* Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).
+ + -
* Визначення електролітного складу крові (K , Na , Cl ).
* Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.
* Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показами гістологічне дослідження кісткового мозку.
* Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.
* Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.
* Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинно-мозкової рідини.
* Коагулограма.
* Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини.
* Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.
Рекомендовані (бажані) дослідження
* За можливості молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту BCR/ABL, реаранжування TCR альфа/бета або гамма дельта, генів важких та легких ланцюгів Ig.
Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.
Критерії результату діагностики:
- тривалість - 3 дні;
- частка виконаних діагностичних процедур;
- наявність морфологічної, цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.
Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих закладах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) - в науководослідних установах.
Показання до лікування
Діагноз гострої лімфобластної лейкемії - абсолютний показ до лікування.
Лікувальна програма
Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідних установ.
Лікування гострої лімфобластної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії, профілактики нейролейкемії.
Показання до стаціонарного лікування
1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.
2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.
3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин крові.
Прогностичні фактори при ГЛЛ
------------------------------------------------------------------
| Фактор | Ознаки низького | Ознаки високого |
| | ризику | ризику |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Вік | Молодий вік | Старший вік |
| | (<35 років) | (>35 років) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Цитогенетичний/ |Нормальний диплоїдний| t(9; 22)/BCR-ABL |
|молекулярно- | чи гіпердиплоїдний | t(4; 11)/ALL1-AF4 |
|генетичний | каріотип | t(1; 19)/E2A-PBX1 |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рівень лейкоцитів | 9 | 9 |
| | <30х10 /л | >30х10 /л |
| | | (В-лінійні) |
| | | 9 |
| | | >100х10 /л |
| | | (Т-лінійні) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Імунофенотип | Кортикальний Т-ГЛЛ | Про-В-ГЛЛ (CD10-) |
| | (CD1a+) | Пре-/про-Т-ГЛЛ |
| | | (cyCD3+) |
| | | Зрілий Т-ГЛЛ |
| | | (CD1a-, sCD3+) |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Час до досягнення | <3-4 тижні | >3-4 тижні |
|повної ремісії | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Мінімально-залишкова | Негативна/низький | Високий |
|хвороба | рівень | 4 |
| | 4 | (>10 )/ |
| | (<10 ) | зростаючий рівень |
------------------------------------------------------------------
Лікування хворих на В-ГЛЛ групи стандартного ризику
1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;
- даунорубіцин 45 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 35 років - 40 мг/кв.м/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- аспарагіназа 5000 ОД/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/кв.м на 15-ий день;
- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-ий день.
При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування як у хворих високої групи ризику, починаючи з 1-ої фази індукції ремісії.
2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):
- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38- 41, 45-48, 52-55-й день;
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os з 29 по 56-й день;
- метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.
3. Профілактика нейролейкемії на 9-12 тиждень (ТГТ):
- опромінення голови у дозі 24 Гр.
4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;
- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-ий і 16-й день;
- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату
Паралельна інфузія:
- починається за 3 години до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку його введення. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При pH сечі <7 - вводиться розчин гідрокарбонату натрію!
- антиеметична (тропісетрон, ондансетрон, апрепітант) та седативна терапія;
- у разі розвитку інфекційних ускладнень застосовуються комбінації антибіотиків з включенням таких препаратів, як меропенем, іміпенем або циластатин натрію, ертапенем, доріпенем, фосфоміцин та протигрибкових засобів (флуконазол, ітраконазол, каспофунгін, посаконазол).
Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):
30 мг/кв.м в/в через 42 год. від початку введення метотрексату,
15 мг/кв.м в/в через 48 год. від початку введення метотрексату,
15 мг/кв.м в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.
Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/кв.м в/в кожні 6 годин; якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 годин.
5. Рання консолідація (Vp+Ara-C) на 17-й тиждень:
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.
7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):
- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;
- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.
8. Пізня консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 33-й і 45-й тижні:
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;
- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Примітка. Інфузійне забезпечення високих доз метотрексату і введення кальцію фоліанту наведено вище (п. 4).
9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тижні:
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-ий день.
10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 37-й, 40-43-й, 49-й і 52-й тижні:
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;
- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.
Підтримання ремісії
Тривалість підтримуючої терапії - з 13-го до 30-го місяця з дня початку лікування.
Варіант А:
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щоденно;
- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в або per os 1 раз на тиждень;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день з 14-го місяця що 2 місяці;
- цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.
Варіант В:
Такий же, як і варіант А, з наступними особливостями:
- відміна меркаптопурину і метотрексату у 18-й, 24-й і 30-й місяці;
- перерви меркаптопурину і метотрексату на останньому тижні 14, 16, 20, 22, 26, 28-го місяців;
- включення ротаційних блоків поліхіміотерапії;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день 14-, 16-, 20-, 22-, 26- і 28-го місяців;
- цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.
1-й курс (Cph+MD-Ara-C) на 14, 20 і 26-й місяць:
- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день місяця;
- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день місяця;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.
2-й курс (Vp+Ara-C) на 16, 22 і 28-й місяць:
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;
- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.
3-й курс (HD-Mtx+Asp) на 18, 24 і 30-й місяць:
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-ий і 15-й день місяця;
- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день місяця,
- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день місяця.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну
Паралельна інфузія:
- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 год) (профілактика ЦНС - токсичності HD-Ara-C);
- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);
- антиеметична та седативна терапія.
Лікування хворих на В-ГЛЛ групи високого ризику (протокол 05/93 BMFT)
1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;
- даунорубіцин 45 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 35 років - 40 мг/кв.м/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- аспарагіназа 5000 ОД/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/кв.м на 15-й день;
- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.
При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день від початку індукції) проводяться наступні етапи лікування. При відсутності ремісії проводять лікування, як при резистентних формах ГЛЛ, або застосовують індивідуально підібрані програми.
2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 6-й тиждень (HAM):
- цитарабін 3000 мг/кв.м в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;
- мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну
Паралельна інфузія:
- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС - токсичності HD-Ara-C),
- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);
- антиеметична та седативна терапія.
3. Профілактика нейролейкемії на 9-12-й тиждень (ТГТ):
- опромінення голови у дозі 24 Гр.
4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин у 1-й і 15-й день;
- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату
Паралельна інфузія.
Починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 год від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!
Антиеметична та седативна терапія.
Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):
30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.
Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/кв.м в/в кожні 6 год;
якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фоліанту 30 мг/кв.м в/в кожні 6 год.
5. Рання консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 17-й тиждень:
- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;
- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.
7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):
- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день ре індукції;
- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.
8. Пізня консолідація ремісії (HAM) на 33-му тижні:
аналогічна, як наведено вище (п. 2).
9. Пізня консолідація (HD-Mtx+Asp) на 39-й тиждень:
аналогічна, як наведено вище (п. 4).
10. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 45-й тиждень:
аналогічна, як наведено вище (п. 5).
11. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 51-й тиждень:
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
12. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 43-й, 46-49-й і 52-й тижні:
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;
- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.
13. Підтримання ремісії (з 13 до 30 місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).
Лікування Т-ГЛЛ (протокол 05/93 BMFT)
1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;
- даунорубіцин 45 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 35 років - 40 мг/кв.м/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- аспарагіназа 5000 ОД/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспарагази у дозі 1000 Од/кв.м на 15-й день;
- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.
При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування (починаючи з 1-ої фази індукції ремісії), як у хворих високої групи ризику.
2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):
- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41, 45-48, 52-55-й день;
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os з 29 по 56-й день;
- метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.
3. Профілактика нейролейкемії і опромінення середостіння на 9-12-й тиждень (ТГТ):
- опромінення голови і середостіння у дозі 24 Гр.
4. Рання консолідація ремісії (HAM) на 13-й тиждень:
- цитарабін 3000 мг/кв.м в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;
- мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну
Паралельна інфузія:
- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС-токсичності HD-Ara-C);
- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око що 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту), антиеметична та седативна терапія.
5. Рання консолідація (HD-Mtx+Asp) на 15-й тиждень:
- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;
- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату
Паралельна інфузія.
Починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 год від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!
- антиеметична та седативна терапія.
Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):
30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.
Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/кв.м в/в кожні 6 год;
якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 год.
6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.
7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):
- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;
- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.
8. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 33-й і 45-й тиждень:
- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;
- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тиждень:
- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 40-43-й, 46-49-й і 52-й тижні:
- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;
- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.
11. Підтримання ремісії (з 13 до 30-го місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).
Лікування зрілоклітинної В-ГЛЛ
1. Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень):
- преднізолон по 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день профази;
- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день профази.
2. Блок А на 2-й, 8-й і 14-й тиждень:
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;
- метотрексат 3000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;
- іфосфамід 800 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день (уропротектори);
- етопозид 100 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день,
- цитарабін 150 мг/кв.м 2 рази на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день;
- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os у 1-5-ий день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.
3. Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;
- метотрексат 3000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;
- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 15-хвилинною інфузією у 4-5-й день;
- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.
4. Профілактика нейролейкемії на 6-7-й тиждень:
- опромінення голови у дозі 24 Гр.
Контроль мієлограми і ефективності лікування проводиться перед кожним наступним блоком. У випадку рефрактерності або раннього рецидиву, після блоків А-В-А хворим на зрілу В-ГЛЛ проводять 2 блоки С і, у випадку їх ефективності, - ще 2-4 аналогічних блоки терапії.
Лікування резистентних форм, рецидиву ГЛЛ
В лікуванні хворих резистентних форм та ранніх (до 6 місяців) рецидивів захворювання використовують високі дози цитарабіну і метотрексату або етопозиду, або високі дози метотрексату і аспарагінази (за наявності матеріального забезпечення).
До таких програм відноситься Hyper-CVAD
I фаза:
> циклофосфамід 300 мг/кв.м/2 рази на добу в/в 3-годинною інфузією у 1-3 дні курсу;
> доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 24-годинною інфузією, яку починають через 12 годин після останнього введення циклофосфаміду (у 4-5 дні курсу);
> вінкристин 1,4 мг/кв.м (не більше 2 мг) в/в струминно у 4-й і 11-й дні курсу;
> дексаметазон 40 мг/день у 1-4 і 11-14 дні курсу;
> цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день курсу.
II фаза (проводиться через 21 день після першої фази):
> метотрексат 1000 мг/кв.м/добу в/в 24-годинною інфузією в 1-й день;
> цитарабін 3000 мг/кв.м 2-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу у 2-й та 3-й дні;
> кальцію фолінату 50 мг per os після закінчення інфузії метотрексату, далі 25 мг per os кожні 6 год протягом 48 годин.
Усього проводиться 4 курси із двох фаз.
У разі розвитку другого та подальших рецидивів, після досягнення чергової ремісії доцільно проведення алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.
Лікування резистентних форм, рецидиву ГЛЛ або випадків з високою експресією CD34-антигена
При наявності транслокації t(9;22) до лікування, за наявності матеріального забезпечення, доцільно додати іматиніб.
Індукція ремісії:
- циклофосфамід 1200 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 60 років - 800 мг/кв.м) в/в 3-годинною інфузією в 1-й день;
- даунорубіцин 60 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 60 років - 30 мг/кв.м) в/в 60-хвилинною інфузією у 1-3-й день;
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-21-й день (у хворих віком понад 60 років - в 1-7-й день);
- іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29-й день.
Консолідація ремісії (4 курси):
- метотрексат 1000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;
- цитарабін 2000 мг/кв.м (у хворих віком понад 60 років - 1000 мг/кв.м) кожні 12 год 3-х годинною інфузією у 2-й і 3-й день;
- метилпреднізолон 50 мг 2 рази на добу в/в крапельно у 1-3-й день;
- іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;
- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні впродовж 2-х років):
- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;
- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день;
- іматиніб 600 мг/добу per os у 1-28-й день.
Терапія супроводу:
- Хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.
- Алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми.
- Трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb<70 г/л.
- Трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості
9
тромбоцитів <50,0*10 /л.
- Антиеметична та седативна терапія.
- З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції - ацикловіром. Обов'язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л.
- За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліти.
- Високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + бета-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором бета-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу.
- Дезінтоксикаційна та інфузійна терапія - проводиться кристалоїдами та розчином 5% глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитозару
Паралельна інфузія:
- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ;повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС - токсичності HD-Ara-C);
- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи по 12-и годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);
- антиеметична та седативна терапія.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату
Паралельна інфузія:
- починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!
- антиеметична та седативна терапія
Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):
30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;
15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.
Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фоліанту 50 мг/кв.м в/в кожні 6 годин;
якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 годин.
Критерії ремісії
Повна ремісія констатується при нормальному співвідношенні
усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень
і визначенні 5% і менше бластних клітин в аспіраті кісткового
9
мозку, та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5х10 /л, а
9
тромбоцитів - 100х10 /л і більше.
Критерії результату лікування:
- частка виконаних лікувальних заходів;
- досягнення повної ремісії;
- наявність ускладнень;
- ступінь нормалізації лабораторних показників;
- оцінка пацієнтом якості життя;
- тривалість періоду непрацездатності;
- група інвалідності;
- тривалість безрецидивного періоду захворювання;
- загальна тривалість життя.
Контроль стану хворого
Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Після завершення протипухлинної терапії контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.
( Клінічний протокол із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 72 від 30.01.2013 )
| Директор Департаменту розвитку медичної допомоги | М.Хобзей |
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ
надання медичної допомоги хворим на
вітамін-В -дефіцитну анемію
12
МКХ-10: D51
Визначення захворювання
Мегалобластна анемія зумовлена дефіцитом вітаміну В . При
12
дефіциті цього вітаміну порушується синтез дезоксирибонуклеїнової
кислоти та мітотичні процеси в клітинах організму, особливо в
клітинах кісткового мозку.
Причини дефіциту вітаміну В
12
1. Порушення всмоктування вітаміну В :
12
- хвороба Аддісон-Бірмера (автоімунне захворювання, зумовлене наявністю антитіл проти внутрішнього фактора або обволікаючих клітин дна шлунка);
- стан після резекції шлунка;
- хвороби тонкого кишківника;
- хронічний панкреатит.
2. Недостатнє поступлення з їжею:
- вегетаріанство;
- недостатня кількість м'ясних продуктів в раціоні.
3. Недостатнє використання, прийом деяких медикаментів:
- неоміцин, колхіцин;
- дефіцит ензимів, що беруть участь в процесах обміну,
залежних від вітаміну В .
12
4. Збільшена потреба або використання:
- паразитарні хвороби;
- мієлопроліферативні хвороби;
- мієломна хвороба.
5. Вроджені селективні дефекти всмоктування вітаміну В .
12
Найчастішою формою мегалобластної анемії, зумовленої
дефіцитом вітаміну В , є хвороба Аддісон - Бірмера (50% всіх
12
випадків дефіциту вітаміну В ).
12
Клініка
Захворювання розвивається поступово. Для В -дефіцитної
12
анемії характерна тріада синдромів:
- анемічний синдром: загальна слабість, задишка при фізичному навантаженні, блідість шкіри з характерним цитриновим відтінком, іктеричність склер, збільшення розмірів селезінки;
- ураження органів травного тракту: зниження апетиту, відраза до м'яса, гентеровський язик (у першій фазі яскраво-червоний, болючий, пізніше - гладкий, глянцевий), атрофія слизової шлунка, розлади стільця;
- неврологічний синдром: фунікулерний мієлоз бокових або задніх стовпів спинного мозку (наслідок демієлінізації) - порушення чутливості, парестезії, затруднення при ходьбі, спастичний спіральний параліч (бокові стовпи), псевдотабез (задні стовпи), може бути втрата пам'яті, депресія.
Організація надання медичної допомоги
Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації, а також науково-дослідних установах.
Діагностична програма
* Аналіз крові: анемія гіперхромна. Кількість еритроцитів зменшена в більшій мірі, ніж рівень гемоглобіну, в результаті чого колірьоровий показник >1,0, підвищений вміст та концентрація гемоглобіну в еритроциті. У більшості хворих знижена кількість лейкоцитів та тромбоцитів. В мазку крові виявляється макроцитоз - великі гіперхромні еритроцити, анізопойкілоцитоз еритроцитів (оваловидні, сльозовидні еритроцити), базофільна зернистість в еритроцитах, еритроцити, що вміщують кільця Кебота та тільця Жоллі, анізоцитоз тромбоцитів, гіперсегментація ядер нейтрофілів, деколи поодинокі еритрокаріоцити, мегалобласти, знижена кількість ретикулоцитів.
* Кістковий мозок: гіперплазія червоного паростка - мегалобластний тип кровотворення, промегалобласти, мегалобласти, асинхронне дозрівання ядра (цитоплазма оксифільна, ядро незріле). Мітози. В еритроцитах кільця Кебота, тільця Жоллі. Зміни в гранулоцитарному ряді - гігантські метамієлоцити та паличкоядерні.
Слід відзначити, що стернальну пункцію необхідно провести до призначення ціанокобаламіну та фолієвої кислоти (одна ін'єкція ціанокобаламіну приводить до повної трансформації мегалобластичного типу еритропоезу в нормобластичний протягом 24 годин, тому дослідження пунктату кісткового мозку після введення ціанокобаламіну буде неінформативним).
Додаткові обстеження:
- рівень білірубіну - виявляється непряма білірубінемія;
- рівень лактатдегідрогенази - високий;
- фіброгастроскопія (з біопсією) - атрофія слизової шлунка;
- на 6-7 день від початку лікування визначають число ретикулоцитів - "ретикулоцитарний криз" (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії).
Диференціальну діагностику слід проводити з хворобами, при
яких можна спостерігати мегалобластоз в кістковому мозку, не
зумовлений дефіцитом вітаміну В чи фолієвої кислоти, зокрема,
12
мієлодиспластичним синдромом, еритролейкемією, прийомом деяких
медикаментів (метотрексат, антиметаболіти: пурин, цитарабін).
Лікувальна програма
- ціанокобаламін у дозі 500 мкг. Вводять дом'язево щоденно протягом 2 тижнів, а пізніше - один раз на тиждень до нормалізації показників червоної крові;
- диспансерне спостереження у гематолога - ціанокобаламін у дозі 500 мкг вводять дом'язево один раз на місяць протягом усього життя;
- хворі з вираженим неврологічним синдромом протягом першого півроку одержують дозу ціанокобаламіну на 50% вищу;
- трансфузії концентрату еритроцитів застосовують лише у вкрай тяжких випадках при наявності серцево-судинної недостатності, зумовленої гіпоксією.
Критерії результату лікування:
- відсутність анемії;
- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
- тривалість періоду непрацездатності;
- оцінка пацієнтом якості життя.
Контроль стану хворого