Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Для МДС при виборі лікувальної тактики визначальним є встановлення групи ризику, з якою корелюють частота лейкемічної трансформації та виживання пацієнтів. Найбільш поширеною прогностичною системою є Міжнародна прогностична бальна система (IPSS).

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

Обов'язкові заходи:

- аналіз периферичної крові з визначенням рівня тромбоцитів, ретикулоцитів та лейкограми та оцінкою ступеня дисплазії;

- мієлограма з оцінкою дисплатичних змін в гемопоетичних клітинах;

- цитохімічне дослідження кісткового мозку - визначення кільцеподібних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- цитогенетичне дослідження;

- визначення заліза, феритин-зв'язуючої здатності сироватки, рівня трансферину;

- визначення рівня еритропоетину в сироватці крові;

- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

- загальний аналіз сечі;

- проби Кумбса, Хема;

- трепанобіопсія здухвинної кістки.

Обстеження, необхідні для диференційної діагностики з іншими хворобами (виключення солідних пухлин, гемобластозів, хронічних інфекцій тощо), - комп'ютерна томографія, при потребі - МРТ.

Рекомендовані (бажані) заходи:

- електрофорез сироватки крові;

- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

- імунофенотипування клітин кісткового мозку;

- коагулограма;

- визначення рівня фолатів в еритроцитах, віт В12 у сироватці;

- визначення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів;

- визначення рівня бета-2 мікроглобуліну;

- гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих - кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АлоТСГК));

- визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії);

- молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутацій JAK2 (при наявності гіпертромбоцитозу);

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10-21 день;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження з метою диференційної діагностики та встановлення групи ризику.

Лікувальна програма

Показом до лікування є клінічні прояви цитопенії (анемічний та геморагічний синдром, лейкопенія з нейтропенією, наростаюча бластемія). Лікувальна тактика залежить від встановленої за IPSS групи ризику, хоча слід пам'ятати, що єдиним радикальним методом лікування для всіх підтипів МДС є алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (в умовах України відноситься до категорії бажаних лікувальних заходів). Приведені нижче варіанти лікування повинні застосовуватись як обов'язкові.

1. Лікування хворих з груп низького та проміжного-1 ризику.

* При наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО<500 mU/ml у хворих з РА рекомендовано препарати рекомбінантного еритропоетину (рЕПО) по 40-60 тис. МО 1-3 рази на тиждень +/- препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) в дозі 1-2 мкг/кв.м (при РАКС Г-КСФ призначають відразу). При відсутності ефекту - децитабін (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/кв.м довенно в годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь. Хворим, що не відповіли на лікування, рекомендується проведення Ало-ТСГК.

* При РА за наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО>500 mU/ml хворим з гіпоцелюлярним кістковим мозком або з наявністю гена пароксизмальної нічної гемоглобінурії (PNH), у першій лінії показано застосування імуносупресивної терапії: антилімфоцитарний імуноглобулін (АТГ) та/або циклоспорин. Схеми застосування такі ж, як при апластичній анемії. У всіх інших хворих у першій лінії показане застосування децитабіну (схема приведена вище).

* При наявності тромбоцитопенії або нейтропенії першою лінією терапії є гіпометилюючі препарати (децитабін), при неефективності - показана імуносупресивна терапія (антитимоцитарний глобулін, циклоспорин).

2. Лікування хворих з груп проміжного-2 та високого ризику.

Пацієнтів цих груп слід розподіляти на дві категорії: ті, що підлягають інтенсивним програмам лікування, і ті, що не є кандидатами для інтенсивної терапії. Критерії відбору: вік, загальний стан, супутня патологія, психосоціальний статус.

* При наявності донора - алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.

* При відсутності донора - застосування гіпометилюючих препаратів (децитабін) або інтенсивна хіміотерапія як при гострій лейкемії.

* У пацієнтів, що не підлягають режимам інтенсивної терапії - децитабін або малі дози цитостатичних препаратів (цитарабін, мелфалан).

3. Підтримуюча терапія:

* Трансфузії еритроцитів та тромбоцитів (CMV-негативних, опромінених - у кандидатів до алогенної трансплантації).

* Антибіотики.

* Амінокапронова кислота, інші гемостатичні препарати.

* Хелатуючі препарати (деферасірокс перорально по 200-500 мг/д) - необхідно розпочинати лікування після 20 проведених трансфузій еритроцитів. Проводити до зниження рівня феритину <1000 ng/ml.

* Гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори у нейтропенічних хворих з інфекційними ускладненнями або разом з рекомбінантним еритропоетином у хворих з РАКС і низьким рівнем ЕПО.

Критерії ремісії:

* Велика цитогенетична відповідь: зникнення цитогенетичних аномалій, мала цитогенетична відповідь >-50% редукція аномальних метафаз.

* Часткова ремісія >-50% зменшення бластів у кістковому мозку або зміна первинного підтипу МДС на підтип нижчої категорії ризику.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- частота і ступінь ремісії;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- загальна тривалість життя;

- виживання, вільне від хвороби (для трансплантованих хворих).

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресійну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз в 2-3 місяці.

МКХ-10: C90.0

Визначення захворювання

Множинна мієлома (ММ) - злоякісне захворювання, в основі якого лежить моноклональна проліферація клітин В-лімфоїдного паростка гемопоезу, зокрема плазмоцитів, що продукують однорідний імуноглобулін, найчастіше класу G або A. ММ характеризується проліферацією плазматичних клітин у кістковому мозку, наявністю моноклонального протеїна у сироватці і/або в сечі, а також деструктивними змінами кісток.

Клініка

Провідним симптомом при ММ є осалгії, місцеві або мігруючі, локалізовані найчастіше у хребті, ребрах, лопатках, рідше - верхніх та нижніх кінцівках. Прогресування хвороби приводить до компресійних переломів хребців з важким радикулярним синдромом. Метаплазія кісткового мозку проліферуючими плазматичними клітинами проявляється ознаками недостатнього гемопоезу (анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія). Високий рівень парапротеїну проявляється гіпервіскозним синдромом, мієломною нефропатією з розвитком ниркової недостатності.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

Обов'язкові заходи:

- аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, лейкограма, ШОЕ);

- протеїнограма з визначенням М-парапротеїну;

- рівень бета-2-мікроглобуліну;

- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

- коагулограма;

- визначення білка Бенс-Джонса у сечі

- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

- загальний аналіз сечі;

- біопсія кісткового мозку (аспіраційна і трепанобіопсія);

- рентгенологічне обстеження: череп (бокова проекція), шийний, грудний, поясничний відділи хребта (пряма і бокова проекції), грудна клітка, таз, плечові і стегнові кістки.

Рекомендовані (бажані) заходи:

- визначення С-реактивного протеїну;

- визначення важких та легких ланцюгів парапротеїну в сироватці крові методом імунофіксації;

- визначення характеристики важких та легких ланцюгів парапротеїну в сечі методом імунофіксації;

- кількісне визначення імуноглобулінів в сечі;

- імуногістохімічне дослідження кісткового мозку;

- цитогенетичне дослідження кісткового мозку (диференційне забарвлення, FISH;

- комп'ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими гамапатіями при солідних пухлинах, первинних хворобах печінки та нирок тощо.

Класифікація

Слід розрізняти активну/симптоматичну, мляву/тліючу мієлому та моноклональну гамапатію неясного генезу, що має значення для вирішення питання про початок медикаментозної терапії.

Діагностичні критерії активної/симптоматичної множинної мієломи

* Плазмоцити в кістковому мозку >-10%, або наявність плазмоцитоми в біоптаті тканин.

* Наявність моноклонального протеїну в крові чи сечі (за його відсутності - наявність >-30% плазмоцитів у кістковому мозку).

* Наявність однієї з асоційованих з мієломою ознак дисфункцій органів:

- гіперкальціємія >110 мг/л (>2,75 мм/л), або на 10 мг/л (0,25 мм/л) більше верхньої межі норми;

- підвищення креатиніну >19,6 мг/л (>173 мм/л);

- зниження гемоглобіну <100 г/л, або на 20 г/л менше нижньої межі норми.

* Наявність остеопорозу чи літичних уражень кісток (за наявності солітарної плазмоцитоми чи остеопорозу без переломів - наявність >-30% плазмоцитів у кістковому мозку.

Додатковими критеріями активності ММ можуть бути амілоїдоз, симптоматичний гіпервіскозний синдром, гіпогамаглобулінемія та бактеріальні інфекції (>2 на рік).

Критерії діагностики млявої/тліючої мієломи:

- рівень парапротеїну в крові >30 г/л та/або плазмоцитоз кісткового мозку >-10%;

- відсутність кісткових уражень та будь-яких симптомів, пов'язаних з хворобою, насамперед, анемії, гіперкальціємії, ниркової недостатності.

Критерії діагностики моноклональної гамапатії неясного генезу (MGUS):

- рівень парапротеїну: IgG <-30 г/л, IgА <-20 г/л, BJ протеїн <-1 г/24 год;

- <10% плазматичних клітин у кістковому мозку;

- відсутність кісткових уражень та інших симптомів, пов'язаних з хворобою (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність);

- відсутність клінічних та лабораторних ознак амілоїдозу чи хвороби відкладення легких ланцюгів імуноглобулінів.

Додатковою ознакою для всіх стадій мієломної хвороби є рівень креатиніну в крові: <0,02 г/л - А (свідчить про нормальну функцію нирок); >0,02 г/л - В (ниркова недостатність).

Система стадіювання мієломної хвороби (IMWG):

Окрім того, виділяють кілька атипових варіантів ММ:

* Несекретуюча множинна мієлома:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі з негативною імунофіксацією;

2) кількість плазматичних клітин в к/м >-10% або наявність плазмоцитоми;

3) порушення органів і тканих, пов'язаних з мієломою (включно з остеолізом кісток).

* Солітарна плазмацитома кісток:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі;

2) одне вогнище деструкції кісток пов'язане з проліферацією плазматичних клітин;

3) кількість плазматичних клітин в к/м <10%;

4) відсутність ураження інших органів та тканин, пов'язаних з захворюванням.

* Екстрамедулярна плазмацитома:

1) відсутній парапротеїн в сироватці або сечі (можлива невелика його кількість);

2) екстрамедулярна пухлина, обумовлена клональними плазматичними клітинами;

3) відсутність ураження кісток скелету;

4) відсутність ураження інших органів та тканин, пов'язаних з захворюванням (відсутність ураження кісток).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

Лікувальна програма

Показом до лікування є ознаки активної мієломи. Лікування проводиться відповідно до стадії хвороби та групи ризику, у зв'язку з чим необхідно розширювати спектр обстежень, що дає можливість більш точно визначати прогноз перебігу хвороби.

Стратегічним моментом для вибору лікувальної тактики є можливість застосування високодозової хіміотерапії (ВДХ) з наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК периферичної крові), яка залишається методом вибору для пацієнтів молодшого віку. За кордоном (Північна Америка, країни Європи) віком, відповідно до якого визначається можливість проведення АТСГК є 65 років. Таким чином, хворих, молодших 65 років, у яких немає протипоказів, слід розглядати кандидатами на проведення АТСГК. Ефективність останньої значною мірою залежить від результату індукційного лікування, у зв'язку з чим, у хворих-кандидатів на АТСГК слід старатись досягти максимально можливої елімінації пухлинного клону. Для пацієнтів, що не є кандидатами на ВДХ з наступною АТСГК, основною метою індукційного лікування є досягнення часткової або повної ремісії.

Лікування вперше діагностованих хворих, що є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Відповідно до рекомендацій ASCO-2008, основними сучасними опціями є комбінації дексаметазону з новими протимієломними препаратами (талідомід, бортезоміб). В Україні зареєстровано два з вищенаведених препаратів: талідомід та бортезоміб. Бортезоміб, на відміну від талідоміду, не спричиняє підвищеної схильності до тромбозу глибоких вен, активний у хворих з несприятливим каріотипом (враховуючи цю обставину, при недослідженому каріотипі Б має очевидну перевагу), високоефективний при нирковій недостатності, особливо при потребі досягнення швидкої відповіді на лікування. Обидвом препаратами властива транзиторна нейротоксичність.

Схема Бортезоміб+Дексаметазон:

- бортезоміб по 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11 дні, 10 днів - перерва;

- дексаметазон по 40 мг: дні 1-4 (цикли 1-4), дні 9-12 (цикли 1-2).

Кількість циклів - 5, частота ремісії - до 80%.

Підвищення частоти повної ремісії та скорочення тривалості індукційної терапії можна досягти додаванням до схеми на 4-й день пегільованого ліпосомального доксорубіцину 30 мг/кв.м. Частота ремісії (повна+часткова) - близько 90%.

Схема Талідомід+Дексаметазон:

- талідомід 100-200 мг/добу 1-28 дні;

- дексаметазон 40 мг/добу 1, 8, 15, 22 дні.

Частота ремісії близько 60% (повних ремісій 7,7%).

У даної категорії пацієнтів не слід застосовувати алкілуючі препарати (особливо мелфалан) у зв'язку з наступними труднощами при колекції стовбурових гемопоетичних клітин.

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні бортезомібом або талідомідом схемами терапії, які можна рекомендувати на сучасному етапі дотрансплантаційної підготовки, є:

- високі дози дексаметазону (40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дні (чотири 28-денні цикли);

- схема VAD (вінкристин 0,5 мг 1-4 дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9 мг/кв.м у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дні).

Недоліки останньої схеми - порівняно невисокий рівень відповіді (до 50%), незручна форма введення (цілодобова інфузія), вищий рівень токсичності, у зв'язку з чим більшість країн обмежує сферу її застосування.

Лікування вперше діагностованих хворих, що не є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Для хворих молодших 65 років, яким не планується проведення високодозової хіміотерапії з автотрансплантацією кісткового мозку, та старших пацієнтів найвищу частоту ремісії можна досягнути також при доповненні традиційної схеми MP одним з нових препаратів - бортезомібом або талідомідом.

Схема VMP (кожні 6 тижнів)

Цикли 1-4;

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дні кожного циклу;

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу.

Оцінка відповіді, при необхідності цикли 5-9:

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 8, 22, 29 дні кожного циклу;

- мелфалан 9 мг/кв.м;

- преднізолон 60 мг/кв.м в 1-4 дні кожного циклу.

Частота ремісії - понад 71%, частота повної ремісії - 30%.

Схема MPT (кожні 6 тижнів):

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1-4 дні кожного циклу;

- талідомід 100-200 мг - 1-28 дні.

Частота ремісії - 42-70%, однак частота повної ремісії вдвічі менша (6-15%).

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні вищеназваними препаратами прийнятними схемами лікування для даної категорії хворих є:

- МР (частота ремісії близько 30% , повних ремісій - 4%);

- М2 (н.д.);

- VAD (частота ремісії до 50%).

Друга лінія терапії у хворих з рефрактерними та рецидивними формами ММ

При виборі лікувальної тактики слід користуватись наступними рекомендаціями:

- якщо час до рецидиву був довшим ніж 2 роки, показане лікування за попередньою схемою;

- якщо час до прогресії був короткий, показане лікування з використанням препаратів та схем, які не застосовувались раніше.

Відповідно до клінічних рекомендацій, що базуються на результатах великих рандомізованих досліджень найбільш ефективними є наступні схеми лікування:

Схема CVP:

- циклофосфамід 300 мг/кв.м раз на 7 днів;

- бортезоміб 1.3 мг/кв.м в/в 1, 4,8, 11 дні;

- преднізолон 100 мг кожні 2 дні.

Частота ремісії до 89%, повної - 53%.

Схема PAD:

- бортезоміб 1.3 мг/кв.м в/в 1, 4, 8, 11 дні;

- доксорубіцин 9 мг/кв.м 1-4;

- циклофосфамід 300 мг/кв.м 1 раз в тиждень;

- дексаметазон 40 мг/д 1-4, 9-12, 17-20 дні.

Частота ремісії близько 60%.

Схема VMPT:

- бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4, 15, 22 дні;

- мелфалан 9 мг/кв.м 1-4 дні;

- преднізолон 60 мг кв.м 1-4 дні;

- талідомід 50 мг 1-35 дні.

Курси повторювати через кожні 35 днів.

Частота ремісії - близько 67%, повної - 17%.

Схема DCEP:

- дексаметазон 40 мг/добу 1-4 дні;

- циклофосфамід 750 мг/добу у 24-годинній інфузії;

- етопозид 75 мг/добу у 24-годинній інфузії;

- цисплатин 25 мг/добу у 24-годинній інфузії.

Схема DT-PACE - проводиться як попередня, плюс талідомід постійно у дозі 400 мг. Недоліками обох схем є висока гематологічна та негематологічна токсичність.

Оцінка відповіді на лікування проводиться за наступними критеріями

Повна ремісія (Complete response):

- відсутність М-протеїну в сироватці і сечі, підтверджена імунофіксацією через щонайменше 6 тижнів;

- відсоток плазматичних клітин у КМ менше 5%.

Часткова ремісія (Partial response):

- >50% редукція М протеїну у сироватці і/або >90% редукція екскреції легких ланцюгів у сечі або їх екскреція в сечі <200 мг/год протягом 6 тижнів;

- для несекретуючої мієломи - редукція плазматичних клітин у КМ >50% від вихідного рівня.

Мінімальна ремісія (Minimal response):

- 25-49% редукція М протеїну у сироватці і/або 50-89% редукція екскреції легких ланцюгів у сечі, що перевищує 200 мг/год протягом 6 тижнів;

- для несекретуючої мієломи - редукція плазматичних клітин у КМ 25-49% від вихідного рівня;

- плато - показники відповіді на лікуваня стабільні впродовж >-3-х місяців (відхилення в межах 25%);

Прогресія:

>25% зростання парапротеїну в крові (не менше 5 г/л) або екскреції легких ланцюгів у добовій сечі (до рівня (0,2 г/добу), зафіксовані при 2 дослідженнях;

>25% збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку, не менше 10%.

Підтверджене збільшення існуючих або поява нових літичних кісткових уражень або розвиток плазмоцитоми м'яких тканин.

Гіперкальціємія (>2,8 ммоль/л).

Рецидив:

- поява парапротеїну в крові чи сечі;

- >-5% плазмоцитів у кістковому мозку;

- нові локуси кісткових уражень або плазмоцитома м'яких тканин;

- гіперкальціємія (>2,8 ммоль/л).

Вимоги до допоміжного лікування

Можуть застосовуватись при кожній схемі лікування ММ залежно від клінічних проявів хвороби:

1. Медикаменти, що гальмують резорбцію кісток: золедронова кислота (4 мг, кожні 28 - 30 днів), ібандронова кислота (6 мг, кожні 28 - 30 днів), памідронова кислота (90 мг, кожні 28 - 30 днів), клодронова кислота (1600 мг, кожні 28 - 30 днів). Тривалість лікування - до 2-х років.

У клінічних дослідженнях доведена протипухлинна ефективність бендамустину з особливим механізмом дії, що поєднує властивості алкілуючих препаратів та пуринових аналогів. Відповідно до результатів клінічних досліджень бендамустин показаний для лікування множинної мієломи II стадії з прогресуванням або III стадії (за B. Dime, S. Salmon) в комбінації з преднізолоном.

Рекомендована схема ВР:

- бендамустин 120 - 150 мг/кв.м 1, 2 дні у 60-хвилинній інфузії;

- преднізолон 60 мг/кв.м 1 - 4 дні довенно або перорально.

Курси повторюють через 4 тижні.

2. Медикаменти, що стимулюють еритропоез: еритропоетин 10 тис. МО тричі на тиждень або 30-40 тис. МО 1 раз на тиждень, тривалість лікування - щонайменше 3-4 тижні

3. Плазмаферез застосовують при гіпервіскозному синдромі і кровоточивості при гіперпротеїнемії >130-140 г/л. Показом для плазмаферезу є також ниркова недостатність.

4. Локальна радіотерапія

5. Вертебропластика

6. З метою зменшення больового синдрому показане застосування неопіоїдних аналгетиків (ацетамінофен), натуральних та синтетичних опіоїдів. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів обмежене у зв'язку з високою частотою гастритів та пошкодження нирок. Одним з нових методів лікування хронічного болю є застосування трансдермальної системи фентаніл.

Ризики лікування

Враховуючи побічні ефекти окремих препаратів, що застосовуються при лікуванні ММ, слід звертати увагу на наступне:

- У зв'язку з тератогенними властивостями талідоміду не рекомендовано застосовувати даний препарат у жінок дітородного віку, а мужчинам, що отримують талідомід, слід користуватись засобами контрацепції на весь період лікування. У медичній документації жінки, що отримує талідомід, повинен бути висновок гінеколога про тривалість менопаузи (не менше 2 років). При вагітності статевого партнера хворого, що лікується талідомідом, вагітність слід перервати. Рекомендується видавати пацієнту "Пам'ятку хворому, що лікується талідомідом" з обов'язковою фіксацією цього у медичній документації.

- З метою профілактики тромбозів глибоких вен пацієнтам, що отримують лікування талідомідом (монотерапія) або в комбінації з дексаметазоном, показане застосування ацетилсаліцилової кислоти.

- При розвитку нейротоксичності, пов'язаної з талідомідом та бортезомібом, показана редукція дози (до 1,0 мг/кв.м для бортезомібу і до 100 мг/д для талідоміду).

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- частота ремісії, в т.ч. повної (%);

- час до прогресії хвороби (міс);

- загальне виживання (міс);

- виживання вільне від хвороби;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після завершення лікування хворі повинні знаходитись під спостереженням гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові, сечі, протеїнограмою та біохімічним дослідженням слід проводити кожні 3 місяці.

МКХ-10: С82, С83, С84

Визначення захворювання

Негоджкінські лімфоми (НГЛ; non-Hodgkin's lymphomas) - це солідні пухлини, що походять з лімфоїдної тканини, найчастіше - з лімфатичних вузлів, в основі яких лежить злоякісна клональна трансформація В-, Т- чи NK-клітин на різних стадіях їх диференціації. Особливостями НГЛ, що об'єднують цілу низку лімфоїдних пухлин різного ступеня злоякісності (grade), є надзвичайна різноманітність їх локалізації та поширення, характеру клінічного перебігу, чутливості до лікування та прогнозу.

Сучасна класифікація лімфоїдних пухлин є новим етапом логічного вдосконалення REAL-класифікації (1994) та класифікації ВООЗ (2001).

ВООЗ класифікація зрілих В-, Т- та NK-клітинних пухлин (2008)

Зрілі В-клітинні пухлини

Хронічна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів

В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Селезінкова лімфома маргінальної зони

Волосатоклітинна лейкемія

Селезінкова лімфома/лейкемія, некласифікована

Лімфоплазмоцитарна лімфома

Макроглобулінемія Вальденстрема

Хвороби важких ланцюгів

Плазмоклітинна мієлома

Солітарна кісткова плазмоцитома

Позакісткова плазмоцитома

Екстранодальна слизово-асоційована лімфома (MALT) маргінальної зони

Вузлова лімфома маргінальної зони

Фолікулярна лімфома

Первинна шкірна лімфома з фолікулярних центрів

Лімфома мантійної зони

Дифузна лімфома з великих В-клітин

Збагачена Т-клітинами/гістіоцитами

Первинна ЦНС

Первинна шкірна, стегновий тип

Дифузна лімфома з великих В-клітин, асоційована з хронічним запаленням

Лімфоматоїдний гранульоматоз

Первинна медіастинальна (тимічна) лімфома з великих В-клітин

Інтраваскулярна лімфома з великих В-клітин

ALK+ лімфома з великих В-клітин

Плазмобластна лімфома

Лімфома з великих В-клітин, що походить з HHV8-асоційованої мультицентричної хвороби Кастлмана

Первинна випітна лімфома

Лімфома Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та лімфомою Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та класичною лімфомою Годжкіна

Зрілі Т-клітинні та NK-клітинні пухлини

Т-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Т-клітинна лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів

Агресивна NK-клітинна лейкемія

Системне EBV+ Т-лімфопроліферативне захворювання дитячого віку

Hydroa vaccineforme-like лімфома

Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих

Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома назального типу

Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома

Печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома

Підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома

Грибовидний мікоз

Синдром Сезарі

Первинні шкірні CD30+ Т-лімфопроліферативні захворювання

Лімфоматоїдний папульоз

Первинна шкірна анапластична лімфома з великих клітин

Первинна шкірна гама-дельта Т-клітинна лімфома

Периферичні Т-клітинні лімфоми, неспецифікована

Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома

Анапластична ALK+ лімфома з великих клітин

Клініка

Скарги: найхарактернішою першою скаргою хворих на НГЛ є збільшення одного чи декількох лімфатичних вузлів, в одній чи декількох ділянках, частіше периферичних. Збільшені лімфатичні вузли звичайно є неболючими, щільноеластичними, дискретними, які з часом можуть об'єднуватись у конгломерати. Можлива наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла.

Огляд хворого: окрім збільшення периферичних лімфовузлів при НГЛ нерідко виявляють поєднане чи ізольоване збільшення внутрішньочеревних та заочеревинних лімфатичних мас, ураження селезінки, лімфовузлів середостіння та кільця Вальдеєра. Серед нелімфоїдних органів найчастіше при НГЛ уражаються печінка і кістковий мозок, шлунковокишковий тракт, рідше - центральна нервова система, щитоподібна залоза, м'які тканини, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістки, грудна залоза, легені. Слід пам'ятати про групу слизовоасоційованих (MALT) лімфом, що належать здебільшого до низького ступеня злоякісності і можуть локально вражати різноманітні екстранодальні ділянки (найчастіше - шлунок, кишківник, слинні та сльозові залози) без змін з боку лімфатичних вузлів, периферичної крові та кісткового мозку.

Діагноз НГЛ повинен розглядатися як ймовірний за наявності відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові, синдрому верхньої порожнистої вени, гострої компресії спинного мозку, вузлуватих пухлиноподібних шкірних утворів, за наявності екзофтальму, затруднення носового дихання з погіршенням слуху, збільшення яєчка, селезінки та/або печінки, ексудативного плевриту, невмотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки, порушень з боку центральної нервової системи.

Діагностика

Діагностика НГЛ базується на гістологічному та імуногістохімічному аналізі адекватно отриманого матеріалу, свіжозамороженого чи фіксованого у формаліні, шляхом ексцизійної біопсії лімфатичного утвору. Застосування голкової біопсії чи трепанобіопсії допускається лише в ургентних ситуаціях чи у випадках, що не підлягають радикальному лікуванню.

Після встановлення діагнозу та верифікації варіанту НГЛ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування. До таких обстежень належать, насамперед, процедури стадіювання захворювання.

Стадії захворювання

Клінічне стадіювання (CS) НГЛ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann-Arbor, модифікованою у Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об'єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

- рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

- комп'ютерна томографія (КТ) +- позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу(*);

- трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням.