__________
-1В ЄС ці умови встановлено у ст. 14 Директиви 2001/20/EC.
33 Якщо необхідно змінити дату використання, слід нанести додаткову етикетку на досліджуваний лікарський засіб. Ця додаткова етикетка має містити нову дату, до якої слід використати препарат, а також повторювати номер серії. Її можна наклеювати зверху на стару дату використання, але не на вихідний номер серії, що пов'язано з контролем якості. Цю операцію можна здійснювати на виробничій дільниці, яка відповідним чином ліцензована. Однак, якщо обґрунтовано, це може здійснюватися в дослідній установі фармацевтом клінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним робітником відповідно до вимог чинного законодавства. Якщо це неможливо, цю операцію може здійснювати монітор(и) клінічного випробування, який пройшов відповідне навчання. Операцію слід проводити відповідно до принципів GMP, згідно зі спеціальними та стандартними робочими методиками та, при необхідності, за контрактом; операцію має контролювати друга особа. Додаткове етикетування слід ретельно документувати як в документах клінічного випробування, так і в протоколах серії.
Контроль якості
34 Оскільки процеси можуть бути не стандартизованими або не повною мірою валідованими, випробування набувають більш великого значення в гарантуванні того, що кожна серія відповідає своїй специфікації.
35 Контроль якості необхідно здійснювати відповідно до досьє специфікацій на препарат та згідно з інформацією, наданою спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування-2. Слід проводити та протоколювати перевірку ефективності кодування.
__________
-2В ЄС ці вимоги встановлено в ст. 9(2) Директиви 2001/20/EC.
36 Зразки зберігають заради двох цілей; по-перше, для надання зразка для аналітичних випробувань та, по-друге, для збереження зразка готового препарату. Таким чином, зразки можна поділити на дві категорії:
Контрольний зразок: зразок серії вихідної сировини, пакувального матеріалу, препарату у первинному пакованні або готового препарату, що зберігають для проведення аналізу у разі виникнення такої необхідності. Якщо дозволяє стабільність, необхідно зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад, такі, що потребують аналітичних випробувань та видачі дозволу на подальше використання) або зразки проміжної продукції, які транспортують поза сферу контролю виробника.
Архівний зразок: зразок упакованої одиниці з серії готового препарату для кожного пакувального циклу/періоду клінічних випробувань. Його зберігають з метою ідентифікації. Наприклад, якщо виникне потреба пред'явлення паковання, маркування, листка-вкладиша або інструкції для медичного застосуванняN, номера серії, дати закінчення терміну придатності.
У багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто як повністю упаковані одиниці. За таких обставин контрольні та архівні зразки можна розглядати як взаємозамінні. Контрольні та архівні зразки досліджуваного лікарського засобу, у тому числі закодованого препарату, слід зберігати, як мінімум, два роки після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія, залежно від того, який період довший.
Слід приділити увагу зберіганню архівних зразків доти, доки не буде складений звіт про клінічні випробування, щоб забезпечити можливість підтвердження ідентичності препарату при розслідуванні у випадку суперечливих результатів випробувань.
37 Місце зберігання контрольних та архівних зразків має бути визначене у технічній угоді між спонсором та виробником(ами); має бути забезпечена можливість своєчасного доступу з боку компетентних уповноважених органів.
Контрольні зразки готового препарату слід зберігати в Україні або в третій країні, якщо є відповідні угоди між Україною та країною-експортером, щоб гарантувати, що виробник досліджуваного лікарського засобу дотримується норм належної виробничої практики, як мінімум, еквівалентних прийнятим в Україні. У виняткових випадках контрольні зразки готового препарату можуть зберігатися у виробника в іншій третій країні; у такому випадку це має бути обґрунтовано та задокументовано у технічній угоді між спонсором, імпортером в Україні та виробником з третьої країни.
Контрольний зразок має бути достатнього розміру, що дозволяє здійснити, як мінімум, у двох випадках повні аналітичні контрольні випробування серії відповідно до досьє на досліджуваний лікарський засіб, поданого для отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.
Що стосується архівних зразків, то є прийнятним зберігати інформацію щодо остаточно упакованих одиниць у вигляді письмових або електронних протоколів, якщо такі протоколи містять достатню інформацію. В останньому випадку система має відповідати вимогам, викладеним у додатку 11 до цієї настанови.
Видача дозволу на випуск серій
38 Видача дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів (див. п. 43 цього додатка) не має відбуватися доти, доки Уповноважена особа не засвідчить належне проведення контролю якості, а також дотримання вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, та вимог цього додатка-1 (див. п. 39 цього додатка). Уповноважена особа має враховувати фактори, наведені у п. 40 цього додатка.
__________
-1В ЄС вимоги до видачі дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів Уповноваженою особою викладені в ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC.
39 Обов'язки Уповноваженої особи щодо досліджуваних лікарських засобів залежать від різних обставин, що можуть виникнути; вони зазначені нижче:
a) Препарат вироблено в Україні, але не зареєстровано в Україні: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно до вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування-2.
__________
-2Див. ст. 13.3(a) Директиви 2001/20/EC.
b) Препарат знаходиться на ринку України, поставляється ліцензованим виробником або дистриб'ютором та зареєстрований в Україні незалежно від того, де він виробляється: обов'язки описані вище, однак масштаб сертифікації може бути обмеженим підтвердженням того, що препарати відповідають повідомленню/запиту на дозвіл проведення клінічного випробування та будь-якої подальшої обробки з метою кодування, спеціального пакування або маркування для цього випробування. Досьє специфікацій на препарат також може бути обмеженим за обсягом (див. п. 9 цього додатка).
c) Препарат імпортовано безпосередньо з іншої країни: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно до вимог належної виробничої практики (як мінімум, еквівалентних викладеним в цій настанові), досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування-3. Якщо досліджувані лікарські засоби імпортовані з іншої країни та є об'єктом угоди, прийнятої між Україною та цією країною, такої як угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement - MRA), будь-яка така угода передбачає застосування еквівалентних стандартів належної виробничої практики щодо цього препарату. При відсутності угоди про взаємне визнання Уповноважена особа за допомогою інформації щодо системи якості виробника має встановити, що застосовуються еквівалентні стандарти належної виробничої практики. Цю інформацію, як правило, одержують шляхом участі в аудиті систем якості виробників. І в першому, і в другому випадку Уповноважена особа може здійснювати сертифікацію на підставі документації, наданої виробником з іншої країни (див. п. 40 цього додатка).
__________
-3Див. ст. 13.3(b) Директиви 2001/20/EC.
d) У випадку імпортованих препаратів порівняння, коли неможливо отримати адекватну гарантію, щоб засвідчити, що кожна серія була вироблена відповідно до еквівалентних стандартів належної виробничої практики, Уповноважена особа має засвідчити, що кожна вироблена серія пройшла всі відповідні аналізи, випробування або перевірки, необхідні для підтвердження її якості відповідно до інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування-1.
__________
-1Див. ст. 13.3(c) Директиви 2001/20/EC.
40 Оцінка кожної серії для сертифікації перед видачею дозволу на випуск має включати:
- протоколи серії, у тому числі протоколи контролю, протоколи контролю в процесі виробництва та протоколи дозволу на випуск, що свідчать про відповідність досьє специфікацій на препарат, замовленню, протоколу та коду рандомізації. Ці протоколи мають містити всі відхилення або заплановані зміни, а також будь-які подальші додаткові перевірки або випробування; вони мають бути повними та узгоджені персоналом, уповноваженим на це відповідно до системи якості;
- умови виробництва;
- валідаційний статус технічних засобів, процесів та методів;
- перевірка остаточного паковання;
- результати будь-яких аналізів або випробувань, проведених після імпортування, якщо необхідно;
- звіти про стабільність;
- джерело поставки та перевірка умов зберігання та транспортування;
- звіти про аудити системи якості виробника;
- документи, які підтверджують, що виробник має ліцензію на виробництво досліджуваних лікарських засобів або відповідні документи на експорт, видані відповідними уповноваженими органами у країні-експортері;
- при необхідності, регуляторні вимоги щодо реєстраційного посвідчення, застосування стандартів GMP та будь-які офіційні підтвердження виконання вимог GMP;
- всі інші фактори, які Уповноважена особа вважає значущими для якості серії.
Значущість вищенаведених факторів залежить від країни, з якої походить препарат, виробника, а також статусу препарату на ринку (чи є він зареєстрованим, чи зареєстрований він в Україні чи в інших країнах), а також від фази розробки. Спонсор має гарантувати, що всі фактори, прийняті до уваги Уповноваженою особою, яка сертифікує серію, відповідають інформації, наданій спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування. Див. також п. 44 цього додатка.
41 Якщо досліджувані лікарські засоби виробляють та пакують на різних дільницях, на яких несуть відповідальність різні Уповноважені особи, необхідно дотримуватись вимог чинного законодавства України-1.
__________
-1В ЄС цей порядок зазначений у додатку 16 до Настанови з GMP ЄС.
42 Якщо згідно з чинним законодавством пакування та маркування здійснюється у дослідній установі фармацевтом клінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним працівником, Уповноважена особа не повинна сертифікувати цю діяльність. Однак спонсор несе відповідальність за гарантію того, що роботу адекватно документовано та здійснено відповідно до принципів GMP; з цього питання він має консультуватися з Уповноваженою особою.
Відвантаження/транспортування
43 Досліджувані лікарські засоби мають залишатися під контролем спонсора до завершення двоетапної процедури: сертифікація Уповноваженою особою та видача дозволу на випуск спонсором для використання у клінічному випробуванні після виконання вимог чинного законодавства-2. Обидва етапи мають бути запротокольовані-3, а протоколи зберігатися у відповідних документах стосовно випробування, що знаходяться безпосередньо у спонсора або у особи, яка діє від його імені. Спонсор має гарантувати, що вся докладна інформація, яка викладена у заявці на проведення клінічного випробування та розглянута Уповноваженою особою, відповідає тій інформації, що остаточно затверджена компетентними уповноваженими органами. Має бути відповідна угода про дотримання цієї вимоги. На практиці це може бути найкращим чином досягнуто через процес контролю змін у досьє специфікацій на препарат та визначено у технічній угоді між Уповноваженою особою та спонсором.
__________
-2В ЄС це регулюється Директивою 2001/20/EC (ст. 9).
-3У доповненні 13.3 до цього додатка надано гармонізований формат для сертифікації серії, щоб полегшити обіг серед держав ЄС (цей формат на даний час не застосовний в Україні та наданий з інформаційною метою).
44 Транспортування досліджуваних препаратів слід здійснювати відповідно до інструкцій, наданих у розпорядженні спонсором або особою, яка діє від його імені.
45 До поставки досліджуваних лікарських засобів на дослідну дільницю мають бути укладені угоди щодо розкодування для персоналу, що має відповідні обов'язки.
46 Слід зберігати докладний перелік поставок, що складений виробником або імпортером. Особливу увагу слід приділяти ідентифікації адресата (отримувача).
47 Передачу досліджуваних лікарських засобів з однієї дослідної дільниці на іншу слід проводити тільки у виняткових випадках. Такі передачі мають бути описані в стандартних робочих методиках. Необхідно перевірити історію препарату за той період, що він знаходився поза контролем виробника, наприклад, за допомогою звітів моніторів клінічного випробування або протоколів реєстрації умов зберігання на попередній дослідній дільниці; така перевірка має бути частиною оцінки придатності препарату для передачі; до неї необхідно залучати Уповноважену особу. Препарат слід повернути виробнику або іншому ліцензованому виробнику для перемаркування, якщо необхідно, та для сертифікації Уповноваженою особою. Слід зберігати протоколи та забезпечувати повну простежуваність.
Рекламації
48 Висновки за результатами будь-якого дослідження, проведеного у зв'язку з рекламацією, що пов'язана з якістю препарату, мають бути обговорені між виробником або імпортером і спонсором (якщо це не та сама особа). До цього слід залучати Уповноважену особу та тих, хто відповідає за відповідне клінічне випробування, щоб оцінити будь-який потенційний вплив на випробування, розробку препарату та суб'єктів випробування.
Відкликання та повернення
Відкликання
49 Методики повернення досліджуваних лікарських засобів і документування цього повернення мають бути узгоджені спонсором разом із виробником або імпортером (якщо це не та сама особа). Дослідник і монітор мають розуміти свої обов'язки щодо процедури повернення.
50 Спонсор має забезпечити, щоб постачальник будь-якого препарату порівняння або інших ліків, використовуваних у клінічному випробуванні, мав систему для сповіщення спонсора про необхідність відкликання будь-якої поставки препарату.
Повернення
51 Досліджувані лікарські засоби слід повертати з дотриманням умов, встановлених спонсором і викладених у письмових методиках.
52 Повернені досліджувані лікарські засоби мають бути чітко ідентифіковані; їх слід зберігати у спеціально призначеній контрольованій зоні. Необхідно зберігати протоколи з описами повернених лікарських засобів.
Знищення
53 Спонсор є відповідальним за знищення невикористаних та/або повернених досліджуваних лікарських засобів. Таким чином, досліджувані лікарські засоби не можуть бути знищені без попередньої письмової санкції спонсора.
54 Для кожної дослідної дільниці та кожного періоду випробування спонсор або особа, що діє від його імені, має протоколювати, складати баланс та контролювати кількість препарату, що поставлена, використана та повернена. Знищення невикористаних досліджуваних лікарських засобів для даної дослідної дільниці або даного періоду випробування слід здійснювати тільки після того, як будуть досліджені та задовільно пояснені будь-які розбіжності та буде складений баланс. Протоколювання операцій із знищення необхідно вести таким чином, щоб за всі операції можна було прозвітувати. Протоколи слід зберігати у спонсора.
55 Якщо має місце знищення препаратів, спонсору має бути надано датоване посвідчення або розписку про знищення. У цих документах слід чітко зазначити номери серій і/або номери пацієнтів (або забезпечити можливість їх простежуваності) і дійсну кількість знищених препаратів.
ДОПОВНЕННЯ
Таблиця 13.1 - Сумарна інформація про маркування (п.п. 26 - 30)
Таблиця 13.2 (довідковаN) - Інформація про видачу дозволу на випуск серії досліджуваного лікарського засобу в ЄС
Доповнення 13.3
(довідковеN)
[БЛАНК ВИРОБНИКА]
Зміст сертифіката серії
(відповідно до ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC)
(1) Назва (назви) препарату(ів)/ідентифікатора(ів) препарату відповідно до заяви на проведення клінічного випробування, якщо це застосовне.
(2) Номер(и) EudraCT та номер коду протоколу спонсора, якщо є.
(3) Сила дії.
Ідентичність (назва) та кількість в одиниці дози для всіх діючих речовин для кожного досліджуваного лікарського засобу (у тому числі плацебо). Спосіб надання такої інформації не має призводити до розкодування.
(4) Лікарська форма.
(5) Розмір паковання (вміст контейнера) та тип (наприклад, флакони, бутилі, блістери).
(6) Номер партії/серії.
(7) Дата закінчення терміну придатності/повторного контролю/використання.
(8) Назва та адреса виробника, де знаходиться Уповноважена особа, яка видає сертифікат.
(9) Номер ліцензії на виробництво для дільниці, зазначеної у п. (8).
(10) Коментарі/примітки.
(11) Будь-яка додаткова інформація, що, на думку Уповноваженої особи, стосується справи.
(12) Заява про сертифікацію.
(13) "Цим я засвідчую, що ця серія відповідає вимогам ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC".
(14) Прізвище Уповноваженої особи, яка підписала сертифікат.
(15) Підпис.
(16) Дата підписання.
Пояснювальна записка.
Досліджувані лікарські засоби не можуть бути використані у клінічному випробуванні у країні, що є учасником Європейської Економічної Зони до завершення двоетапної процедури, зазначеної у п. 43 цього додатка. Перший етап - має бути завершена та задокументована відповідно до ст. 13.4 Директиви 2001/20/EC сертифікація кожної серії Уповноваженою особою виробника або імпортера щодо відповідності ст. 13.3(a), (b) або (c) Директиви 2001/20/EC. Відповідно до Директиви 2001/20/EC серію досліджуваного лікарського засобу, супроводжувану підписаним Уповноваженою особою сертифікатом серії, не слід піддавати подальшим перевіркам відповідно до положень ст. 13.3(a), (b) або (c) тієї ж Директиви при її переміщенні серед держав ЄС. Для полегшення вільного переміщення досліджуваних лікарських засобів між державами ЄС зміст таких сертифікатів має відповідати наведеному вище гармонізованому формату. Цей формат також можна застосовувати для сертифікації серій, призначених для використання у державі ЄС, де знаходиться виробник або імпортер.
Додаток 14
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ, ОДЕРЖУВАНИХ З ДОНОРСЬКОЇ КРОВІ АБО ПЛАЗМИ-1
__________
-1У передмові до додатка 14 Настанови з GMP ЄС зазначено:
Правові підстави для публікації деталізованої настанови: ст. 47 Директиви 2001/83/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини та ст. 51 Директиви 2001/82/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для застосування у ветеринарії. У цьому документі надано настанову щодо інтерпретації принципів та правил належної виробничої практики лікарських засобів (GMP), встановлених у Директиві 2003/94/EC щодо лікарських засобів для людини та у Директиві 91/412/EEC щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії.
Статус документа: перший перегляд.
Причини внесення змін: додаток було переглянуто з урахуванням Директиви 2002/98/EC та відповідних імплементованих директив, що встановлюють стандарти якості та безпеки стосовно взяття та випробування донорської крові та її компонентів для всіх цілей застосування, включаючи виробництво лікарських засобів.
Дата надання чинності: 30 листопада 2011 р.
1. Загальні положення
1.1 Положення цього додатка застосовні до лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми, фракціонованої в Україні або імпортованої до України. Додаток застосовують також до вихідної сировини для таких препаратів (наприклад, до донорської плазми). Ці вимоги застосовні також до стабільних дериватів з донорської крові або плазми (наприклад, альбуміну), які включають до виробів медичного призначення та лікарських препаратівN.
1.2 У цьому додатку визначено спеціальні вимоги належної виробничої практики (GMP) щодо обробки, зберігання та транспортування донорської плазми, використовуваної для фракціонування та для виробництва лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми.
1.3 У цьому додатку визначено спеціальні положення у випадках, коли вихідна сировина є імпортованою з інших країн, а також у випадках програм фракціонування за контрактом для інших країн.
1.4 Цей додаток не застосовують до компонентів крові, призначених для трансфузії.
2. Принципи
2.1 Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми (а також їх діючі речовини, що використовуються як вихідна сировина), мають відповідати принципам і правилам належної виробничої практики (як встановлено у цій настанові), а також реєстраційному досьє. Вони розглядаються як біологічні лікарські засоби, а вихідна сировина містить біологічні речовини, такі як клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського походження. Внаслідок біологічної природи джерела сировини виникають певні характерні особливості. Наприклад, вихідну сировину можуть контамінувати інфікуючі агенти, що є збудниками захворювань, особливо віруси. Отже, якість та безпека таких препаратів залежить від контролю вихідної сировини та джерела її походження, а також від подальших виробничих процедур, включаючи випробування на інфекційні маркери, видалення та інактивацію вірусів.
2.2 Взагалі, діючі речовини, використовувані як вихідна сировина для лікарських препаратів, мають відповідати принципам та правилам належної виробничої практики (див. п. 2.1 додатка 14). Стосовно взяття та випробування вихідних матеріалів, одержуваних з донорської крові або плазми, необхідно дотримуватися встановлених чинних вимог. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, відповідними стандартами та специфікаціями щодо системи якості, а також правилами належної практики. Більш того, слід дотримуватись чинних вимог щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти-1. Крім того, слід керуватися монографіями Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN.
__________
-1В п. 2.2 Настанови з GMP ЄС зазначено: "Для вихідних матеріалів, одержуваних з донорської крові або плазми, слід дотримуватися вимог щодо взяття та випробування, встановлених у Директиві 2002/98/EC. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, стандарти та специфікації щодо якої встановлено в додатку 2 до Директиви 2005/62/EC та роз'яснено у правилах належної практики, зазначених у ст. 2 (2) Директиви 2005/62/EC. Більш того, слід дотримуватись вимог Директиви 2005/61/EC щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти". Рекомендується враховувати положення зазначених директив та правил належної практики.
2.3 Імпортована з інших країн вихідна сировина для виробництва одержуваних з донорської крові або плазми лікарських препаратів, якщо ці препарати призначені для застосування або дистрибуції в Україні, має відповідати стандартам, які еквівалентні стандартам і специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідати чинним технічним вимогам до крові та її компонентів-2.
__________
-2В ЄС стандарти та специфікації щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові регламентуються у Директиві 2005/62/EC (частина 6, ст. 2 (3)), щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти - у Директиві 2005/61/EC (частина 5, ст. 7); технічні вимоги до крові та компонентів крові встановлено у Директиві 2004/33/EC (частина 4, п. 2.3 додатка V). Рекомендується враховувати положення зазначених директив.
2.4 У випадку програм фракціонування за контрактом з іншою країною вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати чинним вимогам щодо якості та безпеки. Роботи, виконувані в Україні, мають повною мірою відповідати вимогам GMP. Слід приділити увагу стандартам та специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідним настановам ВООЗ, що наведені у доповненні до цього додатка-1.
__________
-1В ЄС вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати вимогам щодо якості та безпеки, встановленим у Директиві 2002/98/EC, а також у додатку V до Директиви 2004/33/EC. Вимоги до стандартів та специфікацій стосовно системи якості для установ із взяття/випробування крові встановлено у Директиві 2005/62/EC, а щодо простежуваності від донора до реципієнта і сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти - у Директиві 2005/61/EC. Рекомендується враховувати положення зазначених директив, а також користуватися відповідними настановами ВООЗ.
2.5 Чинні вимоги поширюються на всі стадії після взяття та випробування крові (наприклад, обробка (включаючи розділення), заморожування, зберігання та транспортування до виробника), а тому їх слід здійснювати відповідно до принципів та правил належної виробничої практики. Як правило, ця діяльність має відбуватися під відповідальністю Уповноваженої особи в установі, що має ліцензію на виробництво. Якщо специфічні етапи обробки, призначеної для фракціонування плазми, відбуваються в установі із взяття/випробування крові, може бути спеціально призначена Уповноважена особа, однак її присутність та відповідальність можуть не відповідати таким, що має Відповідальна особа. Для вирішення такої особливої ситуації та для забезпечення того, що належним чином виконуються встановлені чинним законодавством обов'язки Уповноваженої особи, відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови підприємство з фракціонування/виробник має укласти контракт з установою із взяття/випробування крові, у якому визначити відповідні обов'язки та детальні вимоги для гарантування відповідності. Відповідальна особа установи із взяття/випробування крові та Уповноважена особа підприємства з фракціонування/виробничого підприємства мають брати участь в укладанні цього контракту. Для підтвердження того, що установа із взяття/випробування крові виконує умови контракту, Уповноважена особа має забезпечити проведення аудитів.
2.6 Спеціальні вимоги щодо документації та інші заходи стосовно вихідної сировини для лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, викладено в основному досьє щодо плазми (PMF).
3. Управління якістю
3.1 Управління якістю має охоплювати всі стадії від відбору донорів до постачання готової продукції. Необхідно виконувати чинні вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів-2.
__________
-2В ЄС вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, містить Директива 2005/61/EC, а Директива 2005/62/EC висуває вимоги щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів.
3.2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають чинним вимогам, уповноважені відповідним компетентним органом виконавчої влади і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено чинним законодавством. Виробник має сповістити уповноважений компетентний орган виконавчої влади у разі наявності програм фракціонування за контрактом з іншою країною-1.
__________
-1В ЄС проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають Директиві 2005/62/EC, уповноважені національним компетентним органом і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено у Директиві 2002/98/EC. Як встановлено у Директиві 2001/83/EC, виробник має сповістити компетентний уповноважений орган ЄС у разі наявності програм фракціонування за контрактом з третьою країною.
3.3 Якщо плазму імпортують з інших країн, вона має постачатися тільки затвердженими постачальниками (наприклад, установами із взяття/випробування крові, включаючи зовнішні складські установи). Ці постачальники мають бути вказані у специфікаціях на вихідну сировину, встановлених підприємством з фракціонування/виробником, та затверджені уповноваженим компетентним органом виконавчої влади (наприклад, після інспектування), а також Уповноваженою особою підприємства з фракціонування в Україні. У п. 6.8 цього додатка описано сертифікацію та видачу дозволу на використання плазми (плазми для фракціонування) як вихідної сировини.
3.4 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції відповідно до письмових методик має проводити кваліфікацію постачальників, включаючи їх аудити. З урахуванням підходу, заснованого на оцінці ризиків, слід проводити регулярну рекваліфікацію постачальників.
3.5 Підприємство з фракціонування/виробник готової продукції має укласти письмові контракти з установами із взяття/випробування крові, що є постачальниками. У цьому контракті мають бути відображені, як мінімум, такі аспекти:
- визначення обов'язків та відповідної відповідальності;
- вимоги до системи якості та документації;
- критерії відбору донорів та випробування;
- вимоги щодо розділення крові на компоненти крові/плазму;
- заморожування плазми;
- зберігання та транспортування плазми;
- простежуваність та інформування після здавання/взяття крові (у тому числі про побічні ефекти).
У підприємства з фракціонування / виробника лікарського препарату мають бути в наявності результати випробувань усіх одиниць, поставлених установою із взяття/випробування крові. Крім того, будь-яка стадія, виконувана за субконтрактом, має бути визначена у письмовому контракті.
3.6 Для планування, оцінки та документування всіх змін, що можуть вплинути на якість та безпеку продукції або простежуваність, має бути офіційна система контролю змін. Необхідно оцінювати потенційний вплив пропонованих змін. Слід визначати необхідність додаткових випробувань або валідації, особливо на стадіях інактивації та видалення вірусів.
3.7 Для мінімізації ризику, пов'язаного з інфікуючими агентами та новими інфікуючими агентами, має бути належна стратегія стосовно безпеки. Така стратегія має включати оцінку ризиків, щоб:
- визначити час утримування виробничого запасу (час внутрішнього карантину) перед обробкою плазми, тобто щоб видалити одиниці, що спричиняють ризик-1;
__________
-1Одиниці зі зданою донорами плазмою на певний час (визначений чинним законодавством) до вирішення, що порція плазми від донора, що становить високий ризик, наприклад, внаслідок позитивного результату випробування, має бути вилучена з процесу обробки.
- вирішити всі питання щодо зниження кількості вірусів та/або випробування на наявність інфікуючих агентів або їх замінників;
- визначити можливості зниження кількості вірусів, розмір пулу та інші відповідні питання виробничих процесів.
4. Простежуваність та заходи після взяття крові
4.1 Має бути система, що дає можливість простеження від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, і далі до серії лікарського препарату, а також у зворотному напрямку.
4.2 Має бути визначена відповідальність за простежуваність продукції (відсутність будь-якого етапу не допускається):
- від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, до підприємства з фракціонування (це є обов'язком Відповідальної особи в установі із взяття/випробування крові);
- від підприємства з фракціонування до виробника лікарського препарату та будь-якого субпідрядника, незалежно від того, є він виробником лікарського препарату або виробу медичного призначення (це є обов'язком Уповноваженої особи).
4.3 Дані, необхідні для повної простежуваності, слід зберігати не менше 30 років-2.
__________ -2В ЄС ця вимога встановлена у ст. 4 Директиви 2005/61/EC та ст. 14 Директиви 2002/98/EC. Ці директиви узгоджуються зі ст. 19 Директиви 2001/83/EC шляхом встановлення спеціальних правил для лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми.
4.4 У контрактах (зазначених у п. 3.5 цього додатка) між установами із взяття/випробування крові (у тому числі випробувальними лабораторіями) та підприємством з фракціонування/виробником має бути гарантовано, що простежуваність та заходи після взяття крові охоплюють весь ланцюг від взяття плазми до всіх виробників, відповідальних за видачу дозволу на випуск готової продукції.
4.5 Установи із взяття/випробування крові мають сповіщати підприємство з фракціонування/виробника про будь-який випадок, що може вплинути на якість або безпеку продукції, а також про іншу відповідну інформацію, отриману після затвердження донора або видачі дозволу на випуск плазми, наприклад, зворотну інформацію (інформацію, отриману після взяття крові)-1. Якщо підприємство з фракціонування / виробник знаходиться у іншій країні, інформацію слід сповістити виробникові, відповідальному за видачу дозволу на випуск в Україні будь-якої продукції, виробленої з такої плазми. В обох випадках така інформація, якщо вона стосується якості та безпеки готової продукції, має бути доведена до відома уповноваженого компетентного органу виконавчої влади-2, під чиєю відповідальністю знаходиться підприємство з фракціонування/виробник.
__________
-1Див. також випадки, наведені у додатку II, частині A та у додатку III, частині A Директиви 2005/61/EC. Мається на увазі інформація, що отримана після взяття крові у донора, якого спочатку було визнано негативним щодо вірусних маркерів, а потім визначено позитивним щодо будь-яких вірусних маркерів або інших факторів ризику, які можуть спричинити вірусну інфекцію.
-2В ЄС ця вимога встановлена Директивою 2001/83/EC.
4.6 Якщо результатом інспектування регуляторним органом установи із взяття/випробування крові є припинення дії ліцензії/сертифіката/дозволу, також застосовується процедура сповіщення, як описано у п. 4.5 цього додатка.
4.7 У стандартних робочих методиках має бути описано управління інформацією, отриманою після взяття крові; при цьому мають бути враховані зобов'язання перед уповноваженими компетентними органами виконавчої влади та процедури їх інформування. Необхідно передбачити заходи після взяття крові, як встановлено у чинній версії документа CPMP/BWP/269/95 "Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products"-3.
__________
-3Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
5. Приміщення та обладнання
5.1 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію або внесення стороннього матеріалу до пулу плазми, відтаювання та об'єднання одиниць плазми слід здійснювати у зонах, що відповідають встановленим у додатку 1 до цієї настанови вимогам, як мінімум, до класу D. Слід використовувати відповідний одяг, включаючи маски для обличчя та рукавички. Всі інші маніпуляції з відкритими ємностями у ході виробничого процесу слід здійснювати в умовах, що задовольняють відповідні вимоги додатка 1 до цієї настанови.
5.2 Згідно з додатком 1 до цієї настанови слід регулярно здійснювати моніторинг навколишнього середовища, особливо під час "відкриття" контейнерів з плазмою, а також під час процесів відтаювання та об'єднання. Мають бути визначені критерії прийнятності.
5.3 При виготовленні лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, використовують відповідні процедури інактивації або видалення вірусів; мають бути заходи для запобігання контамінації обробленої продукції необробленою. Для виробничих стадій, здійснюваних після обробки для інактивації вірусів, слід використовувати спеціально призначені окремі приміщення та обладнання.
5.4 Щоб не створювати ризику контамінації рутинного виробництва вірусами, використовуваними під час валідаційних досліджень, валідацію методів зниження кількості вірусів не слід здійснювати із використанням виробничих технічних засобів. Валідацію слід проводити відповідно до чинної версії документа CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses"-1.
__________
-1Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
6. Виробництво
Вихідна сировина
6.1 Вихідна сировина має відповідати вимогам всіх відповідних монографій Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN, а також задовольняти умови, викладені у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми. Ці вимоги мають бути визначені у письмовому контракті (див. п. 3.5 цього додатка) між установою із взяття/випробування крові та підприємством з фракціонування/виробником; їх слід контролювати за допомогою системи якості.
6.2 Вихідна сировина для програм фракціонування за контрактом для іншої країни має відповідати вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.
6.3 Залежно від типу взяття (тобто взяття цільної крові або автоматичний аферез) можуть бути потрібні різні стадії обробки. Всі стадії обробки (наприклад, центрифугування та/або розділення, відбір проб, маркування, заморожування) мають бути визначені у письмових методиках.
6.4 Слід запобігати будь-якому переплутуванню одиниць та проб, особливо під час маркування, а також будь-якій контамінації, наприклад, при відрізанні сегментів трубок/закупорюванні контейнерів.
6.5 Заморожування є критичною стадією для виділення протеїнів, які є лабільними у плазмі, наприклад, факторів згортання. Таким чином, заморожування слід здійснювати якомога скоріше після взяття за допомогою валідованих методів (див. монографію № 0853 Європейської Фармакопеї "Human Plasma for fractionation" та, при необхідності, монографію № 1646 "Human Plasma pooled and treated for virus inactivation").
6.6 Зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування має бути визначено та запротокольовано на будь-якому етапі транспортного ланцюга. Підприємство з фракціонування слід повідомляти про будь-яке відхилення від встановленої температури. Необхідно використовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.
Сертифікація/видача дозволу на випуск плазми для фракціонування, використовуваної як вихідна сировина
6.7 Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (тобто зі статусу карантину) може відбуватися тільки через системи та процедури, що гарантують якість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування/виробнику тільки після документального підтвердження Відповідальною особою (або, у випадку взяття крові/плазми у інших країнах, особою з еквівалентними обов'язками та кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, визначеним у відповідних письмових контрактах, а також що всі стадії було проведено відповідно до правил належної практики та GMP.
6.8 При надходженні на підприємство з фракціонування всі одиниці з плазмою мають бути дозволені для фракціонування Уповноваженою особою. Уповноважена особа має підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам всіх відповідних монографій, а також задовольняє умови, викладені у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми, або, у випадку використання плазми для програм фракціонування за контрактом для іншої країни, всі вимоги, зазначені у п. 2.4 цього додатка.
Обробка плазми для фракціонування
6.9 Стадії, застосовувані у процесі фракціонування, відрізняються залежно від продукції та виробника; як правило, вони включають різні процедури фракціонування/очищення, а деякі з них можуть сприяти інактивації та/або видаленню потенційної контамінації.
6.10 Слід визначити вимоги до процесів об'єднання, відбору проб пулів, фракціонування/очищення та інактивації/видалення вірусів та ретельно їх дотримуватись.
6.11 Методи, застосовувані у процесі інактивації вірусів, слід використовувати із суворим дотриманням валідованих процедур; вони мають відповідати методам, що були використані при валідаційних дослідженнях. Мають бути виконані докладні дослідження невдач у процедурах інактивації вірусу. Дотримання валідованого процесу виробництва є особливо важливим у процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризик для безпеки готової продукції. Мають бути в наявності процедури, в яких врахований цей ризик.
6.12 Будь-яку повторну обробку або переробку можна здійснювати тільки після проведення заходів щодо управління ризиками для якості та з використанням виробничих стадій, визначених у відповідному реєстраційному досьє.
6.13 Має бути система для чіткого розподілу/розділення препаратів або проміжної продукції, що пройшли процес інактивації/видалення вірусів, і тих, що не пройшли цей процес.
6.14 Залежно від результату ретельного процесу управління ризиками (з урахуванням можливих відмінностей у епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом "кампаній" у випадку, коли на тому самому підприємстві обробляють плазму/проміжну продукцію різного походження, за умови чіткого розділення та наявності встановлених валідованих процедур очищення. Вимоги для таких заходів мають ґрунтуватися на рекомендаціях, викладених у документі EMEA/CPMP/BWP/125/04 "Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections"-1. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішене питання, чи необхідно використовувати спеціальне обладнання в разі програм фракціонування за контрактом з третьою країною.
__________
-1Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
6.15 Для проміжної продукції, призначеної для зберігання, на підставі даних зі стабільності слід встановити термін зберігання.
6.16 Має бути визначено та запротокольовано зберігання та транспортування проміжної продукції та готових лікарських засобів на будь-якому етапі транспортного ланцюга. Слід застосовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та валідовані процедури.
7. Контроль якості
7.1 Вимоги до випробування щодо вірусів або інших інфікуючих агентів слід встановлювати з урахуванням нових знань стосовно інфікуючих агентів та наявності належних валідованих методів випробування.
7.2 Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату від пулу плазми) слід випробовувати з використанням валідованих методів із належною чутливістю та специфічністю згідно з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї (наприклад, № 0853 "Human Plasma for fractionation").
8. Видача дозволу на випуск проміжної та готової продукції
8.1 Має бути дозволений випуск лише серій, виготовлених із тих пулів плазми, які були випробувані й визнані негативними щодо маркерів вірусів/антитіл, а також визнані такими, що задовольняють вимоги відповідних монографій Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї УкраїниN (включаючи будь-які спеціальні межі щодо вірусів) та затверджені специфікації (наприклад, основне досьє щодо плазми).