Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20, CD3, CD10, bcl-6, Ki-67, CD5, CD30, CD2, CD4; CD8, CD7, CD56; CD21, CD23, EBER, ALK та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20, CD30, CD4, CD8, CD7, CD2. Додатково - молекулярно-генетичний аналіз - для виявлення перебудови генів антигенного рецептора, транслокації t(2; 5).

Для периферичних Т-клітинних НГЛ зони міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (A.Gallamini et al, 2004):

Лікування

На всіх стадіях периферичних Т-клітинних НГЛ базовою терапією 1-ої лінії є застосування антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, HyperCVAD) кожні 2-3 тижні +- локорегіональне опромінення (30-40 Gy). Враховуючи суттєво гірші результати лікування Т-клітинних лімфом у порівнянні з аналогічними В-клітинними, в більшості випадків периферичних ТНГЛ виправданим є прагнення до високодозової терапії з автотрансплантацією вже в 1-ій ремісії.

У випадку анапластичної ALK1+ Т-НГЛ з великих клітин в якості ініціального лікування застосовується блокова BFM-like поліхіміотерапія з профілактикою нейролейкемії (як і при лімфомі Беркіта), без подальшої високодозової терапії з автотрансплантацією у випадку отримання повної відповіді (CR) на лікування.

I-II стадії:

TIPI -низького чи низького/проміжного ризику:

- 6 курсів поліхіміотерапії + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)(*).

TIPI - проміжного/високого чи високого ризику:

- 6 курсів поліхіміотерапії +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

III-IV стадії:

- 6 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) периферичних Т-клітинних НГЛ полягає в застосуванні "salvage" поліхіміотерапії (2-ої лінії) з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих <65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними "salvage" схемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

В разі наявності протипоказів до проведення високодозової терапії слід розглянути можливість застосування не лише схем поліхіміотерапії, а й монотерапії гемцитабіном, алемтузумабом, бортезомібом і ін.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках - слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі - найбільш часті Т-клітинні лімфоми шкіри індолентного (Low-Grade) типу, спричинені злоякісною проліферацією Т-лімфоцитів хелперної субпопуляції.

Клініка

Грибовидний мікоз маніфестується ураженням шкіри у вигляді гіперемії, свербіжу, лущення епітелію. Вказані прояви можуть відмічатися протягом 4-10 років від початку захворювання і є характерними для плеоморфної, премікотичної (еритематозна) фази захворювання (I стадія). II стадія - бляшкова (інфільтративно-бляшкова): на здоровій шкірі формуються чітко відмежовані, сухі, інфільтровані, без волосся бляшки, іноді дещо підвищені над шкірою, округлого або повзучого характеру. III стадія - пухлинна: на неураженій шкірі або на місці бляшки формуються червоно-фіолетові пухлинні вузли, іноді з болючими виразками та свербіжем. Водночас може спостерігатись лімфаденопатія.

Синдром Сезарі характеризується класичною тріадою: генералізована ексфоліативна багряно-синюшна еритродермія з інтенсивним лущенням епітелію, інтенсивний свербіж, лімфаденопатія. В інфільтратах шкіри та периферичній крові виявляють атипові лімфоцити (клітини Сезарі), що характеризуються скрученими "мозкоподібними" ядрами. Синдром Сезарі, окрім генералізованої еритродермії, може супроводжуватись кератодермією, алопецією, ураженням повік, дистрофією нігтів та набряками (особливо в ділянці гомілково-ступневого суглобу), появою папул та болями шкіри. Іноді наростаюча інфільтрація особливо виражена на обличчі. Генералізація процесу супроводжується лейкемізацією, ураженням кісткового мозку, можливим є збільшення селезінки, інфільтрація печінки та нирок.

Діагностика ґрунтується, окрім клінічної картини та перебігу захворювання, на гістологічному дослідженні шкіри з подальшим імуногістохімічним аналізом та підтвердженням клональності за допомогою молекулярно-генетичного дослідження - для виявлення перебудови гена Т-клітинного рецептора (TCR). Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD26, CD56.

Стадія IIВ(*) - PUVA-терапія + локальне опромінення, або

- системна нецитостатична терапія +- локальне опромінення

Стадія III - системна нецитостатична терапія +- PUVA-терапія.

Стадія IVA - системна комбінована нецитостатична терапія (фотоферез + інтерферони, фотоферез + ретиноїди і т.п.), або(*)

- системна цитостатична терапія +- локальне опромінення

Стадія IVB - системна цитостатична терапія +- локальне опромінення.

В разі застосування цитостатичної монотерапії використовують метотрексат (<-100 мг на тиждень), ліпосомальний доксорубіцин, гемцитабін, кладрибін, хлорамбуцил, циклофосфамід, етопозид.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- регресія пухлини за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість періодів захворювання: без ознак хвороби, безпрогресивного, безрецидивного, безподійного;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові - кожні 3 місяці протягом 1 року, пізніше - 2 рази на рік. Скануючі обстеження (рентгенографія грудної клітки/УЗД нижче діафрагми чи КТ тулуба і тазу) - кожні 6 місяців впродовж 1 року, пізніше - щороку.

МКХ-10: D 47.1

Визначення захворювання

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ) характеризується кістковомозковим фіброзом, спленомегалією, екстрамодулярним гемопоезом. Синдром гіперспленізму призводить до розвитку цитопеній в периферичній крові, що потребує застосування трансфузійної терапії. Рідкісне захворювання, зустрічається серед людей похилого віку, приблизно 5 випадків на 1 млн. населення. JAK2-V617F мутації виявляються у 58% пацієнтів, які корелюють з незадовільним прогнозом, появою цитогенетичних аномалій та низькою виживаністю.

У 9% пацієнтів виявляють мутацію MLP-W515L або MLP-W515K, частіше у людей похилого віку з характерною анемією тяжкого ступеню. У 50% пацієнтів відсутні вищеназвані мутації. Фіброз, характерний для ІМФ, є реактивним процесом у відповідь на виділення цитокінів клональними мегакаріоцитами та моноцитами.

Клініка

У 20% хворих тривалий час спостерігається безсимптомний перебіг, інколи виявляється незначне збільшення селезінки. У 70-80% пацієнтів захворювання діагностується на стадії фіброзу, для якого характерними є анемія, гепатоспленомегалія, загальна слабість, підвищена втомлюваність, нічна пітливість, субфебрильна температура, відчуття дискомфорту в животі, кровоточивість, розвиток частих інфекцій, сонливість. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, у 90% пацієнтів відмічається збільшення селезінки, у 70% - гепатомегалія, у 10% - лімфаденопатія.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

* Аналіз крові: рівень гемоглобіну знижений або в межах норми (100 г/л у 60% хворих), помірна або виражена лейкопенія, часто зниження кількості лейкоцитів, рідше підвищення їх, або нормальні значення. В гемограмі - у 20-30% відмічається базофілія та еозинофілія. В передфібротичній стадії: тромбоцитоз, помірний лейкоцитоз. Фібротична стадія: анемія, велетенські тромбоцити і фрагменти мегакаріоцитів. У частини хворих наявні ознаки гемолізу з підвищеним рівнем ретикулоцитів. Характерними ознаками ІМФ є поява у крові ядерних елементів еритроїдного паростка, а також особлива (краплеподібна або грушеподібна) форма еритроцитів.

* Цитохімічне дослідження периферичної крові: виявляється значно підвищена активність лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 200-300 у.о.).

* Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний (сухий).

* Трепанат кісткового мозку: на початкових стадіях характерна неоднорідна клітинність, часто вогнищевогіперклітинна, підвищений вміст аномальних мегакаріоцитів, ретикуліновий та колагеновий фіброз; в пізніх стадіях - розвиток мієлосклерозу з редукцією кровотворення.

* Цитогенетичне дослідження: у 50% хворих найбільш часто виявляються 13q-, 20q-, +8, +9, t(1; 7), der(6), t(1; 6) (q21-23; p21,3), 12p-, -7, 7q-, 1q+ за винятком Філадельфійської хромосоми.

* Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст білірубіну у 40%, лужної фосфатази та АЛТ у 50%, сечовини у 60% і збільшення рівня ЛДГ.

* Молекулярне дослідження: у 58% пацієнтів наявність JAK2 мутації.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Спочатку ІМФ у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: виражена анемія (Hb <100 г/л), похилий вік, кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л), кількість бластів в периферичній крові, аномальний каріотип, високий рівень CD34+ клітин, а також JAK2-V617F мутації. Показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

- рівень гемоглобіну <100 г/л;

- кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л);

- кількість тромбоцитів;

- спленомегалія;

- аномальний каріотип;

- наявність JAK2-V617F мутації.

Лікувальна програма

Лікування ІМФ в основному паліативне. Випадки без збільшення внутрішніх органів (селезінки, печінки, лімфовузлів), без особливих змін в аналізі крові знаходяться під динамічним спостереженням.

Показами для стаціонарного лікування є:

1) тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії еритроцитів, концентрату тромбоцитів;

2) проведення курсу лікування хіміопрепаратами, інтерферонів;

3) проведення спленектомії;

4) стан цитопенії.

* При розвитку анемічного синдрому проводяться трансфузії еритроцитів. При необхідності хелатна терапія, так як тривалі трансфузії приводять на накопичення в організмі заліза. Застосовуються також андрогени, що через 6 місяців приводить до підвищення рівня гемоглобіну на 40%. Використовуються кортикостероїди - преднізолон в дозі 1 мг/кг/день. Крім цього, призначають еритропоетини, починаючи з 10000 одиниць тричі на тиждень, що дає ефект у 40-50% пацієнтів.

* Антиангіогенні препарати. Використовують талідомід в низьких дозах (50 мг на добу) в комбінації з преднізолоном (0,5 мг/кг/д), що приводить до зменшення анемічного синдрому в 70%, тромбоцитопенії у 75%, зменшення розмірів селезінки у 19%. Високі дози талідоміду переносяться незадовільно. Низькі дози талідоміду + преднізолон рекомендуються тим пацієнтам, які не дають відповіді на андрогени та еритропоетини.

* Циторедукційна терапія призначається з метою контролю кількості лейкоцитів, тромбоцитів, спленомегалії. Гідроксикарбамід призначається в дозі 15-20 мг/кг/добу; низькі дози мелфалану - 2,5 мг/добу, бусульфан - 2 мг/добу впродовж 1-2 місяців з 3-6 місячною перервою. Кладрибін рекомендується у пацієнтів з рефрактерністю до інших видів терапії. Показаний при тромбоцитозі, лейкоцитозі та прогресуючій гепатомегалії після спленектомії в дозі 0,05-0,1 мг/кг впродовж 7 днів в місяць до 5 циклів. Інтерферон-альфа в дозі 5 млн ОД в тиждень дозволяє контролювати гіперпроліферативні порушення, однак незадовільно переноситься і тому рекомендується молодим особам. Анагрелід дозволяє контролювати тромбоцитоз у пацієнтів, які рефрактерні до інших видів циторедукційної терапії.

* Спленектомія застосовується в якості паліативного заходу при гіперспленомегалії, рефрактерній тромбоцитопенії, неконтрольованому гемолізі, розвитку портальної гіпертензії. Не встановлено зв'язку між спленектомією та розвитком лейкемічної трансформації.

* Радіотерапія - опромінення селезінки з метою зменшення її розмірів викликає тимчасовий ефект, приводить до стійкої панцитопенії, підвищує ризик кровотеч і тому має обмежені рекомендації.

* Аллогенна ТСГК: можливе застосування з редукцією мієлоаблативної терапії у хворих молодших вікових груп високого ризику та молодших 45 років.

Критерії ремісії:

> Повна ремісія:

-> нормалізація концентрації гемоглобіну (>120 г/л);

-> кількість тромбоцитів >100 Г/л;

-> абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові >1,5 Г/л;

-> відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;

-> відсутність інших симптомів, притаманних ПМФ.

> Часткова ремісія:

-> зменшення органомегалії на 50%;

-> нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:

-> використання альтернативних методів лікування при рецидиві ІМФ.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія розмірів селезінки;

- наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану - госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

МКХ-10: D66, D67, D68.1

Визначення захворювання

Гемофілія є спадковим захворюванням, зумовленим дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, які беруть участь в активації зсідання крові.

Виділяють:

- гемофілію А - дефіцит фактора VIII зсідання крові (87-94% випадків);

- гемофілію В - дефіцит фактора IX зсідання крові (6-13% хворих із загального числа хворих на гемофілію);

- гемофілія С - дефіцит фактора XI зсідання крові.

Гемофілія А і В успадковується по рецесивному зчепленому з Х-хромосомою типу, у зв'язку з чим хворіють тільки чоловіки. Жінки, успадковуючи Х-хромосому від батька, хворого на гемофілію та одну Х-хромосому від здорової матері, є кондукторами гемофілії.

До гемофілій умовно відносять також генетично зумовлений дефіцит фактора XI, виділяючи її як гемофілію С або хворобу Розенталя, якою хворіють і чоловіки, і жінки.

У залежності від рівня дефіцитного фактора виділяють:

- тяжку форму захворювання - рівень фактора <2,0%;

- форму середньої тяжкості - рівень фактора - 2,1-5,0%;

- легку форму захворювання - рівень фактора >5,0%.

Деякі автори додатково виділяють ще "приховану" форму з рівнем фактора 15-50%.

Клініка

Гемофілія, як правило, виявляється в дитячому віці підвищеною кровоточивістю при незначних травмах. Інколи захворювання виявляється в юнацькому або дорослому віці (при легких формах гемофілії). При зборі анамнезу слід звернути увагу на наявність геморагій у родини хворого. Для гемофілії характерний так званий, "гематомний" тип кровоточивості - рясні та тривалі кровотечі при порізах та травмах, крововиливи в суглоби, виникнення міжм'язевих та внутрішньом'язевих гематом.

Перебіг захворювання характеризується періодами підвищеної кровоточивості, які чергуються з проміжками відносної клінічної ремісії.

Одним з характерних проявів гемофілії є крововиливи у великі суглоби кінцівок (найчастіше в колінні, рідше - кульшові, ліктеві, плечові). Часто крововиливи пов'язані з незначною травмою, неадекватною до величини крововиливу.

У результаті рецидивуючих гострих гемартрозів розвивається хронічний геморагічно-деструктивний остеоартроз: суглоб збільшується в об'ємі, деформується, рухомість його обмежена), що стає причиною інвалідизації.

Притаманним гемофілії є також утворення великих підшкірних, внутрішньом'язевих гематом, що можуть симулювати флегмону. Стискання гематомою судин може зумовити некротизування тканин, руйнування значних ділянок кісток і утворення так званих гемофілічних псевдопухлин. Тяжко протікають ретроперитонеальні гематоми, які можуть симулювати гострий апендицит. Субсерозні гематоми кишківника можуть бути причиною часткової непрохідності, інгібувати стінку і прориватися в просвіт кишківника. У 14-30% хворих на гемофілію спостерігаються тривалі ниркові кровотечі. Шлунково-кишкові кровотечі при гемофілії спостерігаються рідко, в основному у хворих із супутньою виразковою хворобою. Важким ускладненням гемофілії є крововилив у головний або спинний мозок та їх оболонки, який виникає після травми. Тяжкість крововиливу неадекватна травмі, а клініка крововиливу проявляється через деякий час після травми (до доби).

Одним з характерних проявів гемофілії є тривалі рецидивуючі кровотечі після травм та операцій, порізів, причому значна кровотеча може початися через декілька годин після операції чи травми.

Діагностична програма

* Збір анамнезу і скарг при захворюваннях крові та кровотворної системи:

Вияснюють:

- спадковий анамнез стосовно гемофілії;

- проведення терапії антигемофільними препаратами, її дозування, ефективність;

- при гемартрозах та крововиливах встановлюється їх давність, при яких обставинах вони виникли, наявність та інтенсивність больового синдрому в даний час.

* Візуальне дослідження при захворюваннях крові та кровотворної системи:

* Оглядають шкірні покриви та видимі слизові. Звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів; на симетричність суглобів, їх розміри, можливі деформації, об'єм рухів у суглобах.

* Пальпація виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м'язевого напруження, місцевої гіпертермії). При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

* Вимірювання об'єму рухів у суглобах виконується при наявності згинально-розгинальних контрактур за допомогою кутометрії.

* Рентгенографія та комп'ютерна томографія суглобів виконується при гемартрозах з метою визначення органічних змін кісткових структур суглобу, наявності або відсутності рідини в суглобі.

* УЗД суглобів виконується при гемартрозі з метою визначення об'єму крові, стану синовіальної оболонки, ознак стискання оточуючих тканин.

* Магнітно-резонансна томографія суглобів призначається для визначення ступеня ураження суглобових поверхонь та хрящової тканини.

* Рентгенографія черепу в одній або двох проекціях виконується при підозрі на перелом кісток черепу після черепно-мозкової травми.

* УЗД м'яких тканин виконується при крововиливі у м'які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин.

* Огляд (консультація) лікаря - стоматолога хірурга виконується при кровотечах зі слизової порожнини рота.

* Огляд (консультація) лікаря - уролога виконується при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи. Для підтвердження гематурії виконується загальний аналіз сечі.

* Оглядовий знімок черевної порожнини і органів малого тазу та УЗД нирок і сечевого міхура виконується у хворих з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи.

* УЗД заочеревинного простору, оглядовий знімок органів черевної порожнини та малого тазу виконується хворим із заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу.