• Посилання скопійовано
Документ підготовлено в системі iplex

Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Міністерство охорони здоровя України  | Наказ, Протокол від 30.07.2010 № 647
Загальну дозу препарату заліза для парентерального введення можна вирахувати за формулою:
доза = 150 x (бажаний рівень Hb - наявний рівень гемоглобіну) + 500 mg.
Крім алергічної реакції при внутрішньовенному введенні заліза може бути:
- анафілактичний шок;
- запізніла важка хвороба постсироваткова (з'являється через 1-3 дні після введення заліза міалгією, артралгією, підвищенням температури, алергічною висипкою, лімфоаденопатією);
- реакція на присутність вільних іонів заліза (задуха, біль у животі, попереку, нудота, блювота, зниження тиску крові).
Трансфузії концентрату еритроцитів хворим на залізодефіцитну анемію виправдані лише при вкрай тяжкому стані хворого та при необхідності швидкого підйому рівня гемоглобіну при підготовці до операції.
Критерії результату лікування:
- відсутність анемії;
- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
- тривалість періоду непрацездатності;
- оцінка пацієнтом якості життя.
Контроль стану хворого
Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2 років.
Директор Департаменту
розвитку медичної допомоги

М.Хобзей
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ
надання медичної допомоги хворим на справжню поліцитемію
МКХ-10: D 45
Визначення захворювання
Справжня поліцитемія (СП) належить до хвороб з неопластичною клональною проліферацією еритроїдного, мегакаріоцитарного та мієлоїдного паростків кровотворення. У більшості пацієнтів визначається JAK2-V617F мутація, відкриття якої спричинило переворот в діагностиці цього захворювання. Рідкісне захворювання, зустрічається приблизно 3 випадки на 1 млн. населення у людей старших 60 років, але може розвиватися в будь якому віці. В патогенезі захворювання JAK2-V617F мутації відіграють досить важливу роль. Встановлено чіткий причинний зв'язок розвитку захворювання з радіоактивним опроміненням (описано серед опромінених в Японії), хімічними чинниками та бензином.
Клініка
У більшості пацієнтів безсимптомний перебіг, інколи можуть з'являтися тромбози (до 40%), кровотечі (20%) або невиразні головні болі, запаморочення, слабість, пітливість, дзвін у вухах, свербіння (50%). Типовим для цих хворих є ціаноз та плетора обличчя, відмічається збільшення селезінки та печінки на 67% та 40%, іноді спостерігаються різкі болі у фалангах пальців кінцівок, інших частинах тіла (еритромелалгія).
Організація надання медичної допомоги
Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих установах. Показами для стаціонарного лікування є ускладнення СП - тромботичні ускладнення.
Діагностична програма
* Аналіз крові: рівень гемоглобіну різко підвищений і підвищена кількість лейкоцитів та тромбоцитів.
* Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний.
* Трепанат кісткового мозку: характерна трьохросткова гіперплазія, в основному еритроїдна та мегакаріоцитарна. При цьому мегакаріоцити різних розмірів, скупчуються біля синусоїдів та трабекул, у 30% ретикуліновий фіброз.
* Молекулярне дослідження (JAK2): V617F мутація виявляється у 95% пацієнтів з СП.
* Цитогенетичне дослідження: не є рутинним при СП, але у 30% пацієнтів мають аномалії, найбільш типовим є 20q-, +8, +9, 7-, 10-.
* Біохімічне дослідження крові: визначення сироваткового еритропоетину, ферритину, лужної фосфатази, а також рівня сечовини.
Діагностичні критерії СП (ВООЗ, 2008)
Великі критерії:
1. Гемоглобін >185 Г/л для чоловіків, >165 Г/л для жінок.
2. Наявність JAK2-V617F або подібних мутацій.
Малі критерії:
1. Трьохлінійна проліферація кісткового мозку.
2. Зміни рівня еритропоетину в сироватці крові.
3. Збільшення числа колоній в культурі тканини.
Критерії результату діагностики:
- тривалість - 7-10 днів;
- повнота виконаних діагностичних процедур;
- наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.
Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Цитогенетичні, молекулярно-генетичні дослідження - в спеціальних лабораторіях при профільних наукових центрах або інститутах
Лікувальна програма
Лікування хворих на СП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міську) гематологічне відділення або гематологічна клініка інституту.
Показання до лікування
Спочатку СП у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: підвищення кількості тромбоцитів >1500 Г/л, так як може приводити до розвитку кровотеч, але не тромбозів; підвищена кількість лейкоцитів >15 Г/л та рівень JAK2-V617F мутацій, який є ризиком для розвитку тромбозів.
Тому показами для призначення лікування є прогресія хвороби:
- рівень гемоглобіну >165-185 г/л;
- кількість лейкоцитів (>15 Г/л );
- підвищення кількості тромбоцитів;
- наявність трьохросткової гіперплазії в трепанаті кісткового мозку;
- визначення рівня еритропоетину, ферритину;
- спленомегалія;
- аномальний каріотип;
- наявність JAK2-V617F мутації.
Лікування СП залежить від наявних прогностичних факторів
* Пацієнти з низьким ризиком розвитку тромбозів підлягають: невідкладним ексфузіям еритроцитів для зниження рівня гемоглобіну та нормалізації гематокриту, які проводяться кожні 2-3 дні (у осіб похилого віку двічі на тиждень); кислота ацетилсаліцилова 75-100 мг щоденно (при відсутності уражень шлунку), що суттєво знижує ризик крововиливів, емболій, тромбозів магістральних судин, смерті від кардіоваскулярних причин.
* Пацієнтам з проміжним ризиком розвитку тромбозів проводиться індивідуалізована терапія. Так при наявності лейкоцитозу, тромбоцитозу, спленомегалії показано проведення циторедукційної терапії із застосуванням інтерферону-альфа та гідроксикарбаміду у молодих пацієнтів молодших 40 років.
* Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів призначається гідроксикарбамід, починаючи з 15-20 мг/кг/день до зниження гематокриту до 0,45 і лейкоцити не нижче 3 Г/л. Контроль за показниками кожні 2 тижні, а потім кожні 3 тижні необхідно утримувати стабільні показники крові. Інтерферон-альфа дозволяє контролювати еритроцитоз і приводить до зниження кількості лейкоцитів, зменшення розмірів селезінки. Призначають по 3 млн. ОД щодня поки не нормалізується гематокрит, що дозволяє редукувати дозу до підтримуючої. Показаний для лікування пацієнтів молодших 40 років, жінок, які годують груддю, вагітних жінок. Бусульфан застосовували раніше і приводили до зниження кількості еритроцитів через 6-12 тижнів після призначення, однак останній приводить до значної мієлосупресії і підвищує ризик розвитку гострої мієлоїдної лейкемії. Анагрелід впливає на визрівання мегакаріоцитів, що приводить до зменшення кількості тромбоцитів. Призначається в терапевтичній дозі 2-3 мг/день, терапевтичний ефект через 14-21 день. При розвитку мієлофіброзу на пізніх стадіях СП показана симптоматична терапія: при анемічному синдромі - гемотрансфузії, призначення рекомбінантних ЕПО, при вираженому дискомфорті, повторних інфарктах селезінки або гіперспленізмі - спленектомія. Часто після операції розвивається гепатомегалія за рахунок вогнищ екстрамедулярного кровотворення. Трансформація захворювання у гостру лейкемію вимагає застосування програмної поліхіміотерапії.
Ускладнення СП
При тромбозах використовуються протитромботичні засоби варфарин 5-10 мг/добу перші 2 дні, потім дозу корегують в залежності від рівня показника протромбінового часу, кислота ацетилсаліцилова 0,3-0,5 г/добу, особливо рекомендується після інсультів, дипіридамол (0,025 в табл.) 1-2 табл. тричі на добу, тиклопідин 1 табл. двічі на добу, пентоксифілін 1 табл. тричі на добу. При артеріальній гіпертензії застосовують адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та ін. Циторедукційна терапія рекомендується у всіх пацієнтів з гострими васкулярними порушеннями. При геморагіях застосування протитромботичної терапії дозволяє уникнути розвитку геморагічних ускладнень. Ці ускладнення асоціюються з високим числом тромбоцитів. Частим ускладненням СП є свербіж, для якого не існує адекватного лікування. Можливо застосування антигістамінних препаратів (ципрогептадін по 4-16 мг в день), Н2 - антагоністи (фамотидин 400 мг), інтерферон-альфа (по 3 млн ОД тричі на тиждень), пароксетин (20 мг/день) або фототерапія з псораленом або УФО-опроміненням. Еритромелалгія розвивається внаслідок мікроваскулярних порушень і ефективним є застосування кислоти ацетилсаліцилової в дозі 300-500 мг/день.
Критерії ремісії:
> Повна ремісія:
-> нормалізація рівня гемоглобіну;
-> кількість тромбоцитів <400 Г/л;
-> відсутність лейкемічної інфільтрації в периферичній крові та трепанобіоптаті;
-> відсутність інших симптомів, притаманних СП;
-> нормалізація розмірів органів.
> Часткова ремісія:
-> зменшення органомегалії на 50%;
-> нормалізація показників периферичної крові.
> Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:
-> використання альтернативних методів лікування при рецидиві СП.
Критерії результату лікування:
- повнота виконаних лікувальних заходів;
- регресія розмірів селезінки;
- наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);
- ступінь нормалізації лабораторних показників;
- оцінка пацієнтом якості життя;
- тривалість періоду непрацездатності;
- група інвалідності;
- тривалість безрецидивного періоду захворювання;
- загальна тривалість життя.
Контроль стану хворого
Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.
Директор Департаменту
розвитку медичної допомоги

М.Хобзей
( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на лімфому Годжкіна C81 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )
( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на макроглобулінемію Вальденстрема C88 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ
надання медичної допомоги хворим на мієлодиспластичний синдром
МКХ-10: D 46
Визначення захворювання
Мієлодиспластичний синдром (МДС) належить до захворювань клонової природи і характеризується одно-, дво- або трилінійною дисплазією клітин кісткового мозку, різною швидкістю прогресування та трансформації в гостру лейкемію.
Відповідно до ФАБ-класифікації МДС включає рефрактерну анемію (РА), рефрактерну анемію з кільцевими сидеробластами (РАКС), рефрактерну анемію з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерну анемію з надлишком бластів в трансформації (РАНБ-т), хронічну мієломоноцитарну лейкемію (ХММЛ).
На даний час у більшості країн впроваджується класифікація ВООЗ, що виключає підтипи РАНБ-т та ХММЛ, а також розділяє на дві категорії - з мультилінійною дисплазією і без неї - підтипи РА та РАКС, виділяє 2 підваріанти РАНБ та окремо - 5q-синдром.
ВООЗ класифікація МДС
------------------------------------------------------------------
| ПІДТИП | КРОВ | К.М. |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| Рефрактерна анемія | Анемія |Еритроїдна дисплазія|
| RA | Бласти (-) або | <5% бластів |
| | поодинокі | <15% КСБ |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| Рефрактерна анемія | Анемія |Еритроїдна дисплазія|
| з кільцевидними | Бласти (-) | <5% бластів |
| сидеробластами | | >15% КСБ |
| RARS | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| Рефрактерна анемія | Цитопенія | Дисплазія в >10% |
| з мультилінійною | Бл.(-) або поод. | клітин 2 і більше |
| дисплазією | Пал.Ауера (-) | мієлоїдних |
| RCMD | <1 Г/л моноцитів |гемопоетичних ліній |
| | | <5% бластів |
| | | Пал.Ауера (-) |
| | | <15% КСБ |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| Рефрактерна анемія | Цитопенія | Дисплазія в >10% |
| з мультилінійною | Бл.(-) або поод. | клітин 2 і більше |
| дисплазією і | Пал.Ауера (-) | мієлоїдних |
| кільцевидними | <1 Г/л моноцитів |гемопоетичних ліній |
| сидеробластами | | <5% бластів |
| RCMD-RS\ | | Пал.Ауера (-) |
| | | >15% КСБ |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рефрактерна анемія з | Цитопенія | Одно-або |
| надлишком бластів-1 | Бл.<5% | мультилінійна |
| RAEB-1 | Пал.Ауера (-) | дисплазія |
| | <1 Г/л моноцитів | 5-9% бластів |
| | | Пал.Ауера (-) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рефрактерна анемія з | Цитопенія | Одно-або |
| надлишком бластів-2 | Бл. 5-19% | мультилінійна |
| RAEB-2 | Пал.Ауера (+/-) | дисплазія |
| | <1 Г/л моноцитів | 10-19% бластів |
| | | Пал.Ауера (+/-) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| Мієлодиспластичний | Цитопенія | Однолінійна |
| синдром | Бл.(-) або поод. | дисплазія в |
| некласифікований | Пал.Ауера (-) | гранулоцитах або |
| MDS-U | | мегакаріоцитах |
| | | <5% бластів |
| | | Пал.Ауера (-) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| МДС, асоційований з | Анемія | Нормальна або |
| ізольованою 5q- | Бл.<5% |збільшена кількість |
| | Тромбоцити-норм. або| МГКЦ з |
| | підвищ. | гіполобулярними |
| | | ядрами |
| | | Бл. <5% |
| | | Пал.Ауера (-) |
| | | Ізольована 5q- |
------------------------------------------------------------------
Для МДС при виборі лікувальної тактики визначальним є встановлення групи ризику, з якою корелюють частота лейкемічної трансформації та виживання пацієнтів. Найбільш поширеною прогностичною системою є Міжнародна прогностична бальна система (IPSS).
Міжнародна прогностична бальна система (IPSS)
------------------------------------------------------------------
| Фактор | 0 балів | 0,5 балів|1 бал| 1,5 бала |2 бали|
| прогнозу | | | | | |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Бласти у | <5 | 5-10 |11-20| --- |21-30 |
|к/мозку (%)| | | | | |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Кількість | 0-1 | 2-3 | --- | --- | --- |
|цитопеній | | | | | |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Каріотип |Нормальний, - |Усі інші | --- |>-3 аномалій| --- |
| |Y, del(5q), |аномалії(*)| |чи аномалії | |
| |del(20q) | | |7 хромосоми | |
------------------------------------------------------------------
_______________
(*) за винятком характерних для ГМЛ аномалій t(8; 21), inv16, t(15; 17)
------------------------------------------------------------------
| Група ризику |Кількість балів| Медіана |Трансформація в|
| | | виживання | ГМЛ |
| | | (в роках)(*) | (25% ризику в |
| | | | роках)(*) |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Низького (Low) | 0 | 5,7 | 9,4 |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Проміжного-1 | 0,5-1,0 | 3,5 | 3,3 |
|(Int-1) | | | |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Проміжного-2 | 1,5-2,0 | 1,1 | 1,1 |
|(Int-2) | | | |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Високого (High) | >-2,5 | 0,4 | 0,2 |
------------------------------------------------------------------
_______________
(*) показники без проведення лікування
Організація надання медичної допомоги
Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.
Діагностична програма
Обов'язкові заходи:
- аналіз периферичної крові з визначенням рівня тромбоцитів, ретикулоцитів та лейкограми та оцінкою ступеня дисплазії;
- мієлограма з оцінкою дисплатичних змін в гемопоетичних клітинах;
- цитохімічне дослідження кісткового мозку - визначення кільцеподібних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;
- цитогенетичне дослідження;
- визначення заліза, феритин-зв'язуючої здатності сироватки, рівня трансферину;
- визначення рівня еритропоетину в сироватці крові;
- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);
- загальний аналіз сечі;
- проби Кумбса, Хема;
- трепанобіопсія здухвинної кістки.
Обстеження, необхідні для диференційної діагностики з іншими хворобами (виключення солідних пухлин, гемобластозів, хронічних інфекцій тощо), - комп'ютерна томографія, при потребі - МРТ.
Рекомендовані (бажані) заходи:
- електрофорез сироватки крові;
- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;
- імунофенотипування клітин кісткового мозку;
- коагулограма;
- визначення рівня фолатів в еритроцитах, віт В12 у сироватці;
- визначення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів;
- визначення рівня бета-2 мікроглобуліну;
- гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих - кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АлоТСГК));
- визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії);
- молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутацій JAK2 (при наявності гіпертромбоцитозу);
Критерії результату діагностики:
- тривалість - 10-21 день;
- повнота виконаних діагностичних процедур;
- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження з метою диференційної діагностики та встановлення групи ризику.
Лікувальна програма
Показом до лікування є клінічні прояви цитопенії (анемічний та геморагічний синдром, лейкопенія з нейтропенією, наростаюча бластемія). Лікувальна тактика залежить від встановленої за IPSS групи ризику, хоча слід пам'ятати, що єдиним радикальним методом лікування для всіх підтипів МДС є алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (в умовах України відноситься до категорії бажаних лікувальних заходів). Приведені нижче варіанти лікування повинні застосовуватись як обов'язкові.
1. Лікування хворих з груп низького та проміжного-1 ризику.
* При наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО<500 mU/ml у хворих з РА рекомендовано препарати рекомбінантного еритропоетину (рЕПО) по 40-60 тис. МО 1-3 рази на тиждень +/- препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) в дозі 1-2 мкг/кв.м (при РАКС Г-КСФ призначають відразу). При відсутності ефекту - децитабін (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/кв.м довенно в годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь. Хворим, що не відповіли на лікування, рекомендується проведення Ало-ТСГК.
* При РА за наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО>500 mU/ml хворим з гіпоцелюлярним кістковим мозком або з наявністю гена пароксизмальної нічної гемоглобінурії (PNH), у першій лінії показано застосування імуносупресивної терапії: антилімфоцитарний імуноглобулін (АТГ) та/або циклоспорин. Схеми застосування такі ж, як при апластичній анемії. У всіх інших хворих у першій лінії показане застосування децитабіну (схема приведена вище).
* При наявності тромбоцитопенії або нейтропенії першою лінією терапії є гіпометилюючі препарати (децитабін), при неефективності - показана імуносупресивна терапія (антитимоцитарний глобулін, циклоспорин).
2. Лікування хворих з груп проміжного-2 та високого ризику.
Пацієнтів цих груп слід розподіляти на дві категорії: ті, що підлягають інтенсивним програмам лікування, і ті, що не є кандидатами для інтенсивної терапії. Критерії відбору: вік, загальний стан, супутня патологія, психосоціальний статус.
* При наявності донора - алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.
* При відсутності донора - застосування гіпометилюючих препаратів (децитабін) або інтенсивна хіміотерапія як при гострій лейкемії.
* У пацієнтів, що не підлягають режимам інтенсивної терапії - децитабін або малі дози цитостатичних препаратів (цитарабін, мелфалан).
3. Підтримуюча терапія:
* Трансфузії еритроцитів та тромбоцитів (CMV-негативних, опромінених - у кандидатів до алогенної трансплантації).
* Антибіотики.
* Амінокапронова кислота, інші гемостатичні препарати.
* Хелатуючі препарати (деферасірокс перорально по 200-500 мг/д) - необхідно розпочинати лікування після 20 проведених трансфузій еритроцитів. Проводити до зниження рівня феритину <1000 ng/ml.
* Гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори у нейтропенічних хворих з інфекційними ускладненнями або разом з рекомбінантним еритропоетином у хворих з РАКС і низьким рівнем ЕПО.
Критерії ремісії:
* Велика цитогенетична відповідь: зникнення цитогенетичних аномалій, мала цитогенетична відповідь >-50% редукція аномальних метафаз.
* Повна ремісія: у кістковому мозку <5% бластів та відсутні
диспластичні ознаки; у периферичній крові - гемоглобін >110 г/л,
9 9
нейтрофіли >-1,5х10 /л, тромбоцити >-100х10 /л.
* Часткова ремісія >-50% зменшення бластів у кістковому мозку або зміна первинного підтипу МДС на підтип нижчої категорії ризику.
Критерії результату лікування:
- частка виконаних лікувальних заходів;
- частота і ступінь ремісії;
- оцінка пацієнтом якості життя;
- загальна тривалість життя;
- виживання, вільне від хвороби (для трансплантованих хворих).
Контроль стану хворого
Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресійну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз в 2-3 місяці.
Директор Департаменту
розвитку медичної допомоги

М.Хобзей
( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на множинну мієлому C90.0 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ
надання медичної допомоги хворим на негоджкінські лімфоми
МКХ-10: С82, С83, С84
Визначення захворювання
Негоджкінські лімфоми (НГЛ; non-Hodgkin's lymphomas) - це солідні пухлини, що походять з лімфоїдної тканини, найчастіше - з лімфатичних вузлів, в основі яких лежить злоякісна клональна трансформація В-, Т- чи NK-клітин на різних стадіях їх диференціації. Особливостями НГЛ, що об'єднують цілу низку лімфоїдних пухлин різного ступеня злоякісності (grade), є надзвичайна різноманітність їх локалізації та поширення, характеру клінічного перебігу, чутливості до лікування та прогнозу.
Сучасна класифікація лімфоїдних пухлин є новим етапом логічного вдосконалення REAL-класифікації (1994) та класифікації ВООЗ (2001).
ВООЗ класифікація зрілих В-, Т- та NK-клітинних пухлин (2008)
Зрілі В-клітинні пухлини
Хронічна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів
В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія
Селезінкова лімфома маргінальної зони
Волосатоклітинна лейкемія
Селезінкова лімфома/лейкемія, некласифікована
Лімфоплазмоцитарна лімфома
Макроглобулінемія Вальденстрема
Хвороби важких ланцюгів
Плазмоклітинна мієлома
Солітарна кісткова плазмоцитома
Позакісткова плазмоцитома
Екстранодальна слизово-асоційована лімфома (MALT) маргінальної зони
Вузлова лімфома маргінальної зони
Фолікулярна лімфома
Первинна шкірна лімфома з фолікулярних центрів
Лімфома мантійної зони
Дифузна лімфома з великих В-клітин
Збагачена Т-клітинами/гістіоцитами
Первинна ЦНС
Первинна шкірна, стегновий тип
Дифузна лімфома з великих В-клітин, асоційована з хронічним запаленням
Лімфоматоїдний гранульоматоз
Первинна медіастинальна (тимічна) лімфома з великих В-клітин
Інтраваскулярна лімфома з великих В-клітин
ALK+ лімфома з великих В-клітин
Плазмобластна лімфома
Лімфома з великих В-клітин, що походить з HHV8-асоційованої мультицентричної хвороби Кастлмана
Первинна випітна лімфома
Лімфома Беркіта
Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та лімфомою Беркіта
Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та класичною лімфомою Годжкіна
Зрілі Т-клітинні та NK-клітинні пухлини
Т-клітинна пролімфоцитарна лейкемія
Т-клітинна лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів
Агресивна NK-клітинна лейкемія
Системне EBV+ Т-лімфопроліферативне захворювання дитячого віку
Hydroa vaccineforme-like лімфома
Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих
Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома назального типу
Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома
Печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома
Підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома
Грибовидний мікоз
Синдром Сезарі
Первинні шкірні CD30+ Т-лімфопроліферативні захворювання
Лімфоматоїдний папульоз
Первинна шкірна анапластична лімфома з великих клітин
Первинна шкірна гама-дельта Т-клітинна лімфома
Периферичні Т-клітинні лімфоми, неспецифікована
Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
Анапластична ALK+ лімфома з великих клітин
Клініка
Скарги: найхарактернішою першою скаргою хворих на НГЛ є збільшення одного чи декількох лімфатичних вузлів, в одній чи декількох ділянках, частіше периферичних. Збільшені лімфатичні вузли звичайно є неболючими, щільноеластичними, дискретними, які з часом можуть об'єднуватись у конгломерати. Можлива наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла.
Огляд хворого: окрім збільшення периферичних лімфовузлів при НГЛ нерідко виявляють поєднане чи ізольоване збільшення внутрішньочеревних та заочеревинних лімфатичних мас, ураження селезінки, лімфовузлів середостіння та кільця Вальдеєра. Серед нелімфоїдних органів найчастіше при НГЛ уражаються печінка і кістковий мозок, шлунковокишковий тракт, рідше - центральна нервова система, щитоподібна залоза, м'які тканини, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістки, грудна залоза, легені. Слід пам'ятати про групу слизовоасоційованих (MALT) лімфом, що належать здебільшого до низького ступеня злоякісності і можуть локально вражати різноманітні екстранодальні ділянки (найчастіше - шлунок, кишківник, слинні та сльозові залози) без змін з боку лімфатичних вузлів, периферичної крові та кісткового мозку.
Діагноз НГЛ повинен розглядатися як ймовірний за наявності відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові, синдрому верхньої порожнистої вени, гострої компресії спинного мозку, вузлуватих пухлиноподібних шкірних утворів, за наявності екзофтальму, затруднення носового дихання з погіршенням слуху, збільшення яєчка, селезінки та/або печінки, ексудативного плевриту, невмотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки, порушень з боку центральної нервової системи.
Діагностика
Діагностика НГЛ базується на гістологічному та імуногістохімічному аналізі адекватно отриманого матеріалу, свіжозамороженого чи фіксованого у формаліні, шляхом ексцизійної біопсії лімфатичного утвору. Застосування голкової біопсії чи трепанобіопсії допускається лише в ургентних ситуаціях чи у випадках, що не підлягають радикальному лікуванню.
Після встановлення діагнозу та верифікації варіанту НГЛ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування. До таких обстежень належать, насамперед, процедури стадіювання захворювання.
Стадії захворювання
Клінічне стадіювання (CS) НГЛ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann-Arbor, модифікованою у Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об'єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:
- рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
- комп'ютерна томографія (КТ) +- позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу(*);
- трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням.
_______________
(*) В разі неможливості проведення на певному відрізку часу - ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, тазу та заочеревинного простору.
Система стадіювання лімфом Ann-Arbor
Стадія I Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра).
Стадія II Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по
одну сторону діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт
вважаються окремими локусами). Кількість локусів уражень
індексується (приклад - II ).
2
Стадія III Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:
III : з чи без лімфатичних вузлів у воротах селезінки,
1
печінки, портальних чи черевних
III : з парааортальними, здухвинними та мезентеріальними
2
лімфатичними вузлами.
Стадія IV Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п. Е:
A: Без системних інтоксикаційних симптомів.
B: Гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги.
X: Bulky disease: >1/3 поперечного розміру середостіння або >10 см в діаметрі лімфатичного ураження.
E: Ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла.
Прогностичні фактори ризику
Міжнародний прогностичний індекс (ІРІ), створений насамперед для агресивних НГЛ, є найбільш поширеною шкалою оцінки перебігу всіх НГЛ.
Міжнародний прогностичний індекс (IPI) для НГЛ
------------------------------------------------------------------
| Прогностичний чинник виживання | Міжнародний |
| | прогностичний індекс |
|-------------------------------------+--------------------------|
| Критерій | 0 балів | 1 бал | Категорія | Кількість |
| | | | ризику | балів |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
| Вік | <-60 років |>60 років|Низький (Low) | 0; 1 |
|--------------+------------+---------| | |
| ЛДГ | <-N | >N | | |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|Загальний стан| 0; 1 | 2; 3; 4 | Низький- | 2 |
| (згідно з | | | проміжний | |
| ECOG) | | | (Low- | |
| | | |intermediate) | |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
| Стадія | I/II | III/IV | Високий- | 3 |
| (Ann-Arbor) | | | проміжний | |
| | | | (High- | |
| | | |intermediate) | |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|Екстранодальні| <-1 | >1 |Високий (High)| 4; 5 |
| ураження | | | | |
------------------------------------------------------------------
Для хворих на НГЛ <-60 років частіше використовують age-adjusted IPI, який враховує лише 3 з 5 прогностичних чинників класичного IPI (загальний стан, рівень ЛДГ, стадію захворювання) з відповідною стратифікацією на аналогічні 4 прогностичні групи згідно кількості балів (0, 1, 2 чи 3).
Додатковими прогностичними факторами ризику поза
прогностичними індексами для НГЛ є, насамперед, характер та
кількість цитогенетичних аномалій, вміст бета -мікроглобуліну в
2
сироватці, а також наявність системних інтоксикаційних В-симптомів
та/або великих пухлинних мас ("bulky disease").
Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.
Діагностична программа:
- ексцизійна біопсія лімфатичного утвору з подальшим гістологічним дослідженням адекватного парафінового блоку (голкова біопсія є небажаною і використовується у виняткових випадках);
- імунофенотипове дослідження пухлинних клітин (в зрізах лімфатичних утворів, рідше - суспензії мононуклеарів периферичної крові чи кісткового мозку);
- рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
- КТ +- ПЕТ грудної клітки, живота і тазу з адекватним контрастуванням;
- загальний аналіз крові з тромбоцитами;
- біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ тощо);
- рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки;
- рівень сечової кислоти в крові (обов'язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах);
- біопсія +- аспірація кісткового мозку (обов'язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах та лімфомі зони мантії);
- дослідження на наявність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);
- ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)(*);
- люмбальна пункція (за підозри на лімфому ЦНС чи профілактично - при високоагресивних НГЛ (Беркіта; лімфобластній; анапластичній великоклітинній)(**);
а також (в разі можливості):
- рівень бета -мікроглобуліну сироватки (обов'язково при НГЛ
2
з великих клітин);
- цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);
- молекулярно-генетичне дослідження (для виявлення перебудови певних генів).
_______________
(*) в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.
(**) згідно отриманих в останні роки даних профілактику нейролейкемії доцільно проводити також у хворих з великоклітинними лімфомами в разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності >-2 екстранодальних локусів.
Критерії результату діагностики:
- тривалість - 14 днів;
- повнота виконаних діагностичних та прогностичних процедур; можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;
- можливість проведення цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень.
Лікувальна програма
З позиції підходів до лікування НГЛ, згідно своєї біологічної поведінки, вже традиційно групуються в наступні категорії: з млявим перебігом (indolent), з агресивним перебігом (aggressive), високоагресивні, а також локалізовані мляві, зокрема, екстранодальні. Лікування хворих на НГЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласне (міське) гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, гематологічні клініки інститутів.
Оцінка відповідіна лікування проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву, насамперед, при агресивних НГЛ.
Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al) від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).
У всіх випадках констатації рефрактерної форми чи рецидиву НГЛ, а також у випадках високого ступеня вихідного прогностичного ризику рекомендується віддавати преференцію можливій участі в клінічних трайлах.
Оцінка відповіді на лікування лімфом згідно рекомендацій міжнародної робочої групи (1999)
-----------------------------------------------------------------------
| Відповідь | Фізикальне |Лімфатичні|Лімфатична| Кістковий |
| | обстеження | вузли | маса | мозок |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Повна (CR) |Норма |Норма |Норма |Нормальний |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Неповна |Норма |Норма |Норма |Невизначений(*)|
|(CRu) |-----------------+----------+----------+---------------|
| |Норма |Норма |Зменшення |Нормальний чи |
| | | |на >75% |невизначений |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Часткова (PR)|Норма |Норма |Норма |Уражений |
| |-----------------+----------+----------+---------------|
| |Норма |Зменшення |Зменшення |Неоцінений |
| | |на >50% |на >50% | |
| |-----------------+----------+----------+---------------|
| |Зменшення |Зменшення |Зменшення |Неоцінений |
| |печінки/селезінки|на >50% |на >50% | |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Рецидив/ |Збільшення |Поява |Поява |Повторне |
|прогресія |печінки/селезінки|нових |нових |ураження |
| |чи поява нових |локусів чи|локусів чи| |
| |локусів |збільшення|збільшення| |
-----------------------------------------------------------------------
_______________
(*) невизначений - кістковий мозок, що містить збільшену кількість чи збільшені в розмірах лімфоїдні скупчення, однак без цитологічної чи архітектурної атипії.
Нормальними вважаються лімфатичні вузли <-1,5 см у діаметрі, або <-1,0 см - у випадках доведеного попереднього ураження лімфовузлів розмірами 1,1-1,5 см у діаметрі. Лімфатична маса визначається за сумою найбільших діаметрів 6-и найбільших лімфатичних вузлів.
Індолентні (Low-Grade) НГЛ Фолікулярна лімфома