Імунофенотип: CD10+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, cyclin D1-.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67, cyclin D1; та/або
для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14; 18) та t(8; 14); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-2.
Для фолікулярних лімфом міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (P.Solal-Celigny et al, 2004):
Міжнародний прогностичний індекс для фолікулярних НГЛ (FLIPI)
------------------------------------------------------------------
| Прогностичний чинник виживання | Міжнародний прогностичний|
| | індекс |
|-------------------------------------+--------------------------|
| Критерій | 0 балів | 1 бал | Група ризику | Кількість |
| | | | | балів |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
| Вік | <-60 років |>60 років|Добрий (Good) | 0; 1 |
|--------------+------------+---------| | |
| Рівень ЛДГ | <-N | >N | | |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
| Рівень Hb | >-120 г/л |<120 г/л | Проміжний | 2 |
|--------------+------------+---------|(Intermediate)| |
| Стадія | I/II | III/IV | | |
| (Ann-Arbor) | | | | |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|К-сть уражених| <-4 | >4 |Поганий (Poor)| >-3 |
| груп | | | | |
| лімфовузлів | | | | |
------------------------------------------------------------------
Лікування(*)
I-II стадії:
- локорегіональне опромінення (30-40 Gy);
- імунотерапія +- хіміотерапія +- опромінення.
III-IV стадії:
- "waiting & watching";
- хіміотерапія + ритуксимаб;
- ритуксимаб;
- радіоімунотерапія (в т.ч. - після хіміотерапії).
_______________
(*) Слід пам'ятати, що grade 3B фолікулярної лімфоми (>15% бластів у полі зору) лікується за принципами терапії дифузної НГЛ з великих клітин (High-Grade).
Основним методом лікування фолікулярних лімфом на ранніх стадіях (I-II стадії - 15-20% хворих) залишається променева терапія: потенційно вказаний підхід може призвести до повного вилікування частини хворих вказаної групи, тоді як у випадку значної пухлинної маси ("bulky disease") слід спочатку вдатися до хіміотерапії.
Хіміотерапія залишається базисним методом лікування на пізніх стадіях. У заавансованих III-IV стадіях фолікулярної лімфоми, а також у II стадії з "bulky disease" чи інтраабдомінальним ураженням хіміотерапію розпочинають лише за появи клінічної симптоматики: системні В-симптоми, прояви недостатності гемопоезу (анемія і т.п.), велика пухлинна маса ("bulky disease"), прогресування пухлинних уражень (II, B). Згідно загальноприйнятих рекомендацій кооперативної групи GELF, показами до ініціації терапії є наступні ознаки великої пухлинної маси:
залучення >-3 локусів лімфовузлів, кожен з яких >-3 см;
будь-який вузловий чи екстранодальний локус >-7 см;
наявність В-симптомів;
наявність спленомегалії;
плевральний випіт чи асцит;
9
цитопенії (лейкопенія <1,0х10 /л чи тромбоцитопенія
9
<100,0х10 /л);
9
лейкемізація (>5,0х10 /л пухлинних клітин у крові).
Додатковими показами до початку лікування є можливість участі в клінічних трайлах, преференція самого хворого, очевидна прогресія, загрозливі порушення функцій органів, пов'язані з пухлинним процесом.
З метою досягнення повної клінічної ремісії (CR) та/або пролонгації вільного від прогресії виживання (PFS) в якості ініціальної терапії рекомендується поєднання схем поліхіміотерапії (COP, CHOP чи FMD, F) зритуксимабом. В інших випадках, насамперед у разі протипоказів до поліхіміотерапії, альтернативою є монотерапія хлорамбуцилом абомонотерапія ритуксимабом чи радіоімунотерапія. Згідно останніх рекомендацій ритуксимаб також слід застосовувати в якості підтримуючої терапії, особливо після рецидиву захворювання, а також в усіх випадках 1-ої ремісії, якщо ритуксимаб не застосовувався в індукційній терапії (в іншому випадку підтримуюча терапія залишається експериментальною).
Лікування ранніх рецидивів (<1 року) фолікулярної лімфоми полягає у застосуванні тих самих режимів хіміотерапії, що і в 1-ій лінії, однак на альтернативній основі (без перехресної резистентності - наприклад, CHOP після флударабіну і т.п.). Ритуксимаб при ранніх рецидивах є доцільним, якщо попередньо не застосовувався. Лікування більш пізніх рецидивів допускає застосування тих самих чи подібних до попереднього режимів лікування. Іншими варіантами лікування 2-ої лінії є поєднання ритуксимабу з схемою FCM, високодозова терапія з автотрансплантацією чи алотрансплантацією, зокрема у випадках трансформації у НГЛ з великих клітин. Проведення радіоімунотерапії є одним з варіантів лікування як 1-ої, так і 2-ої лінії при фолікулярній лімфомі.
Режими терапії фолікулярної НГЛ:
R-СОР
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;
Циклофосфамід 400 мг/кв.м в/в 1-5 дні;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні
R-СНОР
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні
FR
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-5 дні.
Кожні 4 тижні
FMD-R
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-5 дні;
Мітоксантрон 10 мг/кв.м в/в 1-й день;
Дексаметазон 20 мг/кв.м per os 1-5 дні.
Кожні 3-4 тижні
FCM-R
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Мітоксантрон 8 мг/кв.м в/в 1-й день.
Кожні 4 тижні
Монотерапія хлорамбуцилом: 6-12 мг/кв.м/добу впродовж 7-14 днів кожні 4 тижні, або 15 мг/добу, 10 мг/кв.м/добу, 0,2 мг/кг/добу - до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності
НГЛ маргінальної зони
НГЛ маргінальної зони поділяють на нодальні (вузлові), селезінкову та слизово-асоційовані (MALT), серед яких окремо виділяють, з позицій підходів до лікування та відстеження, MALT-лімфоми шлунка.
Імунофенотип: CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, cyclin D1-, bcl-2 фолікулів-.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, kappa/lambda, CD21 чи CD23, cyclin D1; та/або
для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10(*).
_______________
(*) для НГЛ маргінальної зони селезінки для імуногістохімічного аналізу додатково використовуються маркери CD43 і annexin-1, а для цитофлуорометричного - CD43 і CD103 (з метою диференціації з волосатоклітинною лейкемією).
Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(11; 18); t(11; 14); t(3; 14); t(14; 18); t(1; 14); del(7q); del(13q); молекулярно-генетичний аналіз - перебудови генів антигенного рецептора та t(11; 18).
Лікування
Підходи та схеми лікування нодальної лімфоми маргінальної зони є аналогічними до фолікулярної НГЛ, тоді якселезінкової лімфоми маргінальної зони (з чи без ворсинчастих клітин) є дещо відмінними.
В разі наявності показів (спленомегалія, гемоцитопенії) до лікування селезінкової лімфоми маргінальної зони першим етапом лікування є операція спленектомії або ритуксимаб. В разі інфікованості вірусомгепатиту С за наявності показів до його лікування оперативне втручання та/або застосування ритуксимабу відтерміновується. В разі подальшої прогресії захворювання після спленектомії чи ритуксимабу, як і при нодальній лімфомі маргінальної зони, використовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ.
При негастральних MALT лімфомах на ранніх стадіях (включаючи множинні екстранодальні локуси) перевага надається локорегіональному опроміненню +- хірургічна резекція, тоді як в заавансованих випадках (наявність екстранодального та множинних нодальних локусів) застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія +- ритуксимаб). В разі наявності великих клітин у матеріалах біопсії (High-Grade НГЛ), як і при MALT-лімфомі шлунка, застосовуються схеми терапії НГЛ з великих клітин.
Для стадіювання MALT лімфоми шлунка застосовується переважно система Lugano (1993):
I - ураження обмежене шлунково-кишковим каналом (солітарне чи множинні на обмеженій ділянці);
II - ураження, що виходить за межі шлунково-кишкового каналу:
II - ураження регіонарних лімфовузлів: парагастральних чи
1
параінтестінальних;
II - ураження віддалених піддіафрагмальних лімфовузлів:
2
мезентеріальних, парааортальних, паракавальних, тазових, пахових;
IIE: проростання в сусідні органи чи тканини з чи без ураження лімфовузлів;
III-IV - дисеміновані екстранодальні ураження чи ураження шлунково-кишкового каналу з залученням наддіафрагмальних лімфовузлів.
Основним методом діагностики MALT лімфоми шлунка є проведення ФЕГДС з множинними біопсіями, а основною особливістю обстеження є намагання встановлення інфікованості Helicobacter pylori з допомогою як гістопатологічного дослідження, так і неінвазивних методів, а також хромосомної транслокації t(11; 18) в разі (H.pylori +).
В разі наявності інфікованості H.pylori на ранніх стадіях (I-IIE) MALT лімфоми шлунка, насамперед, проводиться антигелікобактерна антибактеріальна терапія (за умови відсутності транслокації t(11; 18)!), тоді як в інших випадках (H.pylori -) перевага надається локорегіональній променевій терапії (30-33 Gy). На пізніх стадіях (III-IV) MALT лімфоми шлунка застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб). В окремих випадках альтернативою може бути локорегіональне опромінення, а також тактика "waiting & watching" (за відсутності симптоматики).
Оцінка відповіді на ініціальну терапію
В разі наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) через 3 місяці після антигелікобактерної терапії перевага надається подібному лікуванню 2-ої лінії, в разі наявності лише ознак лімфоми в матеріалах біопсії (H.pylori -) - локорегіональному опроміненню (30-33 Gy), а в разі наявності ознак як гелікобактерної інфекції (H.pylori +), так і лімфоми в матеріалах біопсії - антигелікобактерній терапії 2-ої лінії +- локорегіональне опромінення (за наявності симптоматики чи ознак прогресії).
В разі наявності ознак лімфоми в матеріалах біопсії через 3 місяці після променевої терапії застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія +- ритуксимаб), тоді як за наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) перевага надається локорегіональному опроміненню (30-33 Gy).
ФЕГДС повинна проводитись кожні 3 місяці впродовж року та двічі на рік в подальшому (щонайменше - 2 роки) після ініціального лікування з повторними біопсіями шлунка (в т.ч. - для виключення НГЛ з великих клітин). За наявності ознак рецидиву MALT-лімфоми в матеріалах біопсії чи відсутності ініціальної відповіді після проведення лише антигелікобактерної терапії можливим етапом лікування є проведення локорегіонального опромінення, тоді як після застосування останньої - підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб).
НГЛ з малих лімфоцитів(*) Індолентна (Low-Grade) НГЛ з малих лімфоцитів є лімфомним аналогом хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ), і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними.
Лімфоплазмоцитарна лімфома(**) Індолентна (Low-Grade) лімфоплазмоцитарна лімфома є аналогом хвороби Вальденстрема, і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними.
НГЛ зони мантії
Імунофенотип: CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+, cyclin D1+, CD10-/+.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67; та/або
для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(11; 14) та t(14; 18); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-1.
_______________
(*) для остаточної верифікації НГЛ зони мантії вимагається позитивний результат дослідження на присутність в клітинах cyclin D1 та/або хромосомної транслокації t(11; 14), насамперед, в рамках диференціальної діагностики з НГЛ з малих лімфоцитів/хронічною лімфолейкемією.
Особливістю обстеження хворих з НГЛ зони мантії, з урахуванням частого ураження шлунково-кишкового тракту, є проведення ендоскопічного обстеження (ФЕГДС, ФКС) з метою як можливого рестадіювання, так і підтвердження повної відповіді після лікування.
Для лімфоми зони мантії міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (E.Hoster et al, 2008):
Міжнародний прогностичний індекс (MIPI) для НГЛ зони мантії
------------------------------------------------------------------
| Прогностичний | Міжнародний |
| чинник виживання | прогностичний індекс |
|---------------------------------------+------------------------|
| Критерій |0 балів|1 бал|2 бали|3 бали| Категорія |Кількість|
| | | | | | ризику | балів |
|-----------+-------+-----+------+------+--------------+---------|
| Вік | <50 |50-59| 60-69| >-70 |Низький (Low) | 0-3 |
|-----------+-------+-----+------+------| | |
| Стан за | 0-1 | - | 2-4 | - | | |
| ECOG | | | | | | |
|-----------+-------+-----+------+------+--------------+---------|
|Рівень ЛДГ/| <0,67 |0,67-| 1,0- |>-1,5 | Проміжний | 4-5 |
| верхня | |<1,0 | <1,5 | |(Intermediate)| |
| норма | | | | | | |
|-----------+-------+-----+------+------| | |
| Лейкоцити | <6,7 |6,7- |10,0- |>-15,0|--------------+---------|
| 9 | |<10,0|<15,0 | |Високий (High)| 6-11 |
| (х10 /л) | | | | | | |
------------------------------------------------------------------
Лікування
На всіх стадіях НГЛ зони мантії базовою терапією 1-ої лінії є поєднання антрациклінвмісних режимів з ритуксимабом (HyperCVAD+-R, R-EPOCH, R-CHOP) +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy).
_______________
(*) Як альтернатива високим дозам метотрексату та цитарабіну в схемі R-HyperCVAD розглядається долучення бортезомібу (схема VcR-CVAD) з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом (375 мг/кв.м щотижня х 4 - кожні 6 місяців). Іншим варіантом можливого підвищення ефективності лікування є поєднання бортезомібу із схемою R-CHOP (VcR-CHOP).
Базовою терапією 2-ої лінії є поєднання режимів, що містять пуринові аналоги (флударабін, кладрибін) з ритуксимабом (FCM+-R, FCR, FMR, PCR). Альтернативою їм може бути монотерапія різними цитостатичними (кладрибін) та нецитостатичними (бортезоміб, талідомід) препаратами з чи без (+-) ритуксимабу.
Режими терапії
НГЛ зони мантії:
HyperCVAD:
Цикл А (1-й, 7-й, 13-й, 19-й тижні):
Циклофосфамід по 300 мг/кв.м в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)(*);
Вінкристин 2 мг в/в 4-й, 11-й дні;
Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в (24 год) 4-5 дні;
Дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14 дні;
_______________
(*) Месна 600 мг/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія).
Цикл B (4-й, 10-й, 16-й, 22-й тижні):
Метотрексат 1,0 г/кв.м в/в протягом 24 годин в 1-й день;
(під захистом кальцію фолінату - через 12 год після метотрексату)
Цитарабін 3,0 г/кв.м в/в 2 год. двічі/добу 2-3 дні.
_______________
(*) G-CSF 5 мкг/кг - через добу після завершення кожного циклу
R-СНОР
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-й день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-й день;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні.
R-EPOCH
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Етопозид 50 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія 10 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
Вінкристин 0,4 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
Циклофосфамід 750;
Доксорубіцин мг/кв.м в/в 5-й день;
Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-5 дні.
Кожні 3 тижні.
VcR-CVAD
Бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4 дні;
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в 1-й день;
Циклофосфамід по 300 мг/кв.м в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)(*);
Вінкристин 1 мг в/в 3-й день;
Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в (24 год) 1-2 дні;
Дексаметазон 40 мг 1-4 дні;
_______________
(*) Месна 600 мг/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія).
Кожні 3 тижні.
VcR-CHOP
Бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4 дні;
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в 1-й день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-й день;
Вінкристин 1 мг в/в 1-й день;
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;
Преднізолон 100 мг 1-5 дні.
Кожні 3 тижні.
FCM:
Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Мітоксантрон 6 мг/кв.м в/в 1-й день.
Кожні 4 тижні.
FCR:
Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні(*);
Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні(*);
Ритуксимаб 500 мг/кв.м в/в 1-й день(**).
_______________
(*) 1-й курс - в 2-4 дні,
(**) 1-й курс - 375 мг/кв.м
Кожні 4 тижні.
PCR:
Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фіз. розчину в тривалій в/в інфузії (2 години);
Циклофосфамід 600 мг/кв.м в/в;
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в краплинно.
Кожні 3 тижні.
Агресивні (High-Grade) НГЛ Дифузна НГЛ з великих В-клітин
Імунофенотип: CD20+, CD45+, CD3-.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, bcl-2, bcl-6, MIB1 (Ki-67), MUM1(*); та/або
для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14; 18), t(3; v), t(8; 14); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора, bcl-1, bcl-2, c-myc.
_______________
(*) CD10, bcl-6, MUM1 використовуються для диференціації прогностично різних НГЛ гермінального (CD10+, bcl-6+, MUM1-) та негермінального походження (CD10-, MUM1+ чи bcl-6-, MUM1-).
Лікування
На всіх стадіях НГЛ з великих В-клітин базовою терапією 1-ої лінії є поєднання схеми CHOP з ритуксимабом (R-CHOP) кожні 2-3 тижні +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy). За певних обставин допускається застосування замість схеми CHOP інших антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, ACVBP) в поєднанні з ритуксимабом. В разі відсутності застосування ритуксимабу можливим є використання так званих схем "третього покоління": ProMACE/CytaBOM, MACOP-B, NHL-15 і ін. Зокрема, у хворих з медіастінальною НГЛ з великих В-клітин альтернативою схемі R-CHOP в якості 1-ої лінії є режими NHL-15 та MACOP-B.
Наявність великої пухлинної маси ("bulky disease") є суттєвим чинником на користь застосування локорегіонального опромінення (30-40 Gy) після проведення медикаментозного лікування. У хворих високого ризику (згідно вихідного IPI, а також рівня в 2-мікроглобуліну, неґермінального імунофенотипу, несприятливих цитогенетичних аномалій тощо) до опцій лікування 1-ої лінії входить високодозова консолідація з автотрансплантацією. В разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності >-2 екстранодальних локусів чи "bulky disease" рекомендується проведення профілактики нейролейкемії з ендолюмбальним введенням цитостатичних препаратів перед кожним циклом.
Лікування 1-ої лінії(*)
_______________
(*) обов'язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів
I-II стадії (non-bulky):
IPI - низького чи низького/проміжного ризику
- 3 курси R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-36 Gy)(*)
_______________
(*) в разі отримання CR після 3-х циклів
IPI - проміжного/високого чи високого ризику
- 6 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy)
I-II стадії (bulky disease >-10 см):
- 6 курсів R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)
III-IV стадії:
- 6-8 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy)(*)
_______________
(*) покази до опромінення (до 40 Gy) зростають за наявності вихідних локусів "bulky disease"
Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) дифузної НГЛ з великих В-клітин полягає в застосуванні "salvage" поліхіміотерапії (2-ої лінії) в поєднанні зритуксимабом з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих <65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними "salvage" схемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.
В разі наявності протипоказів до застосування високодозової терапіїслід розглянути можливість поєднання з ритуксимабом і інших схем "salvage" поліхіміотерапії: EPOCH, DICE, CEPP, PEP-C. Додаткове опромінення за принципом "involved-field" (30-36 Gy) розглядається як опція у випадках вихідної "bulky disease" (лімфовузли >7 см) та за умови обмеженого ураження на момент рецидиву.
Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках - слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.
Режими хіміотерапії НГЛ з великих В-клітин:
Схеми 1-ої лінії
R-СНОР
Ритуксимаб 750 мг/кв.м в/в крапельно день 0;
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні.
СНОР
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні.
CНОEР
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Преднізолон 100 per os 1-5 дні.
Кожні 2-3 тижні
ProMACE/CytaBOM
Циклофосфамід 650 мг/кв.м в/в 1-й день;
Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в 1-й день;
Етопозид 120 мг/кв.м в/в 1-й день;
Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-14 дні;
Вінкристин 2 мг 8-й день;
Блеоміцин 5 мг/кв.м в/в 8-й день;
Цитарабін 300 мг/кв.м в/в 8-й день;
Метотрексат 120 мг/кв.м в/в 8-й день(*);
_______________
(*) Кальцію фолінат 25 мг/кв.м в/в кожні 6 год, 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.
Кожні 4 тижні
MACOP-B
Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;
Циклофосфамід 350 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;
Вінкристин 2 мг в/в тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12;
Блеоміцин 10 мг/кв.м в/в тижні 4, 8, 12;
Преднізолон 75 per os щодня, зниження в останні 15 днів;
Метотрексат 400 мг/кв.м (100 мг/кв.м струминно 20 хв + 300 мг/кв.м
2-год інфузією) - тижні 2, 6, 10(*);
_______________
(*) Кальцію фолінат 15 мг per os кожні 6 год., 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.
NHL-15
Доксорубіцин 60 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7;
Вінкристин 1,4 мг/кв.м в/в тижні 1, 2, 3, 5, 7;
Циклофосфамід 3г/кв.м в/в тижні 9, 11, 13;
G-CSF 5 мкг/кг п/ш (3-10 дні) тижні 10, 12, 14.
EPOCH(*)
Етопозид 50 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
Доксорубіцин 10 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
Вінкристин 0,4 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 5-й день;
Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-5 дні.
Кожні 3 тижні.
_______________
(*) Використовується також (з чи без ритуксимабу) в якості терапії 2-ої лінії, якщо не планується високодозова терапія з автотрансплантацією
Схеми 2-ої лінії
DHAP
Дексаметазон 40 мг в/в 1-4 дні;
Цитарабін 2000 мг/кв.м двічі в/в 2-й день;
Цисплатин 100 мг/кв.м в/в 1-й день.
Кожні 3-4 тижні.
ESHAP
Етопозид 60 мг/кв.м (1 год інфузія) 1-4 дні;
Метилпреднізолон 500 мг/кв.м (15 хв інфузія) 1-4 дні;
Цитарабін 2000 мг/кв.м в/в (2 год інфузія) 5-й день;
Цисплатин 25 мг/кв.м в/в (тривала інфузія) 1-4 дні.
Кожні 3 тижні.
MINE
Мітоксантрон 8 мг/кв.м в/в (15-хв. інфузія) 1-ий день;
Іфосфамід (під захистом месни)(*) - 1,5 г/кв.м в/в (1-год. інфузія) 1-3 дні;
Етопозид 65 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
_______________
(*) Месна - 20% дози іфосфаміду в 0, 4, 8 год від початку його введення.
Кожні 3 тижні.
mini-BEAM
BCNU 60 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 1-й день;
Етопозид 75 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;
Цитарабін 2х100 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;
Мелфалан 30 мг/кв.м в/в 6-й день.
Кожні 4 тижні.
DICE
Дексаметазон 10 мг кожні 6 год в/в 1-4 дні;
Іфосфамід 1 г/кв.м в/в 1-4 дні, 24 год інфузія (з месною)(*);
_______________
(*) Месна 300 мг/кв.м (в 1 л NaCl) кожні 8 год в/в 1-4 дні, 24 год інфузія;
Цисплатин 25 мг/кв.м в/в 1-4 дні;
Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія.
Кожні 3-4 тижні.
IVE
Іфосфамід 3000 мг/кв.м в/в 1-3 дні, тривала інфузія (з месною)(*);
Етопозид 200 мг/кв.м в/в (2 год інфузії) 1-3 дні;
Епірубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;
_______________
(*) Месна 1,8 г/кв.м в/в (до 1-ої дози іфосфаміду), 3,0 г/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія), 5,4 г/кв.м в/в (12 год, після завершення іфосфаміду).
Кожні 3-4 тижні (разом з G-CSF).
ICE
Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-3 дні;
Іфосфамід 5,0 г/кв.м в/в (24 год інфузія) 2-й день (з месною);
Карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну).
Кожні 2-3 тижні (разом з G-CSF).
GDP
Гемцитабін 1000 мг/кв.м в/в 1, 8 дні;
Дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні;
Цисплатин 75 мг/кв.м в/в 1-ий день.
Кожні 3 тижні.
CEPP
Циклофосфамід по 600 мг/кв.м в/в 1, 8 дні;
Етопозид 70 мг/ кв.м в/в 1-3 дні(*);
Прокарбазин 60 мг/кв.м per os 1-10 дні;
Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-10 дні;
_______________
(*) етопозид у 2-3 дні може бути per os 140 мг/кв.м
Кожні 4 тижні.
PEP-C(*)
Преднізолон 20 мг - після сніданку;
Циклофосфамід по 50 мг - після ланчу;
Етопозид 50 мг - після обіду;
Прокарбазин 50 мг - на ніч.
_______________
(*) "метрономічна" хіміотерапія для хворих з рецидивуючими/рефрактерними НГЛ, що попередньо отримували масивне лікування.
Лімфома Беркіта
Імунофенотип: sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+ (100%), bcl-2-, bcl-6+.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD3, CD10, MIB1(Ki-67), bcl-2, bcl- 6, TdT; та/або
для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, СD20.
Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокації t(8; 14) та реаранжування c-myc, IgH, bcl-2, bcl-6.
Лікування
Лікування високоагресивної лімфоми Беркіта обов'язково повинно включати застосування високих доз метотрексату, ендолюмбальну профілактику нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). Основними схемами лікування є протоколи BFM-like та CODOX-M/IVAC. Додатковою опцією лікування є режим Hyper-CVAD, а також R-EPOCH - для хворих похилого віку із суттєвою коморбідністю.
Оцінка відповіді на лікування проводиться після кожних двох блоків поліхіміотерапії. В разі відсутності досягнення, щонайменше, чіткої часткової відповіді (PR) після перших 2-х циклів або ж повної відповіді (CR) після 4-х циклів, чи підозри на резидуальний локус після завершення лікування, розглядається питання щодо проведення високодозової терапії з автотрансплантацією.
BFM-like протокол
Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень)(*):
- преднізолон по 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми в 1-5-й день профази;
- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5-й день профази;
_______________
(*) - аллопуринол >-300 мг/добу до 10-14 днів під контролем вмісту сечової кислоти, креатиніну та електролітів.
Блок А на в 2-й, 8-й і 14-й тиждень:
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фолінату - через 36 год.);
- іфосфамід 800 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5 дні (під захистом месни - 200 мг/кв.м о 0, 4 та 8 год. від початку введення іфосфаміду);
- етопозид 80 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 4-5-й день;
- цитарабін 150 мг/кв.м в/в тривалою інфузією в 4-5-й день;
- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os в 1-5-ий день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.
Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фолінату - через 36 год);
- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5-й день;
- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 15-хв. інфузією в 4-5-й день;
- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os в 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.
CODOX-M +- /IVAC(*)
CODOX-M
Циклофосфамід 800 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Циклофосфамід 200 мг/кв.м в/в 2-5 дні;
Вінкристин 1,5 мг/кв.м (2 мг - max) в/в 1, 8 дні;
Доксорубіцин 40 мг/кв.м в/в 1-ий день;
Цитарабін 70 мг і/т 1, 3 дні;
Метотрексат 1,2 г/кв.м в/в впродовж 1-ої години, а потім 240 мг/кв.м щогодини протягом 23 годин в 10-й день;
Кальцію фолінат 192 мг/кв.м в/в - через 36 год після початку
метотрексату, а потім 12 мг/кв.м в/в кожні 6 год до рівня
-8
метотрексату <5х10 M);
9
G-CSF 5 мкг/кг - з 13 дня до досягнення ANC>1х10 /л;
метотрексат 12 мг і/т 15-ий день (+ кальцію фоліант 12 мг per os - через 24 год).
IVAC
Етопозид 60 мг/кв.м в/в 1 год 1-5 дні;
Іфосфамід 1500 мг/кв.м в/в 1 год 1-5 дні;
Месна 360 мг/кв.м в/в 1 год (разом з іфосфамідом), пізніше 360 мг/кв.м кожні 3 год впродовж 24 год;
Цитарабін 2 г/кв.м в/в 3 год кожні 12 год 1-2 дні;
Метотрексат 12 мг/кв.м і/т 6-ий день (+кальцію фолінат 12 мг per os - через 24 год);
9
G-CSF 5 мкг/кг - з 7 дня до досягнення ANC>1х10 /л.
_______________
(*) У хворих з відсутністю всіх 3-х факторів ризику згідно aaIPI (age-adjusted), а також "bulky disease" (4-ий фактор) можна застосувати 3 курси CODOX-M; за наявності будь-якого з 4-х факторів ризику застосовують, щонайменше, альтернуючі 2 курси CODOX-M та 2 курси IVAC.
Лімфобластні НГЛ
Імунофенотип: B-лінії: sIg-, CD10+, CD19+, CD20-/+, TdT+;
Т-лінії: sIg-, CD10-, CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+.
Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD79a, CD3, CD2, CD5, TdT, CD1a, CD10, cyclin D1;
та/або
для цитофлуорометричного аналізу -kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, CD14, CD13, CD20, CD33, CD7, CD4, CD8, CD1a, cyt CD3, CD22, мієлопероксидаза.
Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(9; 22), t(8; 14) та реаранжування c-myc, молекулярно-генетичний аналіз додатково виявляє реаранжування генів антигенного рецептора.
Лікування:
Лікування високоагресивних лімфобластних лімфом базується на застосуванні протоколів для відповідних гострих лімфобластних лейкемій (BFM-like, CALGBі ін.) з обов'язковою ендолюмбальною профілактикою нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). В разі виявлення транслокації t(9; 22) в схему лікування слід вводити іматиніб.
CM-BFM протокол
------------------------------------------------------------------
|Індукція: |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон |60 мг/кв.м p.o. дні 1-28 з поступовим зниженням |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин |1,5 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Даунорубіцин |25 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа |6000 Од/кв.м в.м. тричі на тиждень х 3 тижні |
| |(з дня 3) |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін |інтратекально день 1 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |інтратекально день 8 |
|----------------------------------------------------------------|
|Консолідація |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон |поступове зниження |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. дні 0, 14 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |60 мг/кв.м p.o. дні 0-27 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін |75 мг/кв.м в.в. дні 1-4, 8-11, 15-18, 22-25 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |інтратекально дні 1, 8, 15, 22 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Опромінення |1800 cGy черепа (без вихідного ураження ЦНС) |
| |2400 cGy черепа + 600 cGy спинного мозку (за |
| |наявності ураження ЦНС при встановленні діагнозу)|
|----------------------------------------------------------------|
|Проміжна підтримуюча терапія (8 тижнів): |
|----------------------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |60 мг/кв.м p.o. дні 0-41 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |15 мг/кв.м p.o. дні 0, 7, 14, 21, 28, 35 |
|----------------------------------------------------------------|
|Відтермінована інтенсифікація (7 тижнів): |
|----------------------------------------------------------------|
|Реіндукція (4 тижні) |
|----------------------------------------------------------------|
|Дексаметазон |10 мг/кв.м p.o. дні 0-27 |
| |(поступове зниження - 7 днів) |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 7, 14 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Доксорубіцин |25 мг/кв.м в.в. дні 0, 7, 14 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа |600 Од/кв.м в.в. дні 3, 5, 7, 10, 12, 14 |
|----------------------------------------------------------------|
|Реконсолідація (3 тижні): |
|----------------------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. день 28 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Тіогуанін |60 мг/кв.м p.o. дні 28-41 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін |75 мг/кв.м п.ш. / в.в. дні 29-32, 36-39 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |інтратекально дні 29, 36 |
|----------------------------------------------------------------|
|Підтримуюча терапія (12-тижневі цикли): |
|----------------------------------------------------------------|
|Вінкристин |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 28, 56 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Преднізолон |60 мг/кв.м p.o. дні 0-4, 28-32, 56-60 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |75 мг/кв.м p.o. дні 0-83 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |20 мг/кв.м p.o. дні 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, |
| |56, 63, 70, 77 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |інтратекально день 0 |
------------------------------------------------------------------
A-BFM протокол
------------------------------------------------------------------
|Індукція: |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон |60 мг/кв.м p.o. дні 1-28 з поступовим подальшим |
| |зниженням |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин |1,5 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Даунорубіцин |25 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа |6000 Од/кв.м в.м. тричі на тиждень х 3 тижні |
| |(з дня 3) |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін |Інтратекально день 1 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат |інтратекально день 8 |
