Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Показання до стаціонарного лікування

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.

2. Проведення трансфузій еритроцитів при анемії, концентрату тромбоцитів при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

1. Гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників крові та кісткового мозку.

2. Меркаптопурин 50-100 мг/добу.

3. Тіогуанін 40-120 мг/добу.

4. Глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу.

5. Цитарабін 20 мг/кв.м підшкірно курсами по 14 днів.

6. Етопозид по 50 мг тричі на тиждень, тривало.

7. Децитабінпо 20 мг/кв.м на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою 15 мг/кв.м шляхом безперервної 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів.

8. Алогенна ТСК.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживаність та якість життя пацієнта.

МКХ-10: D 69.3

Визначення захворювання

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП).

Клініка

Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин - мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок - тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, крововиливи || е без (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. Найбільш || е безпечнішим ускладненням є крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП Ц хронічно - рецидивуючий.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (<100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів <30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів - переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах - хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;

- час кровотечі - подовжений (більше 10 хв при нормі 3-5 хв);

- ретракція згустку крові - порушена;

- час зсідання крові - в нормі;

- пункційна біопсія кісткового мозку - гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше - нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен - відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;

- визначення антитромбоцитарних антитіл - у 50-70% ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв'язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20% випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз) вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості підлягають спостереженню у гематолога.

Лікування хворих на ІТП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, клініки наукових установ.

Показання до стаціонарного лікування

1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.

2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.

3. Проведення спленектомії.

4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показанням для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси/добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2-3 мг/кг маси/добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2-3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10-15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день - 3 дні, 20 мг/кг/день - 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону - антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген - даназол. Стандартна доза препарату складає 10-15 мг/кг/добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, оперативне лікування слід провести скоріше. У 70% хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують:

1. Імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 - 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 - 2 місяців; азатіоприн 1 - 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 - 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) та інші.

2. Агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО): ельтромбопаг у дозі 25 - 75 мг на добу внутрішньо. Тривалість лікування до 1,5 року з корекцією дози залежно від ефективності лікування.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70% хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг довенно кожні 2 год до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв'язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому.

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) - клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95% випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ - трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, т.з. вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Біля 50% випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги відсутні взагалі, в інших присутня загальна слабість, підвищена втомлюваність, сонливість, втрата ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75% випадків - спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові: виявляється виразний лейкоцитоз (>25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), число тромбоцитів в нормі або підвищене. На пізніх стадіях виявляється різного ступеня анемія. У гемограмі - превалюють незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

- Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростку (при хронічній фазі бластів <10%, при фазі акселерації >10%, при бластній кризі >20%.

- Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

- Трепанат кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

- Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: проводиться для виявлення транслокації t(9; 22) або додаткових порушень в каріотипі (10%). У >80% пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8% пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний bcr-abl - ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80% випадків, з'являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза з аномалією хромосоми 7.

- FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

- Молекулярно-генетичне дослідження: проводиться методом якісної (Q-PCR) та кількісної полімеразної реакції (RQ-PCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

- Мутаційний аналіз: проводиться при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу;

- можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

- тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

- проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

- перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога);

- розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником таргетної терапії і 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87% - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76% - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50% - велику молекулярну відповідь (ВМВ) у випадку призначення препарату в першій лінії терапії.

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку II ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення дазатинібу, нілотинібу або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових клітин (авто- та ало-).

* Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-альфа з/без цитарабіном або новими препаратами.

* Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу, або відміна іматинібу та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб).

* Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

* Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

* Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74% випадків отримана ПГВ, в 40% ПЦВ. Малотоксичний.

* Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипка, стоматит та діарея.

* Інтерферон-альфа: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75% пацієнтів і викликає у 10-15% - ПЦВ, у 15-30% - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35%, але не подовжує виживаність хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів - нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - приводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. ПЕГ-інтерферон призначається один раз на тиждень і переважно має менше ускладнень. Можливе використання у II-III триместрах вагітності.

* Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших за 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20% пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших за 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-PCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40%.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

* Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37% досягають ПГВ і 19% ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на трансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25%, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

* Пацієнтам по можливості призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

* Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, дазатинібом.

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз - у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта. Поряд з тим, дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.