Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують:

1. Імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 - 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 - 2 місяців; азатіоприн 1 - 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 - 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) та інші.

2. Агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО): ельтромбопаг у дозі 25 - 75 мг на добу внутрішньо. Тривалість лікування до 1,5 року з корекцією дози залежно від ефективності лікування.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70% хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг довенно кожні 2 год до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв'язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому.

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) - клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95% випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ - трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, т.з. вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Біля 50% випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги відсутні взагалі, в інших присутня загальна слабість, підвищена втомлюваність, сонливість, втрата ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75% випадків - спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові: виявляється виразний лейкоцитоз (>25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), число тромбоцитів в нормі або підвищене. На пізніх стадіях виявляється різного ступеня анемія. У гемограмі - превалюють незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

- Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростку (при хронічній фазі бластів <10%, при фазі акселерації >10%, при бластній кризі >20%.

- Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

- Трепанат кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

- Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: проводиться для виявлення транслокації t(9; 22) або додаткових порушень в каріотипі (10%). У >80% пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8% пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний bcr-abl - ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80% випадків, з'являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза з аномалією хромосоми 7.

- FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

- Молекулярно-генетичне дослідження: проводиться методом якісної (Q-PCR) та кількісної полімеразної реакції (RQ-PCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

- Мутаційний аналіз: проводиться при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу;

- можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

- тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

- проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

- перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога);

- розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником таргетної терапії і 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87% - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76% - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50% - велику молекулярну відповідь (ВМВ) у випадку призначення препарату в першій лінії терапії.

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку II ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення дазатинібу, нілотинібу або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових клітин (авто- та ало-).

* Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-альфа з/без цитарабіном або новими препаратами.

* Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу, або відміна іматинібу та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб).

* Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

* Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

* Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74% випадків отримана ПГВ, в 40% ПЦВ. Малотоксичний.

* Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипка, стоматит та діарея.

* Інтерферон-альфа: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75% пацієнтів і викликає у 10-15% - ПЦВ, у 15-30% - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35%, але не подовжує виживаність хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів - нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - приводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. ПЕГ-інтерферон призначається один раз на тиждень і переважно має менше ускладнень. Можливе використання у II-III триместрах вагітності.

* Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших за 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20% пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших за 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-PCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40%.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

* Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37% досягають ПГВ і 19% ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на трансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25%, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

* Пацієнтам по можливості призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

* Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, дазатинібом.

Критерії ремісії

1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

* тромбоцити <450 Г/л;

* лейкоцити <10 Г/л;

* формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5%;

* селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється 2 рази на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше - кожні 3 місяці.

2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Моніторинг здійснюється щонайменш кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше - кожні 12 місяців.

3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз - у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта. Поряд з тим, дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.