57. Якщо інактивацію вірусів або процес видалення здійснюють під час виробництва, мають бути вжиті заходи, щоб уникнути ризику повторної контамінації обробленої продукції з боку ще необробленої продукції.
58. Для продуктів, що інактивують шляхом додавання реагентів (наприклад, мікроорганізми у ході виробництва вакцин), процес має забезпечувати повну інактивацію живих організмів. На додаток до ретельного змішування культури та інактивуючого реагенту слід приділити увагу обробці всіх поверхонь, що контактують з продукцією, яка містить живу культуру, та, при необхідності, передати продукцію в іншу ємність.
59. Для хроматографії використовують різноманітні види обладнання. Слід застосовувати принципи управління ризиками для якості для розробки стратегії контролю матриць, приміщень та відповідного обладнання у разі виробництва за принципом кампаній, а також у разі єдиного навколишнього середовища для виробництва різних препаратів. Повторне використання тих самих матриць на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бути встановлені критерії прийнятності, умови використання, методи регенерації, термін використання і методи санітарної обробки або стерилізації колонок.
60. Якщо використовують опромінені обладнання та матеріали, щодо подальших вказівок слід звернутися до додатка 12 до цієї настанови.
61. Якщо готові препарати або проміжна продукція представляють особливий ризик, має бути система гарантування цілості та закупорювання контейнерів після наповнення, а також процедури ліквідування будь-яких розливів або висипання. Операції з наповнення та закупорювання необхідно здійснювати за процедурами, що забезпечують будь-які спеціально встановлені для продукції межі, наприклад, стосовно часу та/або температури.
62. Роботи із флаконами, що містять живі біологічні агенти, слід здійснювати таким чином, щоб запобігти контамінації іншої продукції або виходу живих агентів у робоче середовище чи довкілля. При управлінні такими ризиками слід враховувати життєздатність цих організмів та їх біологічну класифікацію
63. Слід проявляти обережність у підготовці, друку, зберіганні та застосуванні етикеток на первинному та вторинному пакованні, включаючи будь-який спеціальний текст щодо препарату для конкретного пацієнта або зазначення щодо генно-інженерного походження вмісту. У разі високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) для аутологічного використання на вторинному (зовнішньому) пакованні або, за його відсутності, на первинному пакованні має міститися інформація щодо ідентифікації пацієнта та зазначення "тільки для аутологічного використання"-1.
__________
-1У ЄС така вимога встановлена у статті 11 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (Див. [129] у національному додатку "Бібліографія").
64. Слід підтвердити стійкість етикетки до ультра-низьких температур зберігання, якщо такі температури використовують.
65. Якщо інформація стосовно стану здоров'я донора (людини або тварини), що має значення для якості продукції, стає доступною тільки після постачання, це слід врахувати у процедурах відкликання.
Контроль якості
66. Контроль у процесі виробництва відіграє більш важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, ніж у виробництві традиційних препаратів. Щоб контролювати у процесі виробництва ті умови, що є важливими для якості готової продукції, слід здійснювати випробування на відповідних стадіях технологічного процесу.
67. Якщо проміжну продукцію можуть зберігати протягом тривалого часу (дні, тижні або довше), слід розглянути питання про включення до програми подальшого випробування стабільності тих серій готової продукції, що виготовлені з матеріалів з максимальним періодом утримування у процесі виробництва.
68. Певні види клітин (наприклад, аутологічні клітини, використовувані для високотехнологічних лікарських препаратів - ATMPs) можуть бути доступні в обмежених кількостях, тому, якщо це дозволено згідно з реєстраційним досьє, може бути розроблена і задокументована модифікована стратегія проведення випробувань та зберігання архівних зразків.
69. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основі клітин випробування на стерильність слід проводити із застосуванням вільних від антибіотиків культур клітин або банків клітин, щоб довести відсутність бактеріальної та грибкової контамінації, а також забезпечити можливість виявлення організмів, вибагливих до поживних середовищ (якщо необхідно).
70. Стосовно біологічних лікарських препаратів з коротким терміном зберігання (що у контексті цього додатка означає період у 14 днів або менше), для яких необхідна сертифікація серії до завершення всіх випробувань з контролю якості готової продукції (наприклад, випробувань на стерильність), має бути відповідна стратегія контролю. Такі заходи з контролю мають ґрунтуватися на глибокому розумінні характеристик продукції та параметрів процесу і враховувати контроль та характеристики вихідних матеріалів і сировини. Дуже важливим є точний та докладний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, у тому числі стосовно відповідальності різних співробітників, що беруть участь в оцінці технологічного процесу та результатів аналітичних випробувань. Слід здійснювати безперервну оцінку ефективності системи управління якістю; відповідні протоколи необхідно зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції. Якщо випробування готової продукції неможливі внаслідок короткого терміну її зберігання, слід застосовувати альтернативні методи отримання еквівалентних даних, що дозволять провести попередню сертифікацію (наприклад, швидкі мікробіологічні методи). Процедура сертифікації серії та видачі дозволу на випуск може здійснюватися у два етапи (або більше):
a) оцінка призначеною(ими) особою(ами) протоколів виробництва серії, результатів моніторингу навколишнього середовища (за наявності), що мають охоплювати умови технологічного процесу, всіх відхилень від звичайних процедур та наявних результатів аналітичних випробувань для розгляду у рамках підготовки до попередньої сертифікації з боку Уповноваженої особи;
b) оцінка аналітичних випробувань готової продукції та наявність іншої інформації для остаточної сертифікації з боку Уповноваженої особи.
Має бути методика, де описані необхідні заходи (у тому числі пов'язані з клінічним персоналом) у разі отримання результатів випробувань, що не відповідають вимогам специфікації. Такі випадки слід повністю розслідувати; мають бути вжиті та задокументовані відповідні коригувальні та запобіжні дії, щоб не допустити повторення таких випадків.
ЧАСТИНА B. СПЕЦИФІЧНІ ПРАВИЛА ЩОДО ОКРЕМИХ ВИДІВ ПРЕПАРАТІВ
B1. Препарати тваринного походження-1
__________
-1Див. також вимоги чинної монографії "Heparin sodium" Європейської Фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Гепарин натрію" Державної Фармакопеї УкраїниN.
Ці правила поширюються на матеріали тваринного походження, що включають матеріали з таких установ як бойні. Оскільки ланцюги постачання можуть бути довгими та складними, слід застосовувати заснований на принципах управління ризиками для якості контроль, а також дотримуватись вимог монографій Європейської Фармакопеї або гармонізованих з ними монографій Державної Фармакопеї УкраїниN, включаючи спеціальні випробування на певних стадіях процесу. Має бути документація, що підтверджує простежуваність-2 ланцюга постачання, визначає роль кожного учасника у ланцюгу постачання, а також, як правило, містить досить докладну і актуальну схему процесу постачання.
__________
-2Див. розділ 5 частини 1 цієї настанови.
1. Мають бути програми моніторингу тих захворювань тварин, що впливають на здоров'я людини. При оцінці ризиків і пом'якшувальних обставин організації мають брати до уваги повідомлення із надійних джерел про поширеність захворювання у країні. До таких організацій належить Всесвітня організація з охорони здоров'я тварин (Міжнародне бюро з епізоотії - OIE-1). Ці дані слід доповнювати інформацією з програми (програм) моніторингу та контролю здоров'я тварин на національному та регіональному (місцевому) рівнях; інформація останнього рівня має охоплювати джерела постачання (наприклад, ферма або пасовище), з яких отримують тварин, а також контрольні заходи під час транспортування до бойні.
__________
-1htpp://www.oie.int/eng/en_index.htm.
2. Якщо джерелом одержання тваринних тканин є бойні, має бути показано, що вони працюють за стандартами, еквівалентними тим, що застосовують в ЄС. Слід взяти до уваги доповіді від таких організацій як Продовольча та ветеринарна служба (Food and Veterinary Office)-2, що перевіряють дотримання вимог стосовно безпеки та якості харчових продуктів, ветеринарних і фітосанітарних норм законодавства в рамках ЄС і в третіх країнах, що експортують до ЄС.
__________
-2htpp://ec.europa.eu/food/fvo/index_en.htm.
3. Заходи контролю вихідних матеріалів або сировини у таких установах як бойні мають включати відповідні елементи системи управління якістю для забезпечення задовільного рівня навчання операторів, відстеження матеріалів, контролю і стабільності. Ці заходи можуть бути викладені в інших документах, ніж настанова з GMP, але має бути показано, що вони забезпечують еквівалентний рівень контролю.
4. Впродовж усього ланцюга виробництва та постачання мають бути заходи контролю вихідних матеріалів або сировини, що запобігають втручанням, які можуть вплинути на якість матеріалів, або, принаймні, дозволяють виявити випадки такого втручання. Це поширюється на переміщення матеріалів між дільницями початкового збору, часткового та остаточного очищення, дільницями зберігання, центрами накопичення та розміщення й знаходження у брокерів. Докладну інформацію про такі заходи слід документувати в рамках системи відстеження, а будь-які порушення необхідно протоколювати, розслідувати і вживати заходів.
5. Слід здійснювати регулярні аудити постачальника вихідних матеріалів або сировини, щоб перевірити відповідність контролю матеріалів на різних стадіях виробництва. Ретельність дослідження спірних питань має відповідати їх значущості; вся документація має бути доступною. Також мають бути системи, що забезпечують здійснення ефективних коригувальних та запобіжних дій.
6. Клітини, тканини й органи, призначені для виготовлення ксеногенних лікарських препаратів для клітинної терапії, слід отримувати тільки від тих тварин, яких розводять у неволі (у захищених установах) спеціально для таких цілей; ні за яких обставини не слід використовувати клітини, тканини й органи диких звірів або одержані на бойнях. Також не слід використовувати тканини тварин-засновників. Необхідно контролювати та документувати стан здоров'я тварин.
7. Щодо ксеногенних препаратів для клітинної терапії слід дотримуватись відповідних вимог стосовно одержання та випробування клітин тварин, наведених у настанові EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009 "Guideline on xenogenic cell-based medicinal products" ("Настанова щодо лікарських препаратів на основі ксеногенних клітин")-1.
__________
-1Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
B2. Препарати алергенів
Матеріали можуть бути виготовлені шляхом екстракції з природних джерел або вироблені за технологією рекомбінантної ДНК.
1. Вихідні матеріали мають бути описані досить детально, щоб забезпечити постійність (стабільність) їх постачання, наприклад, загальна і наукова назва, походження, межі контамінації, метод збору. Матеріали тваринного походження слід отримувати від здорових джерел. Має бути належний контроль біологічної безпеки для груп (наприклад, кліщів, тварин), що використовують для екстрагування алергенів. Препарати алергенів слід зберігати при визначених умовах, щоб звести до мінімуму погіршення якості.
2. Стадії технологічного процесу, включаючи попередню обробку, екстракцію, фільтрацію, діаліз, концентрування або ліофілізацію, мають бути докладно описані та валідовані.
3. Для виробництва модифікованих екстрактів алергенів (наприклад, алергоїди, кон'югати) мають бути описані процеси модифікації. У ході виробничого процесу слід ідентифікувати та контролювати проміжну продукцію.
4. Суміші екстрактів алергенів мають бути виготовлені з окремих екстрактів, отриманих з одних вихідних матеріалів. Кожний окремий екстракт слід розглядати як одну діючу речовину.
B3. Імунні сироватки тваринного походження
1. Особливу увагу слід приділити контролю антигенів біологічного походження, щоб забезпечити їх якість, постійність та відсутність сторонніх агентів. Підготовку матеріалів, використовуваних для імунізації тварин-джерел (наприклад, антигени, носії гаптенів, ад'юванти, стабілізатори), а також зберігання таких матеріалів безпосередньо перед імунізацією слід здійснювати згідно з документованими методиками.
2. Терміни імунізації, випробування крові та збору крові мають відповідати графікам часу, затвердженим у досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або реєстраційному досьє.
3. Виробничі умови для отримання фрагментів антитіл (наприклад, Fab або F(ab')2 ) та будь-які подальші модифікації мають відповідати валідованим та затвердженим параметрам. Якщо такі ферменти складаються з декількох компонентів, має бути забезпечена їх постійність.
B4. Вакцини
1. Якщо використовують яйця, слід забезпечити задовільний стан здоров'я птахів у всіх стаях-джерелах, використовуваних для одержання яєць (незалежно від того, чи це вільні від специфічних патогенів стаї, чи здорові стаї).
2. Має бути валідована цілість контейнерів, використовуваних для зберігання проміжних продуктів, а також терміни утримування.
3. У зонах, де є живі біологічні агенти, не слід відкривати ємності, що містять інактивовані продукти, або відбирати з них проби.
4. Послідовність додавання активних інгредієнтів, ад'ювантів та допоміжних речовин в ході вироблення проміжної або готової продукції має відповідати специфікаціям.
5. Якщо у виробництві або при проведенні випробувань будуть використовувати організми з більш високим рівнем біологічної небезпеки (наприклад, пандемічні штами для вакцин), мають бути забезпечені відповідні заходи з ізоляції. Затвердження таких заходів слід отримати від відповідного(их) національного(их) уповноваженого(их) органу(ів); документи щодо затвердження мають будуть доступні для перевірки.
B5. Рекомбінантні препарати
1. Умови процесу під час росту клітин, експресії білка й очищення слід підтримувати в межах валідованих параметрів для забезпечення постійності продукції з визначеними межами домішок, рівень яких може бути знижений до прийнятного в рамках можливостей процесу. Залежно від виду клітин, використовуваних у виробництві, може знадобитися посилення заходів для забезпечення відсутності вірусів. Для виробництва, пов'язаного із декількома зборами клітин, період безперервного культивування має бути в заданих межах.
2. Процеси очищення для видалення небажаних білків клітини-господаря, нуклеїнових кислот, вуглеводів, вірусів та інших домішок слід здійснювати у рамках визначених валідованих меж.
B6. Препарати моноклональних антитіл
1. Моноклональні антитіла можуть бути виготовлені з мишачих гібридом, гібридом людини або за технологією рекомбінантної ДНК. Щоб гарантувати безпеку і якість продукції, мають бути відповідні заходи контролю стосовно різних джерел клітин (в тому числі фідерних клітин, якщо їх використовують) і матеріалів, використовуваних для створення гібридоми/клітинної лінії. Слід перевірити, що ці заходи здійснюють у затверджених межах. Особливу увагу слід приділити відсутності вірусів. Слід зазначити, що для доказу придатності можуть бути прийнятні дані стосовно продукції, отриманої на тій самій виробничій технологічній основі.
2. Слід перевіряти, що критерії, які підлягають моніторингу в кінці технологічного циклу, а також для завершених раніше циклів виробництва є у рамках затверджених меж.
3. Виробничі умови для одержання фрагментів антитіл (наприклад, Fab, F(ab')2, scFv) і будь-які подальші модифікації (наприклад, введення радіоактивної мітки, кон'югація, хімічний зв'язок) мають відповідати затвердженим параметрам.
B7. Препарати, отримані за допомогою трансгенних тварин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, буде більш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерел для біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійності продукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для виробництва біологічних лікарських препаратів можуть бути використані різні види тварин, які можуть бути джерелом рідин організму (наприклад, молока) з метою їх збору та очищення. Тварини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; мають бути заходи щодо зворотного простежування у разі втрати первинного маркера.
2. Умови для утримування й догляду за тваринами мають бути визначені таким чином, щоб звести до мінімуму вплив на тварин патогенних агентів та збудників зоонозних інфекцій. Мають бути передбачені відповідні заходи щодо захисту довкілля. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначати його вплив на можливість подальшого використання тварини, а також на попередні серії продукції. Слід приділити увагу тому, щоб будь-які терапевтичні препарати, використовувані для лікування тварин, не контамінували продукцію.
3. Має бути задокументовано генеалогію від тварин-засновників до тварин, використовуваних у виробництві. Оскільки трансгенна лінія має бути виведена з однієї генетичної тварини-засновника, матеріали з різних трансгенних ліній не слід змішувати.
4. Умови, за яких збирають продукт, мають відповідати викладеним у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань. Відповідно до затверджених процедур та допустимих меж слід дотримуватись графіка збору та умов, за яких тварини можуть бути вилучені з виробництва.
B8. Препарати, отримані з трансгенних рослин
Постійність вихідного матеріалу з трансгенних джерел, ймовірно, буде більш проблематичною, ніж це зазвичай буває стосовно нетрансгенних джерел для біотехнології. Отже, існують підвищені вимоги щодо доказу постійності продукції від серії до серії в усіх відношеннях.
1. Для запобігання контамінації головного та робочого трансгенних банків сторонніми матеріалами рослинного походження та відповідними сторонніми агентами можуть знадобитися додаткові заходи, окрім наведених в частині A цього додатка. Слід контролювати стабільність гена у межах визначеної кількості генерацій.
2. Рослини мають бути чітко та однозначно ідентифіковані; для забезпечення постійності між культурами слід через певні проміжки часу протягом періоду культивування перевіряти наявність ключових характеристик рослини, в тому числі стан здоров'я.
3. Всюди, де це можливо, слід передбачити заходи безпеки для захисту культур, щоб звести до мінімуму вплив контамінації з боку мікробіологічних агентів, а також перехресної контамінації зі сторонніми рослинами. Мають бути заходи щодо попередження контамінації такими матеріалами як пестициди і добрива. Слід розробити програму моніторингу здоров'я; всі результати необхідно документувати, а будь-який інцидент розслідувати та визначати його вплив на можливість подальшого використання культури у програмі виробництва.
4. Мають бути визначені умови, за яких рослини можуть бути вилучені з технологічного процесу. Для матеріалів слід встановити межі прийнятності (наприклад, стосовно білків хазяїна), від яких може залежати процес очищення. Слід переконатися, що результати знаходяться в рамках затверджених меж.
5. Від часу посадки, протягом вирощування до збору врожаю та тимчасового зберігання зібраних матеріалів слід документувати умови навколишнього середовища (температура, дощ), що можуть вплинути на показники якості і вихід рекомбінантного білка. При визначенні таких критеріїв слід враховувати принципи, викладені в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження"N1.
__________
-1Ця настанова є гармонізованою з документом EMEA/HMPC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin".
B9. Препарати для генної терапії
Лікарський препарат для генної терапії - це препарат, одержаний за допомогою комплексу виробничих процесів, спрямованих на перенос (in vivo або ex vivo) призначеного для профілактики, діагностики або терапії гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) у клітини людини/тварини та його подальшу експресію in vivo. Перенос гена пов'язаний із системою експресії, що міститься у системі доставки та називається вектор, який може бути як вірусним, так і не вірусного походження. Вектор може бути також включений до клітини людини або тварини-2.
__________
-2Це визначення міститься у пункті 1 частини IV додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія").
Є декілька видів лікарських препаратів для генної терапії (препарати для генної терапії, що містять рекомбінантні послідовності нуклеїнових кислот(и) або генетично модифікований(і) організм(и) або вірус(и), а також лікарські препарати для генної терапії, що містять генетично модифіковані клітини); на них усіх поширюються правила, викладені у цьому розділі. Щодо лікарських препаратів для генної терапії на основі клітин можуть бути застосовні деякі положення розділу B10 частини B цього додатка.
1. Оскільки клітини, які використовуються у виробництві препаратів для генної терапії, одержують або від людей (аутологічні або алогенні), або від тварин (ксеногенні), то існує потенційний ризик контамінації сторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів, отриманих від інфікованих донорів. Надійність заходів контролю та випробувань для таких вихідних матеріалів, кріопротекторів, поживних середовищ, клітин і векторів має бути заснована на принципах управління ризиками для якості та відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань. Отримання клітинних ліній, використовуваних для виробництва вірусних векторів, а також заходи щодо їх контролю та випробування також мають бути засновані на принципах управління ризиками для якості. У відповідних випадках слід використовувати системи посівних культур вірусів або банків клітин.
2. Такі фактори як характер генетичного матеріалу, вид вектора (вірусний або невірусний) і тип клітин обумовлюють ряд потенційних домішок, сторонніх агентів і можливість перехресного забруднення, що слід враховувати в рамках розробки загальної стратегії мінімізації ризиків. Цю стратегію необхідно використовувати як основу для розробки процесу, проектування виробничих і складських приміщень та обладнання, розробки процедур прибирання та знезараження, упаковки, маркування та дистрибуції.
3. При виробництві та випробуванні лікарських препаратів для генної терапії виникають певні питання щодо безпеки та якості готової продукції, а також питання щодо безпеки одержувачів і персоналу. Слід застосовувати підхід, пов'язаний з оцінкою ризиків щодо безпеки оператора, навколишнього середовища та пацієнта, а також здійснювати контроль з урахуванням класу біологічної небезпеки. Необхідно вживати заходів безпеки, встановлених законодавством на місцевому, а за необхідності й на міжнародному рівні.
4. На основі принципів управління ризиками для якості слід контролювати переміщення (потоки) персоналу (у тому числі працівників з контролю якості та технічного обслуговування) і матеріалів, у тому числі матеріалів, призначених для зберігання та проведення випробувань (наприклад, вихідних матеріалів, зразків проміжної й готової продукції та проб для моніторингу навколишнього середовища); якщо можливо, необхідно використовувати односпрямовані потоки. При цьому слід враховувати переміщення між зонами, де працюють з різними генетично модифікованими організмами, і зонами, де працюють з генетично не модифікованими організмами.
5. При проектуванні приміщень та обладнання слід взяти до уваги будь-які спеціальні методи очищення і знезараження, необхідні для всього ряду оброблюваних організмів. Якщо можливо, програми моніторингу навколишнього середовища мають бути доповнені за рахунок включення методів виявлення присутності конкретних організмів, які культивують.
6. Якщо використовують вектори з обмеженою здатністю до реплікації, мають бути заходи для попередження введення вірусів дикого типу, що може призвести до утворення здатних до реплікації рекомбінантних векторів.
7. Має бути план дій у разі аварійного вивільнення життєздатних організмів. Він має включати методи і процедури щодо ізоляції, захисту операторів, очищення, знезараження і безпечного поновлення використання. Має бути проведена оцінка впливу на безпосередньо оброблювану продукцію та будь-яку іншу продукцію у постраждалій зоні.
8. Технічні засоби для виробництва вірусних векторів мають бути відокремлені від інших зон за допомогою спеціальних заходів. Слід доказати ефективність заходів з відокремлення. Якщо можливо, слід використовувати закриті системи; необхідно запобігати вивільненню вірусного матеріалу при відборі проб, внесенні добавок та переміщенні матеріалів.
9. Не дозволяється одночасне виробництво в тій самій зоні різних вірусних векторів для препаратів для генної терапії. Одночасне виробництво невірусних векторів в тій самій зоні слід контролювати на основі принципів управління ризиками для якості. Слід доказати ефективність перехідних процедур між кампаніями.
10. Для забезпечення простежуваності продукції від вихідного матеріалу (плазміди, цільовий ген і регуляторні послідовності, банки клітин і запас вірусних або невірусних векторів) до готової продукції має бути в наявності досить детальний опис виробництва векторів і генетично модифікованих клітин.
11. Постачання препаратів, що містять генетично модифіковані організми (GMO) або складаються з них, слід здійснювати згідно з чинним законодавством.
12. У випадку переносу гена до клітин реципієнта, здійснюваного ex vivo, слід висувати такі вимоги:
a) цей процес слід здійснювати за допомогою спеціально призначених для такої діяльності технічних засобів за умови наявності відповідних заходів щодо ізоляції;
b) необхідні заходи (з урахуванням положень, викладених у п. 10 частини A цього додатка), щоб звести до мінімуму можливість перехресної контамінації та переплутування між клітинами різних пацієнтів; такі заходи мають включати використання валідованих процедур очищення. Одночасне використання різних вірусних векторів має бути предметом контролю на основі принципів управління ризиками для якості. Деякі вірусні вектори (наприклад, ретровіруси або лентівіруси) не можуть бути використані у процесі виробництва генетично модифікованих клітин, доки не буде доказано, що вони позбавлені контамінуючого вектора, відповідного за здатність до реплікації;
c) слід дотримуватись вимог щодо відстежуваності. Має бути чітке визначення серії від джерела клітин до контейнера(ів) готової продукції;
d) необхідно чітко документувати та випробовувати фізико-хімічні властивості препаратів, для яких використовують небіологічні методи доставки генів.
B10. Препарати для терапії соматичними та ксеногенними клітинами, а також препарати тканинної інженерії
Під лікарськими препаратами для терапії соматичними клітинами розуміють використання у людини аутологічних (що походять від самого пацієнта), алогенних (що походять від іншої людини) або ксеногенних (що походять від тварин) соматичних живих клітин, біологічні характеристики яких було істотно змінено в результаті маніпуляції з ними для отримання терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту через вплив на метаболічні, імунологічні та фармакологічні властивості. Така маніпуляція включає експансію або активацію аутологічних клітинних популяцій ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), застосування алогенних і ксеногенних клітин, пов'язаних з виробами медичного призначення для використання ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, внутрішні матриці-скаффолди, що біорозкладаються або ні)-1.
__________
-1Це визначення міститься у пункті 2 частини IV додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія").
Препарат тканинної інженерії - це препарат, який:
- містить інженерні клітини чи тканини або складається з них, а також
- має властивості, що дозволяють його застосовувати або вводити людині для регенерації чи відновлення або заміни тканини людини.
Препарат тканинної інженерії може містити клітини або тканини людського чи тваринного походження, або ті й інші. Клітини або тканини можуть бути життєздатними або нежиттєздатними. Такий препарат може також містити додаткові речовини, такі як клітинні продукти, біомолекули, біоматеріали, хімічні речовини, скаффолди або матриці-2.
__________
-2Це визначення міститься у пункті 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 [129].
Стосовно препаратів на основі генетично модифікованих клітин, що не є препаратами для генної інженерії, можна застосовувати деякі положення, викладені у розділі B9 частини B цього додатка.
1. При виробництві таких препаратів для постачання додаткових речовин (таких як клітинні препарати, біомолекули, біоматеріали, скаффолди, матриці) слід використовувати відповідним чином санкціоновані джерела (тобто зареєстровані лікарські засоби або вироби медичного призначення із маркуванням CE).
2. Якщо вироби, у тому числі виготовлені за замовленням вироби, є складовою частиною препарату:
a) слід мати письмову угоду між виробником лікарського препарату і виробником виробу медичного призначення, що має містити достатню інформацію стосовно виробу медичного призначення, щоб уникнути зміни його властивостей при виробництві високотехнологічного лікарського препарату (ATMP). Необхідно включити вимогу щодо контролю змін, пропонованих для виробу медичного призначення;
b) у технічній угоді має міститися вимога щодо обміну інформацією про відхилення у виробництві виробу медичного призначення.
3. Оскільки соматичні клітини одержують або від людей (аутологічні або алогенні), або від тварин (ксеногенні), існує потенційна небезпека контамінації сторонніми агентами. Особливу увагу слід приділяти відокремленню аутологічних матеріалів, отриманих від інфікованих донорів. Має бути забезпечена надійність заходів контролю та випробувань таких вихідних матеріалів.
4. Якщо стерилізацію готової продукції не можна здійснити з використанням стандартних методів, таких як фільтрація, етапи виробництва мають відбуватися в асептичних умовах.
5. Особливу увагу слід приділити спеціальним вимогам на будь-яких етапах кріоконсервації, наприклад, щодо швидкості зміни температури в процесі заморожування або відтавання. Тип камери зберігання, процес розміщення і відновлення мають звести до мінімуму ризик перехресної контамінації, сприяти збереженню якості продукції та полегшувати їх правильне відновлення. Мають бути документовані методики стосовно безпечної обробки і зберігання препаратів, що містять позитивні серологічні маркери.
6. Випробування на стерильність слід проводити з використанням культур клітин або банків клітин, що не містять антибіотиків, щоб надати доказ відсутності бактеріальної й грибкової контамінації, а також надати можливість виявлення організму, вибагливого до поживних середовищ.
7. У відповідних випадках мають бути програми моніторингу стабільності разом із контрольними та архівними зразками у достатній кількості, що дозволяє проведення подальшої експертизи.
Додаток 3
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО РАДІОАКТИВНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
(РАДІОФАРМАЦЕВТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ)
Принцип
Виробництво радіофармацевтичних препаратів слід здійснювати відповідно до принципів належної виробничої практики лікарських засобів, наведених у частинах 1 та 2 цієї настанови. Цей додаток спеціально присвячений деяким правилам, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.
| __________ Примітка iii. | Цей додаток також слід застосовувати до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях. |
| __________ Примітка iv. | Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту. |
Вступ
1 Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними є потенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехресній контамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.
2 З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути дозволені до випуску до завершення всіх випробувань з контролю якості. У такому випадку дуже важливе значення мають точний та детальний опис всієї процедури видачі дозволу на випуск, що охоплює розподіл відповідальності задіяного у процесі персоналу та безперервне оцінювання ефективності системи забезпечення якості.
3 Ця настанова поширюється на процедури, застосовувані промисловими виробниками, ядерними центрами/інститутами та позитрон-емісійними центрами для виробництва та контролю якості таких видів препаратів:
- радіофармацевтичні препарати;
- радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (Positron Emitting - PET);
- радіоактивні прекурсори для радіофармацевтичних препаратів;
- генератори радіонуклідів.
Таблиця 3.1
4 Виробник готових радіофармацевтичних препаратів має описати та обґрунтувати етапи виробництва діючої речовини та готового лікарського засобу, а також яку частину настанови з належної виробничої практики (1 чи 2) слід застосовувати для конкретних процесів/етапів виробництва.
5 Приготування радіофармацевтичних препаратів потребує дотримання правил протирадіаційного захисту.
6 Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають відповідати вимогам щодо стерильності для парентеральних препаратів та, якщо необхідно, виготовлятися в асептичних умовах, передбачених для виробництва стерильних лікарських засобів згідно з додатком 1 до цієї настанови.
7 Специфікації та методики контролю якості для найбільш поширених радіофармацевтичних препаратів наведені у Європейській Фармакопеї-1 або у реєстраційному досьє.
__________
-1Рекомендується користуватися Європейською Фармакопеєю до введення до Державної Фармакопеї України відповідних монографій.
Клінічні випробування
8 Радіофармацевтичні препарати, призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані лікарські засоби, слід виробляти з додатковим дотриманням принципів, наведених у додатку 13 до цієї настанови.
Забезпечення якості
9 Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малими обсягами виробництва та, за деяких обставин, через необхідність їх застосування до закінчення всіх випробувань.
10 Як і для всіх лікарських засобів, продукція має бути надійно захищена від контамінації та перехресної контамінації. Однак навколишнє середовище та оператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що роль ефективної системи забезпечення якості є вкрай важливою.
11 Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів, підлягали ретельному протоколюванню та оцінюванню; така оцінка має бути складовою частиною процесу видачі дозволу на випуск.
12 До виробництва радіофармацевтичних препаратів мають бути застосовані принципи кваліфікації та валідації; також для визначення обсягу робіт з кваліфікації/валідації слід застосовувати підхід щодо управління ризиками з приділенням особливої уваги поєднанню вимог належної виробничої практики та захисту від радіації.
Персонал
13 Всі виробничі операції має виконувати персонал, який додатково компетентний у питаннях захисту від радіації. Персонал, який задіяний у технологічному процесі, аналітичному контролі та видачі дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів, повинен пройти відповідне навчання щодо специфічних аспектів системи управління якістю стосовно радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за видачу дозволу на випуск продукції.
14 Весь персонал (включаючи зайнятий очищенням та технічним обслуговуванням), який працює в зонах, де виробляють радіоактивну продукцію, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих видів процедур та продукції.
15 Якщо виробничі технічні засоби експлуатують разом з дослідними інститутами, наукові співробітники повинні отримати необхідні знання з питань GMP; при цьому функцією забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не становить будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.
Приміщення та обладнання
Загальні положення
16 Радіоактивну продукцію слід виробляти у контрольованих зонах (щодо навколишнього середовища та радіації). Всі етапи виробництва необхідно здійснювати за допомогою ізольованих технічних засобів, призначених тільки для радіофармацевтичних препаратів.
17 Мають бути встановлені та впроваджені заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. У всіх можливих випадках слід використовувати закрите або утримуюче продукцію обладнання. При використанні обладнання відкритого типу чи при відкриванні обладнання слід застосовувати застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистоти навколишнього середовища відповідає продукції, що виробляється.
18 Доступ до виробничих зон має бути через кімнати переодягання; він має бути дозволений тільки для уповноваженого на це персоналу.
19 Робочі місця та оточуюче їх середовище слід піддавати моніторингу щодо рівня радіації, кількості часток та мікробіологічної чистоти, як встановлено в ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).
20 Слід виконувати програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі технічні засоби та обладнання, використовувані у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є придатними та кваліфікованими. Такі роботи має виконувати компетентний персонал; слід вести відповідні протоколи та журнали.
21 Мають бути вжиті запобіжні заходи для запобігання поширенню радіоактивної контамінації всередині технічних засобів. Слід мати в наявності відповідні контрольні засоби для визначення будь-якої радіоактивної контамінації як безпосередньо - з використанням радіаційних детекторів, так опосередковано - через рутинний відбір проб способом мазків.
22 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, які контактують з продукцією, не вступали в хімічні реакції, не виділяли і не абсорбували речовини так, щоб це могло впливати на якість радіофармацевтичних препаратів.
23 Слід уникати рециркуляції повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивною продукцією, за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб звести до мінімуму контамінацію навколишнього середовища радіоактивними частками та газами; мають бути вжиті відповідні заходи для захисту контамінації контрольованих зон від контамінації частками та мікроорганізмами.
24 Щоб запобігти поширенню радіоактивних часток, може бути необхідним, щоб там, де знаходиться відкрита продукція, тиск повітря був нижчим порівняно з оточуючими зонами. При цьому все ж необхідно захищати продукцію від контамінації з навколишнього середовища. Цього можна досягнути, наприклад, застосуванням бар'єрної технології або повітряних шлюзів, що працюють за принципом депресії (падіння тиску).
Виготовлення стерильних радіофармацевтичних препаратів
25 Стерильні радіофармацевтичні препарати можуть бути поділені на такі, що виробляються в асептичних умовах, та ті, що піддають кінцевій стерилізації. Технічні засоби мають забезпечувати відповідний рівень чистоти навколишнього середовища, що є придатним для здійснюваних операцій. При виробництві стерильної продукції вимоги до чистоти робочої зони, де продукція або контейнери можуть зазнавати впливу оточуючого середовища, мають відповідати умовам, наведеним у додатку 1 до цієї настанови.
26 При виробництві радіофармацевтичних препаратів для визначення необхідної різниці тиску, напрямку потоку повітря та його якості може бути застосоване оцінювання ризиків.
27 У разі використання закритих та автоматизованих систем (хімічний синтез, очищення, стерилізуюча фільтрація на лінії) достатнім є забезпечення оточуючого середовища класу C (як правило, камера для роботи з високоактивними речовинами). Камери для роботи з високоактивними речовинами, коли вони закриті, мають забезпечувати високий рівень чистоти повітря з фільтрацією повітря, що надходить. Роботи в асептичних умовах слід виконувати у зоні класу A.
28 Перед початком виробництва монтаж простерилізованого обладнання та змінних блоків (трубопроводи, простерилізовані фільтри), а також подачу матеріалів (стерильних закритих та закупорених флаконів до закритих ліній подачі рідин) слід здійснювати в асептичних умовах.
Документація
29 Всі документи, що стосуються виробництва радіофармацевтичних препаратів, слід розробляти, переглядати, затверджувати та розповсюджувати відповідно до письмових методик.
30 Слід встановити та задокументувати специфікації для сировини, пакувальних матеріалів та матеріалів для маркування, критичної проміжної продукції та готових радіофармацевтичних препаратів. Також мають бути в наявності специфікації для будь-яких критичних матеріалів, що використовуються у процесі виробництва, таких як допоміжні засоби, ущільнювачі, стерильні фільтруючі комплекти, які можуть критично впливати на якість.
31 Мають бути встановлені критерії прийнятності для радіофармацевтичних препаратів, включаючи критерії для специфікації на момент випуску та для специфікації протягом терміну зберігання (приклади: хімічна ідентичність ізотопу, концентрація радіоактивного компонента, чистота, а також специфічна активність).
32 Протоколи експлуатації, очищення, санітарної обробки чи стерилізації та технічного обслуговування основного обладнання у доповнення до дати, часу та підписів осіб, що були задіяні у цій діяльності, якщо необхідно, мають містити найменування продукції та номер серії.
33 Протоколи слід зберігати протягом щонайменше 3 років, якщо інше не визначено чинним законодавством УкраїниN.
Технологічний процес
34 Слід уникати одночасного виготовлення різних радіоактивних препаратів у тій самій робочій зоні (тобто у камері для роботи з високоактивними речовинами, камері з ламінарним потоком повітря), щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації радіоактивними речовинами або переплутування.
35 Особливу увагу слід приділяти валідації, включаючи валідацію комп'ютеризованих систем, яку слід проводити відповідно до додатка 11 цієї настанови. Нові процеси виробництва мають пройти перспективну валідацію.
36 Критичні параметри, як правило, мають бути ідентифіковані до або під час валідації; мають бути визначені діапазони параметрів, необхідні для забезпечення відтворюваності процесу.
37 Для препаратів, наповнення якими здійснюють в асептичних умовах, слід проводити випробування мембранних фільтрів на цілість, при цьому необхідно брати до уваги вимоги захисту від радіації та збереження стерильності фільтра.
38 З огляду на радіаційне випромінювання прийнятним є маркування первинних контейнерів до початку виробництва. Стерильні порожні закриті контейнери можуть бути марковані з нанесенням частини інформації до наповнення за умови, що ця процедура не становить ризику для стерильності контейнерів та не перешкоджає візуальному контролю наповнених флаконів.
Контроль якості
39 Деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути розподілені та застосовані на основі оцінки документації серії до завершення всіх хімічних та мікробіологічних випробувань. Видача дозволу на випуск радіофармацевтичних препаратів може відбуватися у два або більше етапів - до і після завершення всіх аналітичних випробувань:
a) оцінка призначеною особою протоколів виробництва серії, в яких мають бути відображені умови виробництва та проведені аналітичні випробування, до видачі дозволу на транспортування радіофармацевтичного препарату в статусі карантину до клінічного закладу;
b) оцінка остаточних аналітичних даних із забезпеченням того, що всі відхилення від нормальних процедур задокументовані, обґрунтовані й належним чином дозволені до документованої сертифікації Уповноваженою особою. Якщо деяких результатів випробувань немає в наявності до використання препарату, Уповноважена особа повинна умовно сертифікувати препарат до його використання і остаточно сертифікувати препарат після отримання усіх результатів випробувань.
40 Більшість радіофармацевтичних препаратів призначені для використання протягом короткого часу, тому має бути чітко встановлений термін дії з урахуванням терміну зберігання радіоактивних ізотопів.
41 Радіофармацевтичні препарати, що містять радіонукліди з тривалим періодом напіврозпаду, мають бути випробувані для підтвердження їх відповідності критеріям прийнятності до видачі дозволу на випуск та сертифікації Уповноваженою особою.
42 Перед проведенням випробувань зразки можна зберігати, щоб забезпечити достатнє зниження радіоактивності. Всі випробування, включаючи випробування на стерильність, мають бути проведені якнайшвидше.
43 Мають бути письмові методики, де детально описано оцінювання виробничих та аналітичних даних, які слід розглянути до відвантаження серії.
44 Препарати, що не відповідають критеріям прийнятності, мають бути відхилені. Якщо матеріал переробляють, слід використовувати заздалегідь розроблені методики, а готова продукція перед видачею дозволу на випуск має відповідати критеріям прийнятності. Повернені препарати не можна переробляти; їх слід зберігати як радіоактивні відходи.
45 В методиці також мають бути описані заходи, яких слід вжити Уповноваженій особі у разі отримання незадовільних результатів випробувань (невідповідності специфікації) після відвантаження продукції, але до закінчення терміну придатності. Такі випадки необхідно розслідувати; мають бути вжиті необхідні попереджувальні та коригувальні заходи для запобігання таким випадкам. Цей процес має бути задокументованим.
46 У разі необхідності має бути надана інформація відповідальним особам клінічного закладу. Для полегшення цього процесу необхідно впровадити систему простежуваності стосовно радіофармацевтичних препаратів.
47 Має бути система підтвердження якості вихідної сировини. Процедура затвердження постачальників має включати оцінку, яка дає відповідні гарантії того, що матеріал постійно відповідає специфікаціям. Вихідну сировину, пакувальні матеріали та критичні допоміжні речовини та матеріали слід закуповувати у затверджених постачальників.
Контрольні та архівні зразки
48 Для радіофармацевтичних препаратів слід зберігати достатню кількість зразків кожної серії виготовленої нерозфасованої продукції протягом щонайменше шести місяців після закінчення терміну придатності готового лікарського засобу, якщо інше не обґрунтовано через управління ризиками.
49 Зразки вихідної сировини, що не є розчинниками, газами або водою, використовуваної у виробничому процесі, слід зберігати щонайменше два роки після видачі дозволу на випуск препарату. Цей період може бути скорочений, якщо період стабільності матеріалів, наведений у відповідній специфікації, є коротшим.
50 Шляхом погодження з регуляторним органом можуть бути визначені інші умови щодо відбору проб та архівного зберігання вихідної сировини та продукції, що виробляється індивідуально або у малих кількостях, або якщо зберігання зразків може викликати особливі проблеми.
Дистрибуція
51 Для радіофармацевтичних препаратів допускається дистрибуція готової продукції в контрольованих умовах до отримання результатів всіх належних випробувань за умови, що така продукція не може бути використана закладом-одержувачем до отримання задовільних результатів випробувань та їх оцінки призначеною особою.
Додаток 6
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО МЕДИЧНИХ ГАЗІВ
Принцип
Гази, на які поширюється визначення терміна "лікарські засоби", наведеного у розділі "Терміни та визначення понять" (надалі - медичні гази), мають відповідати вимогам чинного законодавства УкраїниN до лікарських засобів, включаючи вимоги до їх виробництва. У цьому додатку розглянуто виробництво газів, що є діючими речовинами, а також виробництво медичних газів.
В кожному реєстраційному досьє має бути чітко визначене розмежування між виробництвом діючої речовини та виробництвом лікарського засобу. Як правило, етапи виготовлення та очищення газу відносять до сфери виробництва діючих речовин. Як лікарські засоби гази починають виробляти з етапу надходження з первинного контейнера зберігання газу, призначеного для такого виробництва.