9 Контроль після наповнення має гарантувати відсутність витоків при закритому клапані. Будь-яке випробування на витік слід здійснювати таким чином, щоб уникнути мікробної контамінації або залишкової вологи.
10 Технологічний процес, а також якість дозуючих клапанів і насадок-інгаляторів мають забезпечувати відповідність дозованих препаратів для інгаляцій під тиском вимогам специфікацій на готову продукцію, які, в свою чергу, мають відповідати вимогам, встановленим у Державній Фармакопеї України та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2012 "Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів"N.
Додаток 11
(обов'язковий)
КОМП'ЮТЕРИЗОВАНІ СИСТЕМИ
Принцип
Цей додаток поширюється на всі форми комп'ютеризованих систем, що використовують як частину діяльності, регульованої GMP. Комп'ютеризована система - це сукупність програмних та апаратних компонентів, які разом виконують відповідні функції.
Використання комп'ютеризованої системи має бути валідованим; IT-інфраструктура має бути кваліфікованою.
Якщо комп'ютеризована система замінює ручну операцію, це не має призводити до зниження якості продукції, контролю процесу або забезпечення якості. Не має підвищуватися ризик для процесу в цілому.
Загальні вимоги
1 Управління ризиками
Протягом життєвого циклу комп'ютеризованої системи слід застосовувати управління ризиками з урахуванням безпеки пацієнта, цілості даних та якості продукції. Як частина системи управління ризиком, рішення щодо масштабу валідації та контролю цілості даних слід засновувати на обґрунтованій та документованій оцінці ризиків щодо комп'ютеризованої системи.
2 Персонал
Має бути тісна співпраця між усіма задіяними робітниками, такими як оператор процесу, системний оператор, Уповноважені особи та IT-персонал. Весь персонал повинен мати відповідну кваліфікацію, рівень доступу та певну відповідальність для виконання покладених на нього обов'язків.
3 Постачальники та постачальники послуг
3.1 Якщо задіяні треті сторони (наприклад, постачальники, постачальники послуг) для постачання, установки, формування, інтегрування, валідації, технічного обслуговування (наприклад, шляхом дистанційного доступу), модифікації або утримування комп'ютеризованої системи, або для відповідного обслуговування чи обробки даних, мають існувати офіційні угоди між виробником та третіми сторонами; в цих угодах мають бути чітко зазначені обов'язки третьої сторони. IT-відділи слід розглядати так само.
3.2 При виборі постачальника продукції або послуг ключовими факторами є компетентність та надійність постачальника. Необхідність аудиту має засновуватися на оцінці ризику.
3.3 Регламентовані користувачі мають оглядати документацію, що надається з комерційними продуктами, щоб перевірити дотримання вимог користувачів.
3.4 Інформація щодо системи якості та аудиту постачальників або розробників програмного забезпечення та імплементованих систем має бути доступною для інспекторів (за запитом).
Фаза проектування
4 Валідація
4.1 Документація та звіти про валідацію мають охоплювати всі відповідні етапи життєвого циклу. Виробники мають бути спроможними обґрунтувати свої стандарти, правила, критерії прийнятності, методики та протоколи на підставі оцінки ризиків.
4.2 Документація щодо валідації має містити протоколи контролю змін (якщо є) та звіти про будь-які відхилення, що спостерігалися під час процесу валідації.
4.3 Має бути актуалізований перелік (реєстр) всіх систем, що мають відношення до справи, та їх функціональності з огляду на GMP.
Для критичних систем має бути в наявності актуалізований опис системи із детальними даними про фізичне та логічне улаштування, передавання даних та підключення до інших систем або процесів, будь-які передумови комп'ютерного устаткування та програмного забезпечення, а також заходи захисту.
4.4 У специфікаціях вимог користувачів мають бути описані необхідні функції комп'ютеризованої системи; вони мають ґрунтуватися на документованій оцінці ризику та впливу на GMP. Необхідно, щоб вимоги користувачів були простежуваними протягом життєвого циклу.
4.5 Регламентований користувач має вжити всіх раціональних заходів, щоб гарантувати, що система розроблена відповідно до певної системи управління якістю. Постачальник має бути оцінений належним чином.
4.6 Для валідації комп'ютеризованих систем, що зроблені на індивідуальне замовлення, має бути процес, який забезпечує офіційну оцінку та складання звіту про якість та критерії якості для всіх стадій життєвого циклу системи.
4.7 Мають бути продемонстровані докази відповідних методів тестування та плани тестувань. Докладно слід розглянути межі параметрів системи (процесу), межі даних та поводження з помилками. Для засобів автоматичного тестування та режимів тестування слід мати документовані оцінки їх адекватності.
4.8 Якщо дані переводять у інший формат даних або систему, валідація має включати перевірки того, що дані не змінюються під час процесу переміщення в кількісному вираженні та/або за смислом.
Фаза роботи
5 Дані
Щоб мінімізувати ризики, комп'ютеризовані системи, що здійснюють електронний обмін даними з іншими системами, мають містити відповідні вбудовані засоби перевірки для правильного та захищеного вводу та обробки даних.
6 Перевірки правильності
Для критичних даних, що вводять вручну, має бути додаткова перевірка правильності даних. Така перевірка може здійснюватися іншим оператором або за допомогою валідованих електронних засобів. Управління ризиками має охоплювати критичність та потенційні наслідки введення до системи помилкових або неправильних даних.
7 Зберігання даних
7.1 Дані необхідно захищати від ушкодження як фізичними, так і електронними засобами. Дані, що зберігаються, слід перевіряти на доступність, читабельність і правильність. Протягом періоду зберігання має бути забезпечений доступ до даних.
7.2 Необхідно здійснювати регулярне дублювання всіх відповідних даних. Слід перевіряти під час валідації та періодично контролювати неушкодженість та правильність дубльованих даних, а також можливість відновлення даних.
8. Друкування
8.1 Необхідно мати можливість отримання чітких друкованих копій даних, що зберігаються в електронному виді.
8.2 Для протоколів, що супроводжують дозвіл на випуск серії, має бути можливість створювати друковані версії, на яких буде указано, якщо будь-які дані було змінено після першого вводу.
9 Аудиторський слід
Засновуючись на оцінці ризиків, слід приділити увагу внесенню до системи засобу фіксування всіх змін та знищення даних, що стосуються GMP (система створення "аудиторського сліду"). Має бути задокументована причина для зміни або знищення даних, що стосуються GMP. Необхідно, щоб "аудиторські сліди" були доступні; їх необхідно переводити в зрозумілу форму та регулярно перевіряти.
10 Управління змінами та конфігурацією
Будь-які зміни до комп'ютеризованої системи, у тому числі до конфігурації системи, слід здійснювати тільки контрольованим способом відповідно до встановленої процедури.
11 Періодична оцінка
Комп'ютеризовані системи необхідно періодично оцінювати для підтвердження того, що вони залишаються у належному стані та відповідають GMP. Такі оцінки мають охоплювати, при необхідності, поточний набір виконуваних функцій, протоколи відхилень, незвичайні події, проблеми, історію модернізації, експлуатаційні характеристики, надійність, захищеність та звіти про валідаційний статус.
12 Захист
12.1 Має бути фізичний та/або логічний контроль для обмеження доступу до комп'ютеризованої системи уповноваженим на це особам. Відповідні способи попередження несанкціонованого входу до системи мають включати використання ключів, карток доступу, персональних кодів з паролями, контроль біометричних даних, обмеження доступу до комп'ютерного обладнання та зон зберігання даних.
12.2 Масштаб контролю захисту залежить від критичності комп'ютеризованої системи.
12.3 Слід протоколювати створення, зміну та анулювання повноважень для доступу.
12.4 Мають бути створені системи управління для даних та для документів, щоб реєструвати ідентичність вхідних даних оператора, зміну, підтвердження або видалення даних, включаючи дату та час.
13 Управління незвичайними подіями
Слід звітувати про всі незвичайні події (а не тільки про несправності системи та помилкові дані) та оцінювати їх. Необхідно встановити основну причину критичної незвичайної події та створити основу для коригувальних і попереджувальних дій.
14 Електронний підпис
Електронні протоколи можна підписувати електронним способом. Для електронних підписів властиво, що вони:
a) у межах компанії мають таку саму дію, що і рукописний підпис,
b) постійно пов'язані з відповідним протоколом,
c) містять час та дату, коли поставлені.
15 Видача дозволу на випуск серії
Якщо для протоколювання сертифікації та видачі дозволів на випуск серій використовують комп'ютеризовану систему, система має давати можливість видавати дозволи на випуск серій лише Уповноваженим особам, а також має чітко ідентифікувати й записувати особу, яка видала дозволи на випуск або сертифікувала серії. Ці дії слід виконувати із використанням електронного підпису.
16 Безперервність робочого процесу
Щоб забезпечити придатність комп'ютеризованих систем супроводжувати критичні процеси, мають бути вжиті заходи перестороги для гарантування безперервного супроводження таких процесів у разі поломки системи (наприклад, ручна або альтернативна система). Час, необхідний для приведення в дію альтернативних заходів, має враховувати ризик та бути підхожим для конкретної системи та супроводжуваного робочого процесу. Такі заходи мають бути адекватно задокументовані та випробувані.
17 Ведення архіву
Дані можна зберігати в архівному стані. Такі дані слід перевіряти щодо доступності, читабельності та неушкодженості. Якщо в систему внесено відповідні зміни (наприклад, в комп'ютерне устаткування або програми), має бути забезпечена та випробувана можливість відновлення даних.
Додаток 12
(обов'язковий)
ЗАСТОСУВАННЯ ІОНІЗУЮЧОГО ВИПРОМІНЮВАННЯ У ВИРОБНИЦТВІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
__________
-1Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
Вступ
Іонізуюче випромінювання може бути використане під час виробничого процесу для різних цілей, включаючи зниження мікробного навантаження і стерилізацію вихідної сировини, компонентів паковань або продукції, а також обробку препаратів крові.
Використовують два типи іонізуючого випромінювання: гамма-випромінювання з радіоактивного джерела і високоенергетичне електронне випромінювання (бета-випромінювання) за допомогою прискорювача.
При гамма-випромінюванні можуть бути використані два різних методи:
i) серійний метод - продукція розміщується в постійних місцях навколо джерела випромінювання і не може бути завантажена або вивантажена, поки відкрите джерело іонізуючого випромінювання;
ii) безперервний метод - автоматична система транспортує продукцію в радіаційну камеру повз відкрите джерело іонізуючого випромінювання за визначеною траєкторією з відповідною швидкістю, а потім - з камери.
При електронному випромінюванні продукція переміщується через безперервний або пульсуючий пучок високоенергетичних електронів (бета-випромінювання), який проходить через траєкторію прямування продукції.
Відповідальність
1 Обробка випромінюванням може здійснюватися виробником лікарських засобів або оператором радіаційної установки за контрактом ("виробником за контрактом"), кожен з яких повинен мати відповідну ліцензію на виробництво.
2 Виробник лікарських засобів відповідає за якість продукції, включаючи досягнення мети опромінення. Працюючий за контрактом оператор радіаційної установки відповідає за забезпечення того, що доза випромінювання, яку вимагає виробник, дана контейнеру, який опромінюється (тобто контейнеру, у якому продукція опромінюється, включаючи найвіддаленіший від джерела).
3 Необхідна доза, включаючи граничнодопустиму, має бути зазначена в реєстраційному досьє на лікарський препарат.
Вимірювання дози
4 Вимірювання дози - це визначення поглиненої дози випромінювання за допомогою дозиметрів. Розуміння і правильне застосування технічних прийомів є дуже важливими для валідації, підготовки та контролю процесу.
5 Калібрування кожної серії звичайних дозиметрів має відповідати національним або міжнародним стандартам. Період дії калібрування має бути встановлений, обґрунтований і ретельно витриманий.
6 Один і той же прилад слід, як правило, використовувати для одержання калібрувальної кривої звичайних дозиметрів і для вимірювання зміни поглиненої дози після опромінення. При використанні різних приладів має бути визначена абсолютна доза, поглинена кожним приладом.
7 Залежно від типу використовуваного дозиметра має бути зроблений належний розрахунок похибки з можливих причин, включаючи зміну вологості, зміну температури, час, який минув між опроміненням і вимірюванням, і потужність дози випромінювання.
8 Довжину хвилі приладу, що використовується для вимірювання зміни дози, поглиненої дозиметрами, та прилад, який використовується для вимірювання їх густини, необхідно регулярно перевіряти шляхом калібрування через певні проміжки часу, встановлені на підставі стабільності, призначення та способу застосування.
Валідація процесу
9 Валідація - це дія, яка доводить, що процес, тобто постачання дози, призначеної для поглинання продукцією, буде давати очікувані результати. Докладніше вимоги до валідації викладені в настанові "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products"*.
__________
*Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
10 Валідація має включати складання карти дози, щоб установити розподіл поглиненої дози усередині контейнера, що опромінюється, у якому певним чином розміщена продукція.
11 Специфікація на процес опромінення має містити принаймні нижченаведене:
a) докладні відомості про паковання для продукції;
b) схему(ми) завантаження продукції усередині контейнера для опромінення. Якщо в контейнері, що опромінюється, знаходяться різні види продукції, особливу увагу необхідно приділяти тому, щоб щільна продукція одержала повну дозу і не екранувала іншу продукцію. Кожне розташування змішаної продукції має бути специфіковане і валідоване;
c) схему розміщення контейнерів, що опромінюються, навколо джерела (серійний метод) або приклад траєкторії руху крізь камеру (безперервний метод);
d) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для продукції (і супутні методи рутинної дозиметрії);
e) верхню та нижню межі поглиненої дози випромінювання для контейнера, що опромінюється, і відповідні методи рутинної дозиметрії для контролю цієї поглиненої дози випромінювання;
f) інші параметри процесу, включаючи потужність дози випромінювання, максимальний час експозиції, кількість експозицій та ін.
Якщо опромінення проводять за контрактом, то в цьому контракті мають бути описані принаймні підпункти (d) і (e), що регламентують специфікацію на процес опромінення.
Підготовка установки
Загальні положення
12 Підготовка - це отриманий і документований доказ того, що радіаційна установка при роботі згідно зі специфікацією на процес постійно буде працювати в заздалегідь визначених межах. У контексті цього додатка заздалегідь установлені межі - це максимальна і мінімальна дози, призначені для поглинання контейнером, що опромінюється. Має бути виключена ймовірність того, що під час роботи установки без відома оператора контейнеру буде дана доза, яка виходить за ці межі.
13 Підготовка має містити нижчезазначені елементи:
a) планування;
b) складання карти дози;
c) документування;
d) вимоги до повторної підготовки.
Гамма-випромінювачі
Планування
14 Поглинена доза, отримана певною частиною контейнера, що опромінюється, в будь-якій певній точці навколо випромінювача залежить у першу чергу від таких чинників:
a) активності та геометрії джерела;
b) відстані від джерела до контейнера;
c) тривалості опромінення, контрольованої встановленим таймером або швидкістю конвеєра;
d) складу і щільності матеріалу (включаючи іншу продукцію), розміщеного між джерелом і певною частиною контейнера.
15 Загальна величина поглиненої дози залежить ще від траєкторії, за якою контейнери проходять через постійно діючий випромінювач, або від схеми завантаження при серійному опроміненні, а також від кількості циклів опромінення.
16 При незмінній траєкторії у разі використання постійно діючого випромінювача або при незмінному розміщенні завантаження у разі використання серійного випромінювача і при даній інтенсивності джерела та типі продукції основним параметром установки, який зобов'язаний контролювати оператор, є швидкість конвеєра або час, установлений на таймері.
Складання карти дози
17 Для процедури складання карти дози радіаційна установка має бути заповнена контейнерами, що опромінюються, в які упакована модельна продукція або репрезентативна продукція однорідної щільності. Дозиметри мають бути розташовані, як мінімум, у трьох заповнених контейнерах для опромінення, які проходять через випромінювач, оточений такими ж контейнерами або модельною продукцією. Якщо продукція укладена нерівномірно, дозиметри мають бути розташовані в більшій кількості контейнерів.
18 Розміщення дозиметрів залежить від розміру контейнера, що опромінюється. Наприклад, для контейнерів розміром 1 х 1 х 0,5 м може підходити розміщення у вигляді тривимірної 20 см сітки по всьому об'єму контейнера, включаючи зовнішні поверхні. Якщо передбачаються місця мінімальної та максимальної дози, які стали відомі з попередніх характеристик експлуатаційних якостей випромінювача, декілька дозиметрів можуть бути вилучені з зон із середньою дозою для розміщення у вигляді 10 см сітки в зонах з екстремальними дозами.
19 У результаті цієї процедури мають бути визначені мінімальна і максимальна дози, поглинені продукцією та поверхнею контейнера при заданих параметрах установки, щільності продукції та схемі завантаження.
20 В ідеалі для складання карти дози слід використовувати еталонні дозиметри, оскільки вони більш точні. Також припустимим є використання звичайних дозиметрів, але рекомендується розміщати поруч із ними еталонні дозиметри в місцях, де передбачаються мінімальна і максимальна дози, і в звичайно контрольованому місці в кожному контейнері для опромінення. Одержані значення доз можуть мати випадкові коливання, які можна оцінити при зіставленні різних значень при повторних вимірюваннях.
21 Виміряна звичайним дозиметром мінімальна одержана доза, необхідна для гарантії того, що всі опромінені контейнери одержали мінімальну необхідну дозу, має бути встановлена на основі знання похибки вимірювання використовуваних звичайних дозиметрів.
22 При складанні карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами необхідно зберігати.
Електронно-променеві випромінювачі
Планування
23 Поглинена доза, отримана певною частиною продукції, що опромінюється, залежить у першу чергу від таких чинників:
a) характеристик пучка, як-от: енергії електрона, середнього потоку пучка, ширини сканування та рівномірності сканування;
b) швидкості конвеєра;
c) складу і щільності продукції;
d) складу, щільності та товщини матеріалу між вихідним вікном і певною частиною продукції;
e) відстані між вихідним вікном і контейнером.
24 Основними параметрами, які повинен контролювати оператор, є характеристики пучка і швидкість конвеєра.
Складання карти дози
25 При складанні карти дози дозиметри необхідно розташовувати між прошарками однорідних абсорбуючих пластин, що моделюють продукцію, або між прошарками репрезентативної продукції однакової щільності так, щоб принаймні десять вимірювань були зроблені в максимальному радіусі дії електронів. Необхідно також дотримуватися вимог, викладених у пунктах 18 - 21 цього додатка.
26 Під час складання карти дози параметри випромінювача необхідно підтримувати постійними, контролювати і протоколювати. Ці протоколи разом із результатами дозиметрії та всіма іншими складеними протоколами слід зберігати.
Повторна підготовка
27 Підготовка має бути проведена повторно, якщо з'явилися зміни у процесі або характеристиках випромінювача, які можуть вплинути на розподіл дози в контейнері, що опромінюється (наприклад, заміна стержнів). Ступінь повторної підготовки залежить від ступеня змін у випромінювачі або в завантаженні. В разі появи сумнівів необхідна повторна підготовка.
Приміщення
28 Приміщення необхідно проектувати й експлуатувати таким чином, щоб опромінені контейнери були відділені від неопромінених для виключення перехресної контамінації. Якщо матеріали обробляють у закритих контейнерах для опромінення, то немає необхідності відокремлювати фармацевтичні та нефармацевтичні матеріали один від одного за умови, що в подальшому не виникне ризику їх контамінації.
Має бути виключена усяка можливість контамінації продукції радіонуклідами з джерела.
Обробка
29 Контейнери для опромінення необхідно завантажувати згідно із зазначеною схемою завантаження, встановленою при валідації.
30 Під час процесу дозу випромінювання для контейнерів, що опромінюються, необхідно контролювати з використанням дозиметричних методик, які пройшли валідацію. Співвідношення між цією дозою і дозою, поглиненою продукцією всередині контейнера, має бути встановлене під час процесу валідації та підготовки установки.
31 Для диференціації опромінених і неопромінених контейнерів необхідно використовувати радіаційні індикатори. Їх не слід використовувати як єдиний засіб диференціації або як показник задовільних результатів процесу.
32 Обробку змішаних завантажень у контейнерах у радіаційній камері слід проводити лише тоді, коли з досвіду підготовки установки або з інших джерел відомо, що доза випромінювання, отримана окремими контейнерами, залишається у встановлених межах.
33 Якщо необхідна доза випромінювання отримується більш ніж за одну експозицію або один прохід через радіаційну камеру, це має бути погоджено з власником реєстраційного посвідчення; крім того, ця доза має бути отримана протягом заздалегідь визначеного відрізка часу. Необхідно повідомити власника реєстраційного посвідчення про незаплановані перерви під час опромінення, якщо вони подовжують процес опромінення понад заздалегідь погоджений час.
34 Неопромінена продукція весь час має бути відділена від опроміненої продукції. Засоби досягнення цього включають використання радіаційних індикаторів (див. п. 31 цього додатка) і відповідне планування приміщень (див. п. 28 цього додатка).
Гамма-випромінювачі
35 При безперервному методі обробки дозиметри мають бути розташовані так, щоб принаймні два дозиметри одночасно були під впливом випромінювання протягом усього процесу.
36 При серійному методі принаймні два дозиметри мають піддаватися впливу іонізуючого випромінювання в місцях отримання мінімальної дози.
37 При безперервному методі обробки має бути позитивна індикація правильного положення джерела і взаємозв'язок між положенням джерела і рухом конвеєра. Швидкість конвеєра необхідно постійно контролювати і протоколювати.
38 При серійному методі обробки необхідно контролювати і протоколювати переміщення джерела і час експозиції для кожної серії.
39 Для отримання бажаної дози установка таймера і швидкість конвеєра мають бути відрегульовані відповідно до радіоактивного розпаду джерела і домішок у джерелі. Період дії заданих значень швидкості та часу слід протоколювати і ретельно їх дотримуватися.
Електронно-променеві випромінювачі
40 У кожний контейнер необхідно помістити дозиметр.
41 Необхідно постійно реєструвати середній потік пучка, енергію електронів, ширину сканування і швидкість конвеєра. Ці змінні величини, за винятком швидкості конвеєра, необхідно контролювати у встановлених межах, визначених під час підготовки, оскільки вони схильні до одночасної зміни.
Документація
42 Кількості отриманих, опромінених і відправлених контейнерів мають відповідати одна одній і даним відповідної документації. Про будь-яку розбіжність має бути повідомлено, а причини її мають бути з'ясовані.
43 Оператор радіаційної установки зобов'язаний засвідчувати в письмовому вигляді діапазон доз, отриманих кожним опроміненим контейнером у даній серії або поставці.
44 Протоколи ведення процесу і контролю для кожної опроміненої серії мають перевірятися, підписуватися призначеною відповідальною особою та зберігатися. Метод і місце зберігання мають бути погоджені між оператором радіаційної установки і власником реєстраційного посвідчення.
45 Документацію щодо валідації та підготовки радіаційної установки необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності або принаймні п'яти років після випуску останньої продукції, яка пройшла обробку на установці, залежно від того, який період триваліший.
Мікробіологічний контроль
46 Відповідальність за мікробіологічний контроль несе виробник лікарських засобів. Цей контроль може включати контроль навколишнього середовища в місці виробництва продукції та контроль продукції перед опроміненням, як встановлено в реєстраційному досьє.
Додаток 13
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО ДОСЛІДЖУВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Принцип
Досліджувані лікарські засоби мають бути виготовлені відповідно до принципів та детальних правил належної виробничої практики лікарських засобів, викладених в цій настанові. Також мають бути прийняті до уваги інші настанови, якщо вони мають відношення до справи та відповідають стадії розробки препарату. Методики мають бути гнучкими, щоб забезпечити можливість внесення змін у міру розширення знань щодо процесу, та відповідати стадії розробки препарату.
При клінічних випробуваннях для суб'єктів-учасників може бути присутнім додатковий ризик порівнювано з пацієнтами, які приймають препарати, що знаходяться на ринку. Застосування GMP до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб'єктам випробування відсутність ризику, а також щоб на результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпека, якість або ефективність, які є наслідком неналежного виробництва. Рівною мірою ці вимоги призначені, щоб забезпечити постійність від серії до серії того ж самого досліджуваного лікарського засобу, використовуваного в одному або в різних клінічних випробуваннях, а також щоб адекватно документувати та обґрунтовувати зміни у ході розробки досліджуваного лікарського засобу.
Виробництво досліджуваних лікарських засобів пов'язано з додатковою складністю порівняно з зареєстрованими лікарськими засобами через відсутність постійного порядку, через різні дизайни клінічних випробувань та, як наслідок, через різні дизайни паковань, необхідність рандомізації та сліпих випробувань, а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування препаратів. Більш того, знання щодо сили дії або токсичності препарату можуть бути неповними, може бути відсутня повна валідація процесу або можуть використовуватися зареєстровані лікарські засоби, що були перепаковані або деяким чином модифіковані. Через ці проблеми потрібен персонал із абсолютним розумінням застосування GMP щодо досліджуваних лікарських засобів, який пройшов відповідне навчання. Необхідна співпраця із спонсором клінічних випробувань, який несе найбільшу відповідальність щодо всіх аспектів клінічного випробування, у тому числі за якість досліджуваних лікарських засобів. Через підвищену складність виробничих операцій необхідна високоефективна система якості.
Цей додаток також містить правила щодо замовлення, відвантаження/транспортування та повернення клінічних постачань, які є взаємопов'язаними із правилами належної клінічної практики та доповнюють їх.
__________
Примітки:
Недосліджуваний лікарський засіб-1
__________
-1Подальшу інформацію можна знайти у настанові Європейської Комісії "Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other Medicinal Products used in Clinical Trials". Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
Суб'єктам клінічних випробувань можуть бути надані препарати, що не є випробовуваним препаратом, плацебо або препаратом порівняння. Такі препарати можуть застосовуватися для супутньої терапії або для надання медичної допомоги з метою профілактики, діагностики або лікування, та/або через необхідність забезпечення адекватного медичного догляду, передбаченого для суб'єктів. Такі засоби можуть також застосовуватися відповідно до протоколу, щоб забезпечити фізіологічний відгук. Ці препарати не є досліджуваними лікарськими засобами; їх може постачати спонсор або дослідник. Спонсор повинен гарантувати, що вони відповідають повідомленню/запиту на дозвіл щодо проведення клінічного випробування та мають належну якість з огляду на цілі випробування; при цьому він має враховувати джерело препаратів, чи є вони зареєстрованими лікарськими засобами та чи були вони перепаковані. Для цього рекомендується консультація та участь Уповноваженої особи.
Ліцензування виробництва та підготовка до застосування
Як повне, так і часткове виробництво досліджуваних лікарських засобів, а також різні процеси розділення, пакування або презентації є об'єктами ліцензування відповідно до чинного законодавства УкраїниN. Однак таке ліцензування не потрібне для підготовки до застосування перед використанням або пакуванням, якщо ці процеси здійснюють у лікарнях, поліклініках або клініках фармацевти або інші особи, які мають офіційні повноваження здійснювати такі процеси в Україні, а також якщо досліджувані лікарські засоби призначені для використання виключно в цих установах-2. В сенсі цього положення під підготовкою до застосування слід розуміти простий процес, такий як:
__________
-2В ЄС ці умови встановлені у ст. 9(2) Директиви 2005/28/EC.
• розчинення або диспергування досліджуваного лікарського засобу для введення препарату суб'єктові випробування; або
• розведення або змішування досліджуваного(их) лікарського(их) засобу(ів) з іншою речовиною (речовинами), що застосовують як носій з метою введення.
Змішування декількох інгредієнтів разом, включаючи діючу речовину, з метою отримання досліджуваного лікарського засобу не є підготовкою до застосування.
Досліджуваний лікарський засіб має існувати до того процесу, який визначають як підготовку до застосування.
Процес підготовки до застосування слід здійснювати, наскільки можливо, безпосередньо перед введенням.
Такий процес має бути визначений у заявці на проведення клінічних випробувань/досьє досліджуваного лікарського засобу та у протоколі клінічного випробування або відповідному документі, що наявний на клінічній базі.
Управління якістю
1 Система якості, організована, введена і здійснювана виробником або імпортером, має бути документована в письмових методиках, затверджених спонсором, і враховувати принципи та правила GMP, застосовні до досліджуваних лікарських засобів.
2 Специфікації на препарат і виробничі інструкції можуть бути змінені в процесі розробки, однак слід забезпечити повний контроль та простежуваність змін.
Персонал
3 Весь персонал, діяльність якого пов'язана з досліджуваними лікарськими засобами, повинен пройти відповідне навчання щодо вимог, специфічних для таких видів продукції.
Навіть у випадках, коли штат залучених робітників є нечисленним, для кожної серії мають бути окремі люди, які відповідають за виготовлення та за контроль якості.
4 Уповноважена особа має забезпечити наявність систем, які відповідають вимогам GMP; вона повинна мати глибокі знання щодо фармацевтичної розробки та процесів клінічних випробувань. Правила щодо Уповноваженої особи, пов'язані із сертифікацією досліджуваних лікарських засобів, наведені у пунктах 38 - 41 цього додатка.
Приміщення та обладнання
5 Токсичність, сила дії та алергізуюча дія досліджуваних лікарських засобів можуть бути не до кінця відомими; внаслідок цього підвищується необхідність зведення до мінімуму ризику перехресної контамінації. Конструкція обладнання та приміщень, методи інспектування/випробувань та прийнятні межі, що застосовують після очищення, мають враховувати характер таких ризиків. Якщо можливо, слід приділяти увагу виробництву за принципом кампаній. Слід враховувати розчинність препарату при вирішенні питання щодо вибору очищувального розчинника.
Документація
Специфікації та інструкції
6 Специфікації (на вихідну сировину, первинні пакувальні матеріали, проміжну, нерозфасовану і готову продукцію), виробничі рецептури, технологічні інструкції та інструкції з пакування мають бути настільки вичерпними, наскільки це дозволяє поточний рівень знання. Їх слід періодично оцінювати у ході розробки та при необхідності актуалізувати. У кожній новій версії мають бути враховані найостанніші дані, використовувана в даний час технологія, нормативні й фармакопейні вимоги; нова версія має також містити посилання на попередню версію, щоб забезпечити простежування. Будь-які зміни, що можуть мати будь-які наслідки для якості препарату, зокрема для стабільності та біоеквівалентності, слід вносити відповідно до письмової методики.
7 Слід протоколювати причини внесення змін; мають бути досліджені та задокументовані наслідки зміни щодо якості препарату та будь-яких поточних клінічних випробувань-1.
__________
-1Керівні вказівки щодо змін, які потребують подання запиту та подальшого внесення поправок до представленого у компетентні уповноважені органи досьє на досліджуваний лікарський засіб, надані у настанові CHMP "Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials". Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання").
Замовлення
8 Замовлення має містити вимогу на виготовлення та/або пакування певної кількості одиниць продукції, та/або її транспортування. Лише спонсор або особа, яка діє від його імені, може зробити замовлення виробнику. Замовлення має бути викладене письмово (хоча може бути передане за допомогою електронних засобів) і досить точно, аби уникнути різночитання; замовлення має бути офіційно санкціоноване і в ньому мають бути посилання на досьє специфікацій на препарат та на відповідний протокол клінічного випробування.
Досьє специфікацій на препарат
9 Досьє специфікацій на препарат (див. розділ "Терміни та визначення понять" цієї настанови) необхідно постійно актуалізувати відповідно до ходу розробки препарату, забезпечуючи відповідну простежуваність попередніх версій. Досьє має містити такі документи (або посилання на них):
• Специфікації та аналітичні методики на вихідну сировину, пакувальні матеріали, проміжну, нерозфасовану та готову продукцію.
• Способи виробництва.
• Випробування в процесі виробництва та методи.
• Затверджена копія етикетки.
• Відповідні протоколи клінічних випробувань та коди рандомізації, якщо необхідно.
• Відповідні технічні угоди з замовниками, якщо необхідно.
• Дані зі стабільності.
• Умови зберігання та транспортування.
Наведений вище перелік не призначений встановлювати обмеження та не є вичерпним. Вміст може варіювати залежно від препарату та стадії розробки. Інформація має становити основу для оцінки придатності з метою сертифікації та видачі дозволу на випуск конкретної серії, що здійснює Уповноважена особа; таким чином, ця інформація має бути для неї доступною. Якщо різні стадії процесу виробництва здійснюють на різних дільницях, де відповідальність несуть різні Уповноважені особи, є прийнятним вести окремі досьє, в яких міститься обмежена інформація, що має відношення до діяльності на відповідних дільницях.
Виробнича рецептура і технологічні інструкції
10 Для кожної виробничої операції або поставки мають бути чіткі та достатні письмові інструкції та письмові протоколи. Якщо операція не є повторюваною, може не бути необхідності складати виробничу рецептуру та технологічні інструкції. Для підготовки остаточної версії документів, що будуть використовуватися при рутинному виробництві після одержання реєстраційного посвідчення, особливе значення мають протоколи.
11 Інформацію, що міститься у досьє специфікацій на препарат, слід використовувати для створення детальних письмових інструкцій щодо виготовлення, пакування, випробувань з контролю якості, умов зберігання та транспортування.
Інструкції з пакування
12 Досліджувані лікарські засоби, як правило, пакують індивідуальним способом для кожного суб'єкта, включеного в клінічне випробування. Кількість одиниць продукції, яка підлягає пакуванню, має бути визначена до початку операцій з пакування з урахуванням також кількості одиниць, необхідних для проведення контролю якості, і кількості архівних зразків, які слід зберігати.
Необхідно скласти баланси, щоб гарантувати, що на кожній стадії процесу була нарахована правильна кількість кожного потрібного препарату.
Протоколи виробництва, випробування та пакування серії
13 Протоколи серії мають містити достатньо докладну інформацію для точного простежування послідовності операцій. Ці протоколи мають містити всі зауваження, які стосуються справи та обґрунтовують використані процедури або внесені зміни, які розширюють існуючі знання про препарат та дозволяють удосконалити виробничі операції.
14 Протоколи виробництва серії слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія-1.
__________
-1Ці вимоги встановлено у ст. 9 Директиви 2003/94/EC.
Технологічний процес
Пакувальні матеріали
15 У специфікаціях та критеріях контролю якості мають бути передбачені заходи із попередження ненавмисного розкодування внаслідок різниці в зовнішньому вигляді різних серій пакувальних матеріалів.
Виробничі операції
16 На етапі розробки слід встановити критичні параметри та точки контролю в процесі виробництва, використовувані для контролю процесу. Тимчасові параметри технологічного процесу і точки контролю в процесі виробництва можна установити на підставі набутого досвіду, у тому числі отриманого з попередніх робіт з розробки. Ключовий персонал повинен приділяти особливу увагу укладанню необхідних інструкцій та їх постійній адаптації на підставі досвіду, придбаного при виготовленні. Встановлені та контрольовані параметри мають бути обґрунтованими з огляду на наявні на даний час знання.
17 Не очікується, що технологічні процеси для досліджуваних лікарських засобів будуть валідованими до такого ступеня, який необхідний для рутинного виробництва, але необхідно, щоб приміщення та обладнання пройшли кваліфікацію. У випадку стерильних препаратів валідацію процесів стерилізації слід здійснювати за тими самими стандартами, що й для зареєстрованих препаратів. Більш того, якщо необхідно, для гарантування безпеки препаратів, одержуваних за допомогою біотехнології, має бути доведено інактивацію/вилучення вірусів і/або інших домішок біологічного походження згідно з науковими принципами та методами, викладеними у відповідних настановах-1, що діють в цій галузі.
__________
-1Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія".
Принципи, застосовні до препарату порівняння
18 Якщо препарат модифікують, то слід мати в розпорядженні відомості (наприклад, про стабільність, порівняльну розчинність, біодоступність), які доводять, що такі зміни не вплинуть значною мірою на початкові характеристики якості препарату.
19 Дата закінчення терміну придатності препарату, зазначена на оригінальному пакованні, може не підходити для цього препарату, якщо він був перепакований в інший контейнер, який може не забезпечувати еквівалентного захисту або може бути несумісний з препаратом. Тому спонсор або особа, що діє від його імені, має визначити прийнятну дату, до якої слід використовувати препарат; при цьому слід взяти до уваги природу препарату, характеристики контейнера й умови, у яких буде зберігатися препарат. Цю дату слід обґрунтувати; вона має бути не пізнішою, ніж дата закінчення терміну придатності на початковому пакованні. Дата закінчення терміну придатності має узгоджуватися із тривалістю клінічного випробування.
Операції з кодування
21 Якщо препарати кодують, мають бути системи, що забезпечують досягнення та збереження кодування, але при необхідності дозволяють ідентифікувати закодовану ("сліпу") продукцію, у тому числі номери серій препарату до операції з кодування. Слід забезпечити можливість швидкої ідентифікації препарату у випадках гострої необхідності.
Код рандомізації
22 Необхідно мати методики, у яких описані створення, захист, розподіл, обробка і зберігання будь-якого коду рандомізації, використаного для упакованих досліджуваних лікарських засобів, а також механізми розкодування. Слід зберігати відповідні протоколи.
Пакування
23 Під час пакування досліджуваних лікарських засобів може виникнути необхідність одночасно обробляти різні препарати на одній пакувальній лінії. Слід звести до мінімуму ризик переплутування препаратів шляхом виконання відповідних процедур та/або застосування спеціального обладнання та відповідного навчання персоналу.
24 Порівняно із зареєстрованими препаратами пакування та маркування досліджуваних лікарських засобів, можливо, є більш складними та із більшим нахилом до помилок (які також більш складно виявити), особливо коли використовуються "сліпі" препарати із подібним зовнішнім виглядом. Мають бути посилені запобіжні заходи щодо неправильного маркування, такі як складання балансу етикеток, очищення лінії, контроль в процесі виробництва, виконувані персоналом, який пройшов відповідну підготовку.
25 Паковання має забезпечити, щоб досліджуваний лікарський засіб залишався в належному стані під час транспортування та зберігання у проміжних пунктах призначення. Має бути помітним будь-яке втручання або відкриття вторинного паковання під час транспортування.
Маркування
26 У таблиці 13.1 сумарно представлено зміст наведених нижче пунктів 26 - 30. Маркування має бути таким, щоб забезпечити захист суб'єкта та простежуваність, а також давати змогу ідентифікувати препарат та випробування й сприяти правильному застосуванню досліджуваного лікарського засобу-1. На етикетці має бути наступна інформація (якщо не обґрунтована її відсутність, наприклад, застосуванням централізованої електронної системи рандомізації):
__________
-1Ці вимоги встановлено у ст. 15 Директиви 2003/94/EC.
a) назва (ім'я), адреса та номер телефону спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника (основна контактна особа для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування);
b) лікарська форма, шлях введення, кількість дозованих одиниць та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування, медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту;
f) ім'я дослідника (якщо не зазначено відповідно до пп. (a) або (d));
g) інструкції для застосування (може бути зроблене посилання на листок-вкладиш або інструкцію для медичного застосуванняN, або інший пояснювальний документ, призначений для суб'єкта клінічного випробування або особи, що вводить препарат);
h) "Тільки для клінічних випробувань" або аналогічне формулювання;
i) умови зберігання;
j) період використання із зазначенням місяця та року і, таким чином, щоб уникнути будь-якої невизначеності (може бути вказана дата, до якої необхідно використати препарат, термін придатності або дата повторного контролю);
k) "Зберігати у недоступному для дітей місці", за винятком випадків, коли препарат, використовуваний у клінічних випробуваннях, суб'єкти випробування не беруть додому.
27 Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування можуть не міститися на етикетці, якщо суб'єкту випробування надані листок-вкладиш або картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх при собі увесь час.
28 Дані мають бути наведені на офіційній мові (мовах) країни, де буде застосовуватись досліджуваний лікарський засіб. Дані, наведені в п. 26 цього додатка, мають міститися як на первинному пакованні так і на вторинному пакованні (крім первинних паковань у випадках, описаних в пунктах 29 та 30 цього додатка). Вимоги щодо змісту етикеток на первинному пакованні та вторинному пакованні сумарно представлені у таблиці 13.1. Також може міститися інформація на інших мовах.
29 Якщо препарат підготовлений для суб'єкта випробування або особи, що вводить препарат, у первинному контейнері разом із вторинним пакованням, які слід залишати разом, та на вторинному пакованні містяться дані, наведені в п. 26 цього додатка, на етикетці первинного контейнера (або будь-якого закупореного дозуючого пристрою, що містить первинний контейнер) необхідно вказати таку інформацію:
a) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
b) лікарська форма, шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм для орального застосування), кількість дозованих одиниць та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування, медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту.
30 Якщо первинним пакованням є блістер або воно має малий розмір, наприклад, ампули, на яких не можуть бути розміщені дані, наведені в п. 26 цього додатка, має бути передбачене вторинне паковання з етикеткою, що містить всі ці дані. Однак на первинному пакованні має бути зазначено:
a) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
b) шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм для орального застосування) та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;
c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;
d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування, медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;
e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту.
31 Для пояснення певної інформації, зазначеної вище, можуть бути використані символи або піктограми. Може бути представлена додаткова інформація, застереження та/або інструкції щодо поводження з препаратом.
32 У випадку клінічних випробувань, коли-1:
- немає необхідності в окремих процесах виробництва або пакування;
- при випробуванні використовуються лікарські засоби, зареєстровані, вироблені або імпортовані згідно з чинним законодавством;
- у випробуванні беруть участь пацієнти із тими захворюваннями, що відповідають показанням до застосування, зазначеним в листку-вкладиші або інструкції для медичного застосуванняN, що затверджено при реєстрації, - на оригінальному контейнері таким чином, щоб не закрити оригінальну етикетку, додатково мають бути наведені такі дані:
i) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;
ii) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати медичну установу, дослідника та суб'єкта випробування.