здорових тканинах, і забезпечується селективність цитотоксичного
ефекту; капецитабін та його похідні зв'язуються з білками плазми у
різній кількості, внаслідок чого їх максимальні концентрації
реєструються через 1,5-3 год, T 0,7-4 год; виводиться переважно
1/2
із сечею (84% дози); у хворих з нирковою недостатністю при
зниженні кліренсу креатиніну на 50% концентрації метаболітів
підвищуються на 45%.
Показання для застосування ЛЗ: рак молочної залози (місцевопоширеним і метастазуючий), у разі неефективності паклітакселу та препаратів антрациклінового ряду чи за наявності протипоказань до хіміотерапії антрациклінами; рак яєчників; колоректальний рак.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: стандартний режим дозування: 2500 мг/кв.м у два прийоми (вранці і ввечері) у вигляді тритижневих циклів внутрішньо, через 30 хв посля їди, запиваючи водою - 2 тижні щоденно, потім 1 тиждень - перерва (сумарну добову дозу розділяють на 2 рівних прийоми - вранці і ввечері); корекція дози в ході лікування: при токсичності 1-го ступеня корегувати дозу не потрібно, при токсичності 2-го і 3-го ступеня застосування капецитабіну слід припинити і відновити у повній дозі або з корекцією після того, як вираженість небажаних явищ зменшиться до 1-го ступеня, при розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до купірування або зменшення симптоматики до 1-го ступеня, після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50% від колишньої; якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то ці дози не доповнюють, а просто продовжують заплановані цикли терапії; нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у випадку токсичних явищ.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: ШКТ - сухість у роті, порушення смаку, стоматит, нудота, блювання, диспепсія, болі у животі, запор або діарея, метеоризм, кандидоз порожнини рота; шкірні покриви - сухість і тріщини шкіри, свербіж, осередкове лущення, дерматит, еритематозні висипання, гіперпігментація, долонно-підошовний синдром; нервова система - стомлюваність, запаморочення, головний біль, безсоння або сонливість, парестезії, слабкість, астенія; обмін речовин - анорексія, зневоднення, зменшення маси тіла; опорно-руховий апарат - болі у кінцівках, попереку, міальгії; кровотворна система - лімфоцитопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія, зниження рівня Hb, гіпербілірубінемія; інші - сльозотеча, задишка, кашель, набряки нижніх кінцівок.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату та фторпіримідину, фторурацилу; вагітність, годування груддю.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 150 мг N 60.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
II. Ентал, "Neon Antibiotics Pvt. Ltd." та "XL Laboratories Pvt. Ltd." для "Worldbrige Ltd", Індія/Британські Віргінські Острови
Кселода, "Hoffmann-La Roche Inc" для "F. Hoffmann-La Roche Ltd", США/Швейцарія
- Меркаптопурин (Mercaptopurine)*
Фармакотерапевтична група: L01BB02 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: 6-меркаптопурин - це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину; діє як антагоніст пурину; підключаючись до процесу перетворення пуринів, порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: біодоступність при пероральному прийомі дуже різниться у
різних осіб; після прийому у дозі 75 мг/кв.м середня
біодоступність була 16% від прийнятої дози; пік концентрації у
плазмі крові досягається через 2,2 год; T - приблизно 90 хв;
1/2
швидко метаболізується та виділяється головним чином нирками, T
1/2
у його метаболітів довший, ніж у вихідного компонента.
Показання для застосування ЛЗ: г. лейкози (для індукції ремісії і проведення підтримуючої терапії при г. лімфобластних лейкозах, г. мієлогенних лейкозах), гранулоцитарний лейкоз.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: для дорослих та дітей звичайна доза становить 2,5 мг/кг/добу або 50-75 мг/кв.м/добу, але доза та тривалість лікування залежать від виду та дози інших цитостатичних препаратів, які застосовуються разом із препаратом, а також від індивідуальних особливостей пацієнта; дослідження у дітей з гострим лімфобластним лейкозом свідчать, що призначення у вечірній час знижує ризик виникнення рецидиву хвороби порівняно з прийманням уранці.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: основний - міелосупресія (лейкопенія, тромбоцитопенія); гепатотоксичний (гістологічно має місце некроз печінкових клітин та біліарний стаз) при застосуванні різних доз, але частіше при перевищенні рекомендованих доз у 2,5 мг/кг/добу або 75 мг/кв.м/добу; спостереження за показниками печінкової функції дозволяє виявити токсичний вплив, який є оборотним, на ранніх стадіях; інші побічні ефекти - анорексія, нудота, блювання, поява виразок у ротовій порожнині, дуже рідко - у кишечнику, поодинокі випадки ускладнень - гарячка та шкірний висип, алопеція, транзиторна олігоспермія.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, але, зважаючи на серйозність показань, абсолютних протипоказань немає.
Форми випуску ЛЗ: табл. по 50 мг N 25.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін зберігання - 5 років.
Торгова назва:
II. Пурі-нетол(ТМ), "Heumann PCS GmbH"; "Glaxo Wellcom GmbH & Co." для "GlaxoSmithKline Export Ltd", Німеччина/Німеччина/Великобританія
Пурі-нетол(ТМ), "GlaxoWellcome Operations"; "Heumann Pharma GmbH" для "GlaxoWellcome GmbH & Co" для "GlaxoSmithKline Export Ltd", Великобританія/Німеччина/Великобританія
Пурі-нетол(ТМ), "Heumann PCS GmbH"; "Glaxo Wellcom GmbH & Co." для "GlaxoSmithKline Export Ltd", Німеччина/Німеччина/Великобританія
- Метотрексат (Methotrexate)*
Фармакотерапевтична група: L01BA01 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: належить до групи антиметаболітів з цитостатичною активністю; пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин, синтез РНК та білка в S-фазі клітинного циклу; найчутливіші тканини з інтенсивною проліферацією клітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітини плода).
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після в/м введення максимальна концентрація в плазмі
крові спостерігається через 30-60 хв; добре розподіляється у
тканинах організму (у тканині нирок визначається протягом
декількох тижнів, у тканинах печінки - кілька місяців), а також
в асцитичній та плевральній рідинах; в середніх дозах не проходить
крізь гематоенцефалічний бар'єр; метаболізуєтся ферментами
кишкової мікрофлори, гепатоцитів і інших клітин з утворенням
активного метаболіту - поліглутамату; T дозозалежний і
1/2
становить 3-10 год при використанні малих і 8-15 год при
використанні великих доз препарату; 90% введеної дози виводиться
нирками у незміненому вигляді шляхом клубочковой фільтрації і
активної канальцевої секреції і менше 10% - з жовчю (з подальшою
реабсорбцією у кишечнику) протягом 24 год; виводиться переважно із
сечею у незміненому вигляді, тому при порушенні функції нирок
елімінація уповільнюється, при цьому концентрація його в плазмі
крові підвищується; потрапляє у грудне молоко.
Показання для застосування ЛЗ: лікування багатьох злоякісних пухлин і гемобластозів (неходжкінська лімфома, пухлини ЦНС, рак легені, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка, хоріонепітеліома, рак яєчника, злоякісні пухлини голови і шиї, пухлини яєчка, остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин, саркома Юїнга, ретинобластома, лімфогранулематоз, г. лейкози, особливо лімфобластний, лімфома Беркита (пізні стадії - III і IV за системою Петера)), лімфосаркоми; інтратекальне введення проводять при нейролейкемії тільки з використанням ізотонічного р-ну; високодозова моно- і поліхіміотерапія - при остеогенній саркомі, г. лейкозі, бронхогенному раку легенів, епідермоїдному раку голови та шиї.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: недрібноклітинний рак легені: в/м, в/в (болюс і тривалі інфузії), внутрішньоартеріально, інтратекально; для парентерального введення розводять відповідно до схем лікування і тривалості інфузії: концентрат розводять 5% р-ном глюкози або ізотонічним р-ном натрію хлориду до отримання 1-2% р-ну; для інтратекального введення розводять р-ном 0,9% натрію хлориду до одержання концентрації 1 мг/мл; дози препарату - індивідуальні, залежать від виду пухлин, стадії захворювання, ефективності терапії, загального стану і картини крові пацієнта: низькі (одноразова нижче 100 мг/кв.м), середні (одноразова 100 мг/кв.м-1000 мг/кв.м) і високі (одноразова більше 1000 мг/мг); дози > 100 мг/кв.м вводять тільки у вигляді в/в інфузій разом з застосуванням захисної терапії (кальцію фолінат); при хоріонкарциномі та інших трофобластичних захворюваннях 15-30 мг вводять в/м щоденно протягом 5 діб; до початку повторного курсу повинні зникнути всі прояви токсичності, що триває не менше 1 тижня; потрібно проводити 3-5 курсів; первинний рак молочної залози з метастазами у пахові лімфовузли - тривалу комбіновану терапію: середня доза 40 мг/м в 1-шу і 8-му добу лікування; комбіновану терапію здійснюють також при лейкозі; грибоподібному мікозі вводять в/м в дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень; нейролейкоз (менінгеальна лейкемія) - 0,25% р-н вводять у спинномозковий канал у разовій дозі 5-10 мг або 10 мг/м з інтервалами 3-4 дні, при нейролейкемії - інтратекально; дозу визначають залежно від віку пацієнта: до 1 року - 6 мг, 1 рік - 8 мг, 2 роки - 10 мг, 3 роки і більше - 12 мг; пацієнтам старше 70 років і дітям до 4 місяців дозу потрібно зменшувати; повторювати введення можна через 3-5 діб; введення препарату продовжують до зниження кількості клітин у лімфі до норми, після чого проводять ще одне додаткове введення; для системного введення інтралюмбально дозу необхідно відповідно знизити.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: система крові - пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, гіпогаммаглобулінемія, геморагії); ШКТ - гінгівіт, стоматит, фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлункові геморагії, утворення виразок, порушення функції печінки, жирова дистрофія, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки ШКТ, перипортальний фіброз, цироз печінки; ЦНС - головний біль, запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми, після інтратекального введення - підвищення тиску спинномозкової рідини; сечостатева система - розлади сечовипускання, цистит, гематурія, азотемія, олігоспермія, менструальні дисфункції, безпліддя, самовільний аборт, тератогенна дія, зниження лібідо, імпотенція, порушення овогенезу, сперматогенезу; шкіра - еритематозні висипання, свербіж, кропив'янка, алопеція, телеангіоек тазії, акне, фурункульоз; дихальна система: легеневі інфільтрати, пневмофіброз; інші - АР, зниження опірності організму, імуносупресія, метаболічні порушення, остеопороз.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, порушення функції печінки, нирок і системи кровотворення (гіперплазія кісткового мозку, виражена лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, цироз печінки, печінкова недостатність); інфекційні захворювання, імунодефіцитні стани, виразки у ротовій порожнині і системі травлення, після оперативних втручань, періоди вагітності і лактації.
Форми випуску ЛЗ: р-н для ін'єкцій, 5 мг/мл по 3 мл (15 мг) у фл.; концентрат для приготування р-ну для інфузій по 5 мл (500 мг) в амп.; по 10 мл (1000 мг) в амп.; табл. по 2,5 мг N 50.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; приготовлений р-н залишається стабільним при кімнатній t незалежно від освітлювання протягом 24 год; якщо інфузія триває понад 24 год, слід замінити інфузійний фл.; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Зексат, "Dabur Pharma Limited", Індія
Метобіон(R), "Biomedic laboratories Holding S.A.", Люксембург
Метотрексат, "Venus Remedies Limited" для "Worldbrige Ltd", Індія/Британські Віргінські Острови
Метотрексат ЕБЕВЕ, "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG", Австрія
Метотрексат-Джен, "Genom Biotech Pvt. Ltd.", Індія
Метотрексат-Тева, "TEVA Pharmaceutical Industries Ltd" на заводі "Pharmachemie B.V.", Ізраїль/Нідерланди
- Пеметрексед (Pemetrexed)*
Фармакотерапевтична група. L01BA04 - антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: антифолат різноспрямованої дії, пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами в біосинтезі тимідину та пуринових нуклеотидів заново.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: транспорт до клітини відбувається за рахунок як
редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем
мебранного протеїну; потрапивши до клітини, швидко трансформується
в поліглютаматні форми, які акумулюються в клітинах і є навіть
більш сильними інгібіторами TS і GARFT; цей процес відбувається в
пухлинних клітинах, та меншою мірою - в нормальних тканинах і
залежить від часу та концентрації; метаболіти поліглютамату мають
більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що
призводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих
клітинах; доведені синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу
з цисплатином в лікуванні мезотеліоми; призначений лише для в/в
введення; приблизно 81% зв'язується білками плазми; ступінь
ниркової недостатності не впливає на зв'язування; підлягає
обмеженому печінковому метаболізму, переважно виводиться із сечею
в незміненому вигляді на 70-90% протягом 24 год; загальний
плазмовий кліренс становить 92 мл/хв, а T з плазми - 3,5 год
1/2
у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Показання для застосування ЛЗ: злоякісна плевральна мезотеліома в комбінації з цисплатином; місцево поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені після попередньої хіміотерапії.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: злоякісна плевральна
мезотеліома: дорослі - рекомендована доза становить 500 мг/кв.м
у вигляді в/в інфузії протягом 10 хв + цисплатин 75 мг/кв.м
у вигляді 2-годинної інфузії приблизно через 30 хв після
завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного
циклу (гідратація пацієнта повинна проводитися до або/та після
введення цисплатину); недрібноклітинний рак легенів (застосування
у монотерапії): дорослі: рекомендована доза становить 500 мг/кв.м
у вигляді 10-хвилинної в/в інфузії в перший день кожного
21-денного циклу; необхідна премедикація - у пацієнтів, які
не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відмічалися
висипання на шкірі - попередня терапія дексаметазоном (або його
еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій, для
зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно приймати низькі
дози фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву
кислоту (протягом семиденного періоду перед першою дозою
пеметрекседу необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої
кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом
усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої
дози пеметрекседу); пацієнти також повинні отримувати вітамін В
12
в/м 1 р/добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та
кожні 3 цикли після цього, наступні ін'єкції вітаміну B можна
12
проводити в день введення пеметрекседу; звичайно використовували
дозу фолієвої кислоти 400 мкг; перед введенням розведіть вміст
500 мг фл. за допомогою 20 мл 0,9% р-ну натрію хлориду для ін. для
отримання р-ну, який містить 25 мг/мл пеметрекседу, обережно
струсіть фл. до повного розведення порошку; необхідний об'єм
розведеного р-ну пеметрекседу далі повинен бути розведений до
100 мл за допомогою 0,9% р-ну натрію хлориду і вводитися в/в
протягом 10 хв; перед кожною дозою рекомендовано перевіряти
загальний аналіз крові та тромбоцити (абсолютна кількість
9
нейтрофілів повинна становити >= 1,5 х 10 л, тромбоцитів
9
>= 100 х 10 л) корекція дози перед початком наступного циклу
повинна грунтуватися на найменших значеннях гематологічних
показників або на максимальній негематологічній токсичності після
попереднього циклу терапії; для оцінки функції печінки та нирок
необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові; лікування
можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення;
пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячій практиці,
оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів
не визначені.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: у окремих
пацієнтів з нелікованою мезотеліомою, нелікованим розповсюдженим
раком молочної залози або раніше лікованим розповсюдженим раком
молочної залози з проведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії,
з розповсюдженим недрібноклітинним раком легенів з попереднім
проведенням однієї лінії хіміотерапії, при монотерапії
пеметрекседом 500 мг/кв.м з додатковим застосуванням фолієвої
кислоти та вітаміну В спостерігалися порушення з боку
12
кровоносної та лімфатичної систем, шлунково-кишкові розлади,
загальні розлади, гепатобіліарні розлади, порушення з боку шкіри
та підшкірної клітковини, рідкі випадки колітів; терапія повинна
бути припинена, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка
гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або
4-го ступеня після зниження 2 доз; у разі виникнення у пацієнта
ознак негематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичность)
=> 3 ступеня (за винятком 3-го ступеня підвищення трансаміназ)
введення пеметрекседу також необхідно припинити до досягнення
більш низьких значень або таких значень, які б відповідали
вихідним перед початком терапії у даного пацієнта; у випадку
нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та
цисплатину, при нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапія
повинна бути припинена.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.
Форма випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування концентрату для приготування р-ну для інфузій.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t нижче 25 град.C; стабільність розведеного р-ну та р-ну для інфузій зберігається протягом 24 год після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при t 20-25 град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Алімта, "Lilly France S.A.S.", Франція
- Тегафур (Tegafur)*
Фармакотерапевтична група: L01BC03 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: має протипухлинну дію і за біологічними ознаками нагадує фторурацил; його можна розглядати як транспортну форму фторурацилу, що утворюється в організмі внаслідок активації мікросомальними ферментами печінки.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: метаболіт довго циркулює в організмі, забезпечуючи таким чином високу ефективність препарату; препарату властива також протизапальна і аналгетична дія, зменшення свербіжу; при прийомі внутрішньо швидко всмоктується з ШКТ і виявляється в крові щонайменше протягом 24 год після одноразового введення; максимальна концентрація в крові досягається протягом 4-6 год після прийому; значна кількість виводиться з сечею; в організмі хворих із чутливою до тегафуру пухлиною препарат зазнає активнішого метаболізму, ніж у хворих з нечутливими пухлинами.
Показання для застосування ЛЗ: рак шлунку, товстої і прямої кишки, молочної залози, шкірні лімфоми.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: при пероральному застосуванні добова доза становить 20-30 мг/кг (1,2-1,6 г або 3 капс.), але може досягти 2 г (5 капс.); дозу ділять на 2 прийоми і приймають щоденно кожні 12 год або 2-4 р/добу; курсова доза при прийомі внутрішньо - 30-40 г; можна застосовувати менші дози протягом тривалішого часу (доза може бути знижена у літніх пацієнтів і на пізніх стадіях захворювання); у схемах поліхіміотерапії і як ад'ювант при променевій терапії використовується в дозі, яка дорівнює або менша за дозу, що використовується при монотерапії; при необхідності курс лікування повторюють з інтервалом 1,5-2 міс.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: нудота, блювання, біль у шлунку, запаморочення, пронос; рідко - шлунково-кишкові кровотечі, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, стоматит, порушення функцій печінки й нирок, іноді гострий панкреатит, пригнічення кровотворення, порушення серцевої діяльності, реакції підвищеної чутливості; тяжкі побічні ефекти спостерігають рідко (можлива тяжка лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, ураження печінки (гострий гепатит), дегідратація організму, тяжке запалення кишечнику, симптоми лейкоенцефаліту, інтерстеційна пневмонія, аносмія, стенокардія спокою); ступінь токсичної дії залежить від способу й режиму введення; запаморочення, нудота і блювання зменшуються при фракціюванні добової дози.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до
препарату, пізня стадія хвороби, гостра кровотеча, тяжкі порушення
9
функцій печінки й нирок, лейкопенія (лейкоцити < 3 x 10 л),
9
тромбоцитопенія (тромбоцити 100 x 10 /л) та анемія (Hb < 30 од.),
вагітність, лактація.
Форма випуску ЛЗ: капс. по 400 мг у фл.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C: термін придатності - 4 роки.
Торгова назва:
II. Фторафур(R), AT "Гріндекс", Латвія
- Тіогуанін (Thioguanine)*
Фармакотерапевтична група: L01BB03 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: сульфгідрильний аналог гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт; активується до свого нуклеотиду - тіогуанілової кислоти.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: метаболіти тіогуаніну гальмують синтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів; також інкорпорується у нуклеїнові кислоти і це становить основу його токсичності; між тіогуаніном і меркаптопурином існує перехресна резистентність; добре метаболізуеться in vivo: існують два головні шляхи біотрансформації - метилювання до 2-аміно-6-метилтіопурину та дезамінування у 2-гідрокси-6-меркаптопурин з подальшим окисленням до 6-тіосечової кислоти; після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м пік концентрації у плазмі досягається через 2-4 год і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл, рівень цей зменшується при одночасному прийомі їжі.
Показання для застосування ЛЗ: г. лейкоз (г. мієлобластний лейкоз та г. лімфобластний лейкоз), загострення хр. гранулоцитарного лейкозу.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: доза та тривалість лікування залежать від форми та дози інших препаратів, що приймаються разом з тіогуаніном; абсорбція після перорального прийому варіабельна, рівень препарату у плазмі крові може зменшуватись у результаті блювання або прийому їжі; може коротким курсом застосовуватись на будь-якій стадії лікування, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме на стадій індукції, консолідації та інтенсифікації лікування; не рекомендується застосування у якості підтримуючої терапії або аналогічного довготривалого курсу лікування у зв'язку з високим ризиком печінкової токсичності; для дорослих звичайна доза становить 60-200 мг/кв.м/добу, для дітей - таке ж дозування, як для дорослих, з розрахунком дози згідно з площею поверхні тіла.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: звичайно є компонентом поліхіміотерапії, тому побічну дію неможливо пов'язати лише з одним цим препаратом; кров та лімфатична система - дуже часто пригнічення кісткового мозку; ШКТ - часто стоматит, шлунково-кишкова непереносимість, рідко некроз і перфорація стінки кишки; гепатобіліарна система - дуже часто печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судин у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв'язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу), збільшенням рівня печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та гамаглютамілтрансамінази, виникненням жовтяниці (гістопатолоігічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, печінковий та періпортальний фіброз); часто печінкова токсичність під час короткострокового курсу лікування виявляється у формі венооклюзивної хвороби; симптоматика гепатотокисчності має зворотний характер; рідко центролобулярний печінковий некроз, що виникали при комбінованій хіміотерапії, вживанні високих доз тіогуаніну та алкоголю.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до компонентів препарату, але, зважаючи на серйозність показань, абсолютних протипоказань немає.
Форма випуску ЛЗ: табл. по 40 мг N 25 у фл.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Ланвіс, "Heumann PCS GmbH" для "GlaxoWellcome GmbH & Co." для "GIaxoSmithKline Export Ltd", Німеччина/Німеччина/Великобританія
Ланвіс, "GlaxoWellcome Operations"; "Heumann Pharma GmbH" для "GlaxoWellcome GmbH & Co" для
"GIaxoSmithKline Export Limited", Великобританія/Німеччина/США/Великобританія
- Флударабін (Fludarabine)*
Фармакотерапевтична група: L01BB05 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу від арабіну; швидко дефосфорилюється до метаболіту, який поглинається клітинами і потім всередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату; завдяки біоперетворенням інгібірує синтез ДНК, частково інгібірує РНК-полімерази і послідовно зменшує синтез протеїнів; хоча деякі аспекти механізму дії все ще залишаються нез'ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК і синтез протеїнів сприяє інгібіруванню синтезу ДНК та росту клітин пухлини, що є домінуючим фактором.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: після в/в введення шляхом швидкої болюсної ін'єкції,
короткочасної інфузії та наступної безперервної інфузії, а також
після перорального прийому спостерігається аналогічний
фармакокінетичний профіль у хворих на хр. лімфолейкоз та
неходжкінські злоякісні лімфоми низького ступеня злоякісності;
розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від
дози пригнічення гемопоезу; після одноразової інфузії у дозі
25 мг/кв.м хворим на хр. лімфолейкоз протягом 30 хв вміст
флударабіну досягає середньої максимальної концентрації в плазмі
наприкінці інфузії; відповідний рівень препарату після п'ятої дози
помірно акумулює, а максимальний середній рівень дорівнює
4,4-4,8 (мю)M наприкінці інфузії; після в/в та перорального
введення рівень в плазмі та AUC збільшуються лінійно разом із
дозою, тоді як T , кліренс із плазми та об'єми розподілу
1/2
залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про
лінійний характер залежності від дози; після перорального
приймання максимальний рівень в плазмі досягає приблизно 20-30%
від відповідного в/в рівня наприкінці інфузії та спостерігається
через 1-2 год після приймання; середня системна доступність
перебуває в межах 50-60% після одноразової та повторних доз, та є
подібною після ковтання р-ну чи приймання табл. з негайним
вивільненням; після перорального приймання разом із вживанням їжі
було помічено незначне збільшення (< 10%) системної доступності,
незначне зниження максимального рівня у плазмі та затримка у його
досягненні; кінцеві T не змінилися; виведення з організму
1/2
відбувається переважно шляхом ниркової екскреції, 40-60% введеної
в/в дози виводиться разом із сечею.
Показання для застосування ЛЗ: стерильний ліофілізат - первинна терапія пацієнтів із B-клітинним хр. лімфолейкоз і для пацієнтів з хр. лімфолейкоз, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час/після лікування; лікування Пацієнтів із неходжкінськимим злоякісними лімфомами низького ступеня злоякісності, для яких лікування, яке містило принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час/після лікування; табл.: первинна терапія у пацієнтів з B-клітинним хр. лімфолейкоз і для пацієнтів із хр. лімфолейкоз, для яких лікування принаймні з одним стандартним алкілуючим препаратом виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час/після такого лікування.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: приймається усередину натще або під час прийому їжі, не розжовуючи і запиваючи водою, 40 мг/кв.м щодня протягом 5 днів кожні 28 днів до одержання максимального ефекту (повної або часткової ремісії, у середньому необхідно проведення 6 циклів); лікування триває до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія частіше настає через 6 циклів); неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (НЛНХ) - курс лікування триває до досягнення найкращого результату (повна/часткова ремісія); після чого розглядається питання про необхідність проведення ще двох циклів лікування для закріплення результату; для пацієнтів з ослабленою функцією нирок дози потребують корекції - якщо кліренс креатиніну знаходиться в межах 30-70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: гарячка, інфекції, нездужання, слабкість і втома, мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) у більшості пацієнтів; ураження кісткового мозку можуть бути тяжкими та кумулятивними: тривалий вплив препарату на зменшення кількості T-лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику умовно-патогенних інфекцій, включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад, прогресуюча багатофокальна лейкоенцефалопатія; з боку серцево-судинної системи рідко серцева недостатність, аритмія; з боку ЦНС та органів чуття - рідко збудження, коматозний стан, епілептиформні нападки, периферична нейропатія; порушення зору, неврит зорового нерва, зорова нейропатія, сліпота; з боку сечостатевої системи - рідко геморап'чний цистит, набряки; з боку шкірних покривів - шкірні висипання, рідко с-м Стивенс-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (с-м Лайєлла); гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратну кристалурія та ниркова недостатність; зміни активності ферментів печінки та пщшлункової залози зустрічаються рідко; з боку ШКТ: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, шлунково-кишкової кровотечі; дихальна система - часто пневмонія, рідко легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз у поєднанні із задишкою та кашлем; часто висипання на шкірі.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, порушення функції нирок (кліренс креатинину < 30 мл/хв), декомпенсована гемолітична анемія, вагітність, годування груддю.
Форми випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для інфузій по 50 мг у фл. табл., вкриті оболонкою, по 10 мг N 5, N 20.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t не вище 25 град.C; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
I. Флудара - Дарниця, ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця"
II. Нетран, "Neon Antibiotics Pvt. Ltd." для "Worldbrige Ltd", Індія/Британські Віргінські Острови
Флудара(R), "Intendis Manufacturing S.p.A."; "Schering AG" для "Schering AG", Італія/Німеччина/Німеччина
Флудара(R), "Schering AG", Німеччина
- Фторурацил (Fluorouracil)
Фармакотерапевтична група: L01BС02 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: цитостатичний протипухлинний засіб, структурний аналог піримідину; протипухлинна активність обумовлена перетворенням в тканинах на активні метаболіти, у тому числі 5-фтордезоксиуридин та 5-фторуридин; 5-фтордезоксиуридин інгібує тимідилатсинтетазу та блокує реакцію перетворення дезоксиуридилової кислоти в тимідилову, що призводить до дефіциту тимідину та інгібуванню синтезу ДНК; 5-фторуридин вбудовується в РНК замість уридину, що призводить до порушення процесингу РНК і синтезу білка; фторурацил пригнічує ріст епітеліальних новоутворень, та меншою мірою діє на пухлини залозистого походження.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: при в/в введенні T із плазми становить 8-20 хв
1/2
залежно від дози; кінцевий T становить близько 20 год; легко
1/2
проникає крізь гістогематичні бар'єри, включаючи
гематоенцефалічний, і розподіляється по тканинах (пухлини,
кістковий мозок, печінка та ін.) і рідинах організму; концентрація
в тканині пухлини через кілька год після введення вища, ніж у
здоровій; метаболізується переважно в печінці; до 20% препарату
виводиться у незмінному вигляді через нирки, решта - через
дихальні шляхи (60-80%) у вигляді діоксиду вуглецю.
Показання для застосування ЛЗ: паліативна моно- або поліхіміотерапія: злоякісних новоутворень стравоходу, шлунка, ободової кишки, сигморектального з'єднання, прямої кишки, ануса; злоякісних новоутворень печінки та внутрішньоклітинних печінкових жовчних протоків, підшлункової залози; злоякісних новоутворень молочної залози, яєчників, шийки матки; злоякісних новоутворень передміхурової залози та сечового міхура.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: схему застосування фторурацилу вибирають залежно від виду та локалізації новоутворення, його стадії та наявності метастазування; вводиться в/в повільно струминно, краплинне або з допомогою інфузійного насоса у 5% р-ні глюкози або 0,9% р-ні натрію хлориду протягом 4-24 год; дітям і дорослим вводять в/в повільно, протягом 2-3 хв, у початковій дозі 12 мг/кг/добу (максимальна добова доза становить 800 мг/добу) курсом 4-5 діб; наступні введення у вигляді підтримуючої терапії в дозі 6 мг/кг/добу через день (4 ін'єкції); в/в у початковій дозі 15 мг/кг/добу (максимальна добова доза становить 1000 мг/добу), протягом 4 год; тривалість курсу 5 діб.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: анорексія, блювання, діарея, стоматит, езофагіт, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, геморагії, рідше спостерігаються дерматит та алопеція, гіперпігментація; вплив на кровоутворення проявляється в ряді випадків вже у середині курсу, а іноді трохи пізніше - через 8-14 днів після закінчення курсу лікування; можливі болі в ділянці серця, що супроводжуються змінами на кардіограмі за ішемічним типом, стенокардія, тромбофлебіт; можливі неврологічні порушення, запаморочення, атаксія, тремор, неврит зорового нерву, головний біль, ністагм, порушення зору, ейфорія, дезорієнтація; аменорея, азооспермія; АР - кропивниця, бронхоспазм.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами, значні відхилення кількості формених елементів у крові, кровотечі, стоматити, виразки слизової оболонки рота і ШКТ; тяжка діарея; тяжкі порушення функції печінки та/або нирок (рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л); тяжкі інфекційні захворювання; сильне виснаження.
Форми випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для ін'єкцій по 5 мг у фл. N 10 з розчинником по 5 мл в амп. N 10
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t 15-25 град.C; при зберіганні препарату при більш низьких t можливе випадання осаду; у цьому випадку ампулу слід нагріти до t 60 град.C при енергійному струшуванні, після чого препарат необхідно охолодити до t 35 град.C; якщо осад розчиниться і розчин стане прозорим, препарат придатний для застосування; термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
I. Фторурацил-Дарниця, ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця"
II. 5-фторурацил ЕБЕВЕ, "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG", Австрія
- Цитарабін (Cytarabine)*
Фармакотерапевтична група ЛЗ: L01BC01 - антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: діє шляхом пригнічення синтезу ДНК; внутрішньоклітинне цитарабін перетворюється в активний метаболіт (цитарабіну трифосфат), який інгібує синтез ДНК; фермент, що відповідає за це перетворення - дезоксицитидинкіназа, - знаходиться переважно у печінці і, можливо, в нирках; інактивується ферментом цитидиндезаміназою, який виявлено у тонкому кишечнику, нирках і печінці; співвідношення активуючого (дезоксицитидинкінази) та інактивуючого ферменту (цитидиндезамінази) у клітині визначає чутливість тканини до цитотоксичної дії цитарабіну.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для
аналогів: не впливає на непроліферуючі або проліферуючі клітини
поза фазою S або синтезом ДНК, тобто володіє специфічністю до
клітинного циклу; при п/ш або в/м введенні міченого тритієм
цитарабіну пікові рівні радіоактивності в плазмі досягаються
приблизно через 20-60 хв після ін. і виявляються значно меншими,
ніж після в/в застосування; у хворих, які отримують однакові дози
препарату, відмічаються великі варіації у плазмових концентраціях
цитарабіну; шанси на досягнення гематологічної ремісії більші при
високих плазмових рівнях; при плазмових рівнях, що знаходяться в
терапевтичному інтервалі від 0,005 до 1 мг/л, 13,3% загальної
кількості цитарабіну в плазмі знаходиться у зв'язаному з білком
стані; у межах терапевтичного інтервалу лікарських концентрацій
частка зв'язаного препарату не залежала від концентрації; після
в/в введення експериментальних доз 2 або 3 г/кв.м кожні 12 год був
зареєстрований високий ступінь проникнення цитарабіну до
центральної нервової системи, при цьому досягається більш
рівномірний розподіл цитарабіну всередині твердої й м'якої
мозкової оболонки і мозкової паренхіми, ніж при інтратекальному
введенні стандартних доз; при безперервних в/в або п/ш інфузіях
концентрація препарату у спинномозковій рідині не залежить від
швидкості введення; метаболізується до нуклеотидтрифосфату, який
ефективно інгібує ДНК-полімеразу; перетворюється у свою активну
форму шляхом фосфорилювання в лейкозних бластних клітинах і
нормальному кістковому мозку; після швидкої в/в ін. виводиться із
плазми у дві фази - початкова фаза (розподіл з T близько
1/2
10 хв), друга фаза (розподілу з T від 1 до 3 годин); протягом
1/2
24 год 80% введеної радіоактивної мітки виділяється із сечею.
Показання для застосування ЛЗ: у складі комбінованої терапії для досягнення і підтримання ремісії при г. нелімфобластних лейкозах у дорослих і в дітей; г. лімфобластного лейкозу у дорослих і дітей; інтратекальної профілактики і лікування лейкемічних інфільтратів у ЦНС; лікування неходжкінської лімфоми помірного та високого ступеня злоякісності у дорослих; лікування неходжкінської лімфоми у дітей; лікування бластного кризу при хр. мієлобластному лейкозі; лікування рефракторної неходжкінської лімфоми; рефрактерного г. нелімфобластного лейкозу; рефрактерного г. лімфобластного лейкозу; рецидиву г. лейкозу; лейкемії, асоційованої з особливим ризиком вторинного лейкозу внаслідок проведеної хіміотерапії та/або радіотерапії, проявами лейкозу внаслідок трансформації прелейкозу; підтримання ремісії г. нелімфобластного лейкозу у хворих віком до 60 років; бластних кризів хр. мієлобластного лейкозу.
Спосіб застосування та дози ЛЗ: в/в ін. чи інфузії, п/ш або інтратекально; переносима сумарна доза може бути більшою, якщо хворі отримують препарат швидкими в/в ін., а не повільними інфузіями; цей феномен пов'язаний зі швидкою інактивацією препарату і короткочасністю впливу високих концентрацій на чутливі нормальні і пухлинні клітини після швидких ін'єкцій; при г. нелімфобластних лейкозах для індукції ремісії призначають по 100 мг/кв.м добу безперервною в/в інфузією протягом 7 днів або 100 мг/кв.м добу в/в кожні 12 год 7 днів підряд; при г. лейкозі інтратекально в дозі від 5 до 75 мг/кв.м; періодичність застосування від 1 р/добу протягом 4 днів до 1 разу в чотири дні (найчастіше - 30 мг/м кожні 4 дні до нормалізації складу спинномозкової рідини, а потім ще одне додаткове введення; доза звичайно залежить від типу і вираженості неврологічної симптоматики та ефективності попередньої терапії); дітям із вперше виявленим г. лімфобластним лейкозом з метою профілактики, а також для лікування нейролейкемії застосовували інтратекально разом із ГК і метотрексатом (доза цитарабіну становила 30 мг/кв.м, ГК - 15 мг/кв.м і метотрексату - 15 мг/кв.м); у дітей застосовується ідентично дорослим; цитарабін застосовується у вигляді р-ну для одноразового введення; у разі використання р-ну багаторазово розчинник повинен містити консервант; у вигляді стерильного порошку може бути розчинений у воді для ін'єкцій, 0,9% р-ні натрію хлориду або 5% р-ні декстрози; для інтратекального введення застосовувати 0,9% р-н натрію хлориду; максимальна концентрація при розчиненні становить 100 мг/мл.
Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: пригнічення функції кісткового мозку (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, мегалобластоз, а також зниження кількості ретикулоцитів); вираженість цих реакцій залежить від доз і програми терапії; інфекції вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні будь-якої локалізації різного ступеня вираженості (від слабко виражених до тяжких, навіть фатальних); описаний цитарабіновий синдром, що характеризується пропасницею, міалгією, болем у кістках, іноді - болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон'юнктивітом і нездужанням, виникає через 6-12 год після застосування препарату (для профілактики і лікування цього синдрому ефективні кортикостероїди); якщо, на думку лікаря, ця симптоматика підлягає терапії, слід призначити кортикостероїди і не припиняти застосування препарату; часто - анорексія, нудота, блювання, діарея, порушення функції печінки, пропасниця, висип, тромбофлебіт, запалення або покриття виразками слизової оболонки порожнини рота або анальної ділянки, нудота і блювання найчастіше зустрічаються після швидких внутрішньовенних ін'єкцій; рідко - сепсис, целюліту місці ін'єкції, покриття виразками шкіри, затримка сечі, порушення функції нирок, неврит, нейротоксичність, біль у горлі, пневмонія, біль у животі, поява ластовиння, жовтуха, кон'юнктивіт (може поєднуватися з висипом), запаморочення, алопеція, виразка стравоходу, езофагіт, біль у грудній клітці, перикардит, головний біль, кропив'янка, анафілаксія, алергічний набряк, свербіж, відчуття нестачі повітря; при високодозових програмах терапії (2-3 г/кв.м) - тяжкі, а іноді смертельні токсичні явища з боку ЦНС, шлунково-кишкового тракту і легенів (оборотне ушкодження рогівки і геморагічний кон'юнктивіт, дисфункція головного мозку і мозочка, у т.ч. зміни особистості, сомнолентність і кому, тяжкі виразки слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, що призводять до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів; ушкодження печінки з гіпербілірубінемією; некрози тонкої кишки; некротичний коліт; при проведенні високодозової терапії не слід використовувати розчинник.
Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливістю до препарату, г. інфекційні захворювання, вагітність, лактація, ниркова та печінкова недостатність.
Форма випуску ЛЗ: порошок ліофілізований для приготування р-ну для ін'єкцій по 100, 1000 мг у флаконах N 1 у комплекті з розчинником по 5 мл в амп. N 1, р-н для ін'єкцій та інфузій по 10 мл (500 мг), або по 20 мл (1000 мг), або по 40 мл (2000 мг) у фл.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при кімнатній t 20-25 град.C; готовий р-н можна зберігати при кімнатній t 48 год; термін придатності - 5 років.
Торгова назва:
II. Алексан(R), "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG", Австрія
Ларацит, "Lemery S.A. de S.V.", Мексика
Цитарабін, "Neon Antibiotics Pvt. Ltd." для "Keenmind Pharmaceuticals Pvt. Ltd", Індія
Цитозар(R), "Pfizer Italia S.r.l." для "Pfizer Inc.", Італія/США
Цитозар(R), "Pharmacia N.V./S.A."; "Pfizer Manufacturing Belgium N.V."; "Pharmacia Italy S.p.A." для "Pfizer Inc.", Бельгія/Італія/США
1.3. Препарати рослинного походження, в т.ч. напівсинтетичні
- Вінбластин (Vinblastine)*
Фармакотерапевтична група: L01CA01 - антинеопластичні засоби. Алкалоїди барвінку та їх аналоги.
Основна фармакотерапевтична дія та ефекти ЛЗ: рослинний алкалоїд барвінку рожевого (Cataranthus roseus), що зворотньо блокує мітоз клітин на стадії метафази; зв'язуючись з мікротрубочками, гальмує утворення мітотичних веретен; у клітинах пухлини вибірково пригнічує синтез ДНК і РНК шляхом гальмування ферменту РНК-полімерази.