велетенські тромбоцити і фрагменти мегакаріоцитів. У частини хворих наявні ознаки гемолізу з підвищеним рівнем ретикулоцитів. Характерними ознаками ІМФ є поява у крові ядерних елементів еритроїдного паростка, а також особлива (краплеподібна або грушеподібна) форма еритроцитів.

* Цитохімічне дослідження периферичної крові: виявляється значно підвищена активність лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 200-300 у.о.).

* Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний (сухий).

* Трепанат кісткового мозку: на початкових стадіях характерна неоднорідна клітинність, часто вогнищевогіперклітинна, підвищений вміст аномальних мегакаріоцитів, ретикуліновий та колагеновий фіброз; в пізніх стадіях - розвиток мієлосклерозу з редукцією кровотворення.

* Цитогенетичне дослідження: у 50% хворих найбільш часто виявляються 13q-, 20q-, +8, +9, t(1; 7), der(6), t(1; 6) (q21-23; p21,3), 12p-, -7, 7q-, 1q+ за винятком Філадельфійської хромосоми.

* Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст білірубіну у 40%, лужної фосфатази та АЛТ у 50%, сечовини у 60% і збільшення рівня ЛДГ.

* Молекулярне дослідження: у 58% пацієнтів наявність JAK2 мутації.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.

Показання до лікування