Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів

МВ з панкреатичною недостатністю.

МВ без панкреатичної недостатності в т.ч. первинно генітальна форма з ВБАСП (вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки)

Атипові форми

Примітки: До МВ з панкреатичною недостатністю відносять всі випадки МВ, які за попередньою класифікацією позначались як кишкова та змішана форми.

До МВ без панкреатичної недостатності можна відносити лише випадки з нормальною екзокринною функцією підшлункової залози, підтвердженою за допомогою лабораторних методів (відсутність нейтрального жиру в копрограмі, нормальні показники при дослідженні 72-годинної колекції калу (екскреція жиру не перевищує 4 г на добу), рівень еластази калу при імуноферментному аналізі не нижчий за 200). Наявність вродженої білатеральної аплазії сім'явиносної протоки верифікує лікар-уролог за допомогою пальпаторного обстеження яєчка, сім'яного канатику та епідідімусу, дослідження спермограми, біопсії яєчка.

До атипових форм МВ відносять випадки хронічного захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами (або з єдиним клінічним симптомом МВ) при нормальній екзокринній функції підшлункової залози та нормальним (< 40 ммоль/л) чи межуючим з нормою рівнем хлоридів поту.

Суттєве підвищення середньої тривалості життя хворих на муковісцидоз (МВ) до 40 і більше років при покращанні якості їх життя в розвинених країнах світу, чого не можна сказати про Україну, пояснюється не лише досягненнями сучасної молекулярної біології, біотехнології, фармації, трансплантології та ін., але й, в першу чергу, створенню структурованої мережі спеціалізованих центрів МВ, налагодженню чіткої системи раннього виявлення хворих на МВ та своєчасного, постійного, достатнього їх лікування за узгодженими протоколами.

Зважаючи на те, що Угода завжди базується на реальних можливостях країни з урахуванням особливостей системи медичної допомоги населенню та поточного стану технічного та матеріального забезпечення діагностично-лікувального процесу, в проект, який пропонується, не включено деякі методи діагностики і лікування, які рекомендовані міжнародними Консенсусами, але ще не впроваджені в практику в Україні. Серед них скрінінг новонароджених на МВ за допомогою імунореактивного трипсіну чи молекулярної діагностики мутацій в ТРБМ гені, визначення різниці назального трансепітеліального потенціалу (хоча ці методи позначені як критерії діагностики МВ), проведення потової проби з використанням системи Macroduct та аналізатора Wescor, трансплантація легень, печінки, довготривалі в/в інфузії антибіотиків в домашніх умовах за допомогою спеціальних імплантованих пристроїв, використання ліків, які не зареєстровані Фармкомітетом України і відсутні в аптечній мережі, тощо. Доцільність і можливість їх використання повинна вирішуватись в установленому порядку, а при затвердженні відповідними органами вони можуть бути введені в наступну Угоду.

Визначення захворювання. Муковісцидоз (МВ) - це найбільш поширене моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке можна характеризувати як універсальну екзокринопатію. Основними проявами МВ є: хронічний обструктивний процес в дихальних шляхах, що супроводжується рекурентною бактеріальною інфекцією, порушення травної системи з недостатністю екзокринної функції підшлункової залози, підвищений вміст електролітів в потовій рідині та обструктивна азооспермія у чоловіків, що обумовлена вродженою агенезією сім'явиносних протоків.

Етіологія МВ. Причиною характерних патологічних змін в організмі хворого є наявність мутацій в обох алелях гена, локалізованого на довгому плечі хромосоми 7 (7q31). Цей ген контролює синтез трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ), який функціонує, як регульований циклічним аденозінмонофосфатом хлорний канал на апікальній поверхні епітеліальних клітин.

Патогенез МВ. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що і виступає причиною патофізіологічних процесів в організмі і розвитку основних клінічних проявів.

Класифікація МВ.

МВ з панкреатичною недостатністю.

МВ без панкреатичної недостатності в т.ч. первинно генітальна форма з ВБАСП (вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки)

Атипові форми

Тяжкість перебігу МВ. Ступінь тяжкості визначається за оціночною шкалою Швахмана-Кульчицького.

Підсумовуються бали по 4 позиціям. Стан оцінюється як відмінний при 86-100 балах, хороший - при 71-85, задовільний - при 56-70, середньої тяжкості - при 41-55 , тяжкий при 40 балах і менше.

Діагностика МВ. Діагноз МВ вважається достовірним при наявності двох критеріїв (хоча б по одній з позицій). Критерії діагностики МВ.

1. Одна чи більше характерна зміна фенотипу, або захворювання на МВ братів чи сестер (сімейний анамнез)

2. Підвищена концентрація хлоридів поту, одержаних при проведенні пілокарпінового іонтофорезу за Гібоном і Куком в двох чи більше аналізах,

або ідентифікація двох мутацій в ТРБМ-гені.

Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення.

1. Хронічне захворювання дихальної системи, яке маніфестує як:

а) хронічний кашель з виділенням в'язкого харкотиння;

б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патогенними мікрорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia;

в) персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітини (напр. бронхоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);

г) обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистом та переривчастим диханням;

д) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;

е) деформації дистальних фаланг пальців у вигляді барабанних паличок.

2. Зміни в травній системі та харчовому статусі, а саме:

а) в кишковику: меконіальний ілеус, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;

б) в підшлунковій залозі: панкреатична недостатність з типовими змінами стулу, рекурентний панкреатит;

в) в печінці: клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного цирозу чи мультилобулярного цирозу печінки;

г) порушення харчового статусу: прояви недостатнього засвоєння компонентів їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);

д) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиро-розчинних вітамінів.

3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.

4. Обструктивна азооспермія у чоловіків, яка пов'язана з вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки.

Крім перерахованих вище характерних змін фенотипу у хворих на МВ можуть бути інші клінічні прояви, які допомагають запідозрити цей діагноз. До них належать:

в ранньому дитинстві - солона на смак шкіра,

- дуже швидке виникнення зморшок на пальцях у воді,

- затримка приросту маси у дитини без наявності стеатореї,

- затяжна обструктивна жовтяниця,

- псевдо-Бартер синдром з гіпонатремією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом,

- гемолітична анемія чи набряки, що супроводжують дефіцит вітаміну Е,

- астма,

в пізньому дитинстві - зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та втратою маси тіла,

- збільшення печінки,

- портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу,

- малий зріст, затримка пубертату.

Клінічна діагностика з використанням параклінічних досліджень визнається основним критерієм при встановленні діагнозу МВ.

Відсутність характерних змін фенотипу, або дуже мала ступінь їх вираженості може мати місце у хворих на МВ з легким перебігом хвороби, при атипових формах МВ та в період, який передує клінічній маніфестації захворювання.

Сімейний анамнез. У осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на МВ, існує ризик в 25% теж бути хворим. Тому всі сібси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають прискіпливому клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики (у випадку інформативності конкретної сім'ї). При наявності клінічних проявів муковісцидозу або інших критеріїв діагностики МВ, позитивний сімейний анамнез виступає як один з критеріїв. Наявність мутації в одному алелі гену ТРБМ при відсутності клінічних ознак та нормальних показниках хлоридів поту, як правило, свідчать про гетерозиготний статус.

Потова проба. Цей тест є "золотим стандартом" в діагностиці МВ. Класичний метод за Гібсоном-Куком полягає у визначенні концентрації іонів хлору та натрію (або лише хлору) в порції поту, який одержують виключно в стандартній процедурі іонофорезу з пілокарпіном.

Позитивною потова проба вважається при концентрації хлоридів більше 60 мекв/л, сумнівною - при 40-60 мекв/л , негативною - при 40 мекв/л і менше. Діагностичну значимість має позитивний результат в дворазовому, або більше повторі з інтервалом між аналізами в два тижні, при мінімальній кількості поту в 100 мг, при правильному технічному виконанні кваліфікованим персоналом, у повній відповідності до стандартної методики. Концентрація хлориду більша за 160 мекв/л є фізіологічно неможливою, такий результат свідчить про помилки в одержанні поту чи при його аналізі.

Фальш-негативною може бути проба у хворих на МВ з гіпопротеїнемією та набряками, при прийомі деяких антибіотиків,

У хворих в віці до 3 місяців діагностичний рівень хлоридів поту нижчий і становить 40 мекв/л, сумнівною визнається проба при концентрації хлоридів 25-40 мекв/л.

Фальш-позитивна проба має місце при наявності таких відмінних від МВ захворювань, як надниркова недостатність, нефрогенний нецукровий діабет, нефроз, синдром Моріака, гіпотиреоз, мукополісахаридоз, ектодермальна дисплазія, глікогеноз II типу, фукозідоз, тяжка дистрофія та нервова анорексія, сімейний холестаз, сімейний гіпопаратіреоїдизм, ВІЛ-інфекція.

При атиповій формі МВ потова проба може бути нормальною чи межуючою з нормою. Описані певні види мутацій в ТРБМ гені, які супроводжуються нормальною або близькою до норми концентрацією хлоридів поту.

Таким чином, позитивна потова проба в більшості випадків при наявності хоча б одного клінічного прояву МВ підтверджує діагноз. Але негативна потова проба не означає відсутності МВ у хворого.

Ідентифікація двох мутацій в ТРБМ гені. Мутаційний аналіз проводиться в спеціалізованих лабораторіях. Як матеріал для одержання ДНК частіше використовують кров (цільну кров з додаванням гепарину чи ЕДТА в залежності від методу виділення ДНК чи плями крові на спеціальному фільтрувальному папері), клітини букального епітелію, для пренатальної та преімплантаційної діагностики - клітини хоріона, амніона, плаценти, кров плода, окремі бластоміри. З молекул ДНК, як правило, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції одержують багато копій, після чого аналізують наявність і вид мутацій в ТРБМ гені. Зараз відомо більше 1000 різновидів мутацій. Найчастіше зустрічається мутація, що була ідентифікована першою - (дельтаF508, набагато рідше G542X, W1282X, N1303K, R117H та ін. Встановлення виду мутацій має не лише діагностичне (підтвердження діагнозу МВ до чи після народження хворого), але й деяке прогностичне значення (існує певна кореляція генотип - фенотип).

Хворі на МВ, що мають в обох алелях однакові мутації, є гомозиготами, а ті, що мають різні види мутацій в двох алелях ТРБМ гена - компаундними (збірними) гетерозиготами. Батьки хворого на МВ в переважній більшості є гетерозиготними носіями ТРБМ гена.

В процесі підтвердження діагнозу МВ по виявленню двох мутацій. ТРБМ гена в обох хромосомах 7 є високо специфічним, але не дуже чутливим тестом. Тому при наявності двох мутацій діагноз МВ у конкретного пацієнта вважається встановленим, а невиявлення їх не означає відсутності у хворого МВ.

Виявлення атипових форм МВ. Атиповий фенотип при МВ включає хронічне захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами, нормальну екзокринну функцію підшлункової залози та нормальний (< 40 ммоль/л) чи межуючий з нормою вміст хлориду поту. Також до атипової форми відносять випадки, коли пацієнт має лише єдиний клінічний прояв (напр. панкреатит, ураження печінки, синусит чи ін.). У таких хворих потрібно проводити прискіпливе клінічне, рентгенологічне та лабораторне обстеження:

1. Мікробіологічне дослідження виділень дихальних шляхів.

2. Пошуки бронхоектазів - двомірна рентгенографія

- комп'ютерна томографія.

3. Вивчення стану параназальних синусів - двомірна рентгенографія

- комп'ютерна томографія.

4. Кількісне дослідження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози по еластазі калу

5. Обстеження чоловічих статевих органів - спермограма

- урологічне обстеження

- ультрасонографія

- біопсія придатку яєчка

6. Виключення інших діагнозів - алергія

- імунологічні проблеми

- порушення структури та функції війчастого епітелію

- інфекція

Підсумковий діагностичний алгоритм МВ. Для більшості пацієнтів з МВ діагноз передбачається по наявності однієї або більше характерних клінічних змін, чи захворювання на МВ сібсів. Аномальна функція ТРБМ гена звичайно документально підтверджується двома тестами підвищеної концентрації хлоридів поту, проведеними в окремі дні чи ідентифікацією двох МВ мутацій. Клінічний діагноз продовжує потребувати додаткових зусиль у випадку, коли пацієнт має типові або атипові зміни фенотипу, але не підтверджена дисфункція ТРБМ гена.

Основні засади базисної терапії.

1. Панкреатична недостатність зумовлена морфологічними необоротними змінами в екзокринній частині підшлункової залози (кістофіброз) і потребує проведення протягом всього життя хворого постійної, достатньої, адекватної замісної ферментотерапії.

2. Первинні порушення процесів травлення при МВ носять переважно характер мальдигестії, а вже вторинно виникають явища мальабсорбції. Тому закономірним є позитивний ефект застосування лікувальних сумішей, які містять амінокислоти або білок глибокого гідролізу, тригліцериди, жирні кислоти з середньою довжиною ланцюга і моносахариди, у хворих на МВ.

3. Зміни в підшлунковій залозі при МВ, за деяким виключенням, не носять характеру запальних, тому хворий потребує не зменшення в щоденному раціоні вмісту жирів, білків, вуглеводів, а їх розщеплення ферментами. Дієтичне харчування хворих на неускладнений МВ не потребує ніяких обмежень в асортименті продуктів та способі їх приготування.

4. Високий вміст іонів натрію і хлору в поті хворих призводить до надмірних, а в деяких випадках до катастрофічних втрат цих макроелементів. Додаткове введення солі з їжею при МВ щоденно є обов'язковим.

5. Хворий на МВ народжується з макроскопічно непошкодженими легенями, в той час як 90% пацієнтів умирають від порушень дихальної системи чи їх ускладнень. Це перетворення зумовлене постійним виділенням бронхіальними залозами при МВ густого, в'язкого секрету, який порушує мукоціліарний кліренс, виникає хибне коло: застій слизу - обструкція - запалення - інфекція - гіперсекреція слизу. Для недопущення формування хибного кола потрібно постійно розріджувати і видаляти слиз із бронхів.

6. Приєднання до запального процесу в дихальній системі високопатогенної мікрофлори, схильної до постійної колонізації, вимагає застосування ефективних антибіотиків не при загостренні захворювання, а регулярно, плановими курсами.

7. Загущення і застій жовчі, схильність до утворення конкрементів в жовчовидільній системі при МВ потребує застосування жовчогінних та гепатопротекторних засобів.

8. Аліментарні причини дефіциту вітамінів, в першу чергу жиророзчинних, та мікроелементів зумовлюють необхідність постійного застосування полівітамінних препаратів.

9. Лікування хворих доцільно проводити в амбулаторних умовах під наглядом та контролем за правильністю виконання рекомендацій лікарів регіональних центрів МВ, при тяжкому стані, виникненні ускладнень, необхідності проведення внутрішньовенної терапії - в стаціонарі, який має досвід ведення хворих на МВ, чи спеціалізованому відділенні.

Базисна терапія МВ.

1. Дієта. Рекомендовано одержання за добу 35-45% калорій за рахунок жиру, 15% - білку, 45-50% - вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів в денному раціоні повинна становити 100% від належних за віком, вуглеводів - 125%. Жири переважно рослинного походження. Додатково сіль (NaCl) - до 3 років - 2-3 г/добу, після 3 років - 3-5 г/добу. В жаркому кліматі, при гіпертермії, посиленому фізичному навантаженні та потовиділенні - підвищення дози солі. Особливості харчового режиму - продукти не повинні бути знежиреними; регулярний прийом їжі з достатньою перервою між ними; бажано прийом їжі вночі (1-2 рази); достатня кількість грубої клітковини. При необхідності застосовується агресивне годування за допомогою назо-гастрального зонду або гастростоми.

2. Замісна ферментотерапія, що супроводжує кожний прийом їжі, з використанням мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці (креон).

Добова доза вираховується по ліпазі - 1-10000 од/кг маси/день в залежності від ступеню зовнішньо секреторної недостатності підшлункової залози і розподіляється на кожний прийом їжі з урахуванням кількості та якості (особливо вмісту жиру) їжі. Корекція дози проводиться до відсутності нейтрального жиру в копрограмі, або підрахунку коефіцієнту засвоєння жиру в 72-годинній колекції калу. Не рекомендується застосування висококонцентрованих ферментів (креон 25 000) дітям до 6 років.

3. Спеціальні лікувальні суміші (Прегестіміл, Пепті-Юніор, тощо) - у дітей раннього віку як основний чи допоміжний продукт харчування, у старших дітей та дорослих - як додатковий продукт, бажано на нічне годування. Доза коливається в залежності від віку і ступеню дефіциту маси тіла. При прийомі суміші не потрібно застосовувати панкреатичні ферменти.

4. Жовчогінні препарати - хологогум, холефлюкс, суміші трав з жовчогінним ефектом.

При холестазі, холелітіазі - урсодеоксихолева кислота (урсофальк) - 10 мг/кг/день протягом 6-24 місяців до зменшення або зникнення конкрементів. При відсутності ефекту через 12 місяців - лікування відміняється.

При появі клінічних та УЗ ознак цирозу печінки - S-аденозіл-L-метіонін (гептрал) - 20 мг/кг/день; початковий курс в/в - 10-14 днів, потім в таблетках в тій же дозі - 10-20 днів. Курс повторюють 2-3 рази на рік.

5. Муколітики - постійно, або з перервами в декілька днів, але не більше 7.

N-ацетілцистеїн (АЦЦ, флюїмуціл)- 30 мг/кг/добу; дітям до 2 років - до 150 мг/добу, 2-6 - до 300 мг/добу; 6-10 - 450 мг/добу; 10 років і старші - 600 амг/добу.

S-карбометілцистеїн (естіваль, бронкоклар) - дітям 2-6 років до 750 мг/добу, старші 6 років - до 1500 мг/добу.

Амброксолу гідрохлорид (лазолван, амброксол) - дітям 1,2-1,6 мг/кг, дітям до 2 років до 15 мг/добу, 2-5 років - до 22 мг/добу, 5-12 років - до 45 мг/добу, старші 12 років - до 150 мг/добу.

Можливо поєднання амброксолу з ацетілцистеїном або з карбоцистеїном. Небажано приймати ацетілцистеїн разом з антибіотиками, потрібна перерва в 2 години. Амброксол навпаки потенціює дію антибіотиків, тому краще застосовувати їх одночасно.

Форми застосування перерахованих муколітиків - per os, в інгаляціях та парентерально. Гіпертонічний розчин солі (3 або 6%) в інгаляціях. Кожний хворий повинен мати індивідуальний інгалятор (небулайзер) типу Pari-Boy або Pari-Unior.

При меконіальному ілеусі: орально до 30 мл 20% розчину ацетілцистеїну на добу за 3-4 прийоми, в клізмі - до 50 мл 20% розчину, розведеного в 50 мл води.

6. Фізичні методи видалення розрідженого за допомогою муколітиків харкотиння: вібраційний масаж, перкусія, контактне дихання в дренажному положенні; техніка очищення дихальних шляхів - активний цикл дихальної техніки, аутогенний дренаж, позитивний тиск на видоху, дихання з флатером, дозований подовжений видих з опором губами та ін.; спеціальні вправи, стрибки на батуті, вправи на м'ячі.

Фізичні методи мобілізації та видалення слизу проводяться щоденно самим хворим або його батьками або за участю фахівців, при потребі 2-3 рази на добу за індивідуальними схемами.

7. Антибіотикотерапія. При виборі антибіотика враховують результати мікробіологічних досліджень слизу з дихальних шляхів.

При наявності Stph.aur. перевага віддається амоксиціліну, клоксаціліну, діклоксаціліну, цефуроксиму, аміноглікозидам, а також застосовується ко-трімоксазол.

При наявності Ps.aerug. найбільш ефективні ціпрофлоксацин, азлоцілін, піперацілін, цефтазідім, тобраміцин (інгаляційно чи парентерально), коліміцин, іміпенем, та ін.

При встановленні факту колонізації дихальних шляхів Stph.aureus та Ps.aerug. бажано планове проведення курсів ципрофлоксацину чи аміноглікозидів чи поєднання цефалоспоринів 3-го покоління з аміноглікозидами. Хороший ефект показують довготривалі курси клоксациліну per os та тобраміцину в інгаляціях.

8. Полівітаміни в комплексах, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мінерали (Se, Mo, Zn). Карнітіна гідрохлорид.

Профілактика МВ. При плануванні народження дитини в сім'ї, де вже є чи була дитина хвора на МВ, необхідно провести молекулярний аналіз з встановленням типу мутацій в ТРБМ гені у хворої дитини та у обох членів подружньої пари. У випадку встановлення двох мутацій ТРБМ гена у хворого можлива пренатальна або передімплантаційна діагностика генотипу майбутньої дитини з народженням здорових дітей гомозиготних по нормальному алелю та гетерозиготних носіїв мутації.

У випадку ідентифікації лише однієї з двох мутацій, сім'я вважається напівінформативною і їй рекомендується додаткове проведення досліджень за допомогою ПДРФ-аналізу. Якщо і цей метод не підвищує інформативність сім'ї, рекомендується народження лише дитини, яка не несе патологічний ген навіть в гетерозиготному стані або потрібне дослідження активності ферментів амніотичної рідини для виявлення хворого на МВ плоду.