122 Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар'єрів, що обмежують доступ, та ізоляторів.
123 Контейнери (первинні паковання), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного проміжку часу.
124 Заповнені контейнери (первинні паковання) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Якщо контроль проводиться візуально, то його слід здійснювати при відповідних і контрольованих умовах освітлення і фону. Оператори, які здійснюють контроль, мають регулярно проходити перевірку зору при необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю слід надавати часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, то процес має пройти валідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти. Результати необхідно протоколювати.
Контроль якості
125 Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожної відповідної продукції.
126 У тих випадках, коли видача дозволу на випуск санкціонується за параметрами, особлива увага має бути приділена валідації та моніторингу всього виробничого процесу.
127 Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, наприклад:
a) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери (первинні паковання), у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;
b) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакованні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.
Додаток 2
(обов'язковий)
ВИРОБНИЦТВО БІОЛОГІЧНИХ ДІЮЧИХ РЕЧОВИН ТА БІОЛОГІЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
Сфера застосування
Способи, що використовуються при виробництві біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів для людини (далі - "біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати"), є критичним фактором, що визначає відповідний регуляторний контроль. Тому діючі речовини та лікарські препарати можуть бути визначені як біологічні, значною мірою виходячи із способу їх виробництва. Цей додаток є настановою щодо всього ряду діючих речовин та лікарських препаратів, визначених як біологічні.
Цей додаток розділений на дві основні частини:
a) частина A містить додаткові правила виробництва біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, починаючи від контролю посівних культур і банків клітин до кінцевих операцій та проведення випробувань;
b) частина B містить додаткові правила для окремих видів біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів.
Цей додаток, поряд з деякими іншими додатками до цієї настанови з GMP, надає правила, що доповнюють частину 1 та частину 2 цієї настанови. Є два аспекти щодо сфери застосування цього додатка:
a) стадія виробництва - до того моменту, поки біологічні діючі речовини не є стерильними, основним нормативним документом для них є частина 2. Правила для подальших стадій виробництва біологічних лікарських препаратів містяться в частині 1;
b) вид продукції - цей додаток є настановою для всього ряду лікарських препаратів, визначених як біологічні.
Ці два аспекти представлено в таблиці 2.1. Слід зазначити, що ця таблиця є тільки ілюстративною і не призначена для опису точної сфери застосування даного додатка. Слід розуміти, що рівень вимог GMP підвищується по мірі просування від початкових до більш пізніх стадій виробництва біологічних діючих речовин (так само, як і у відповідній таблиці в частині 2), однак слід завжди дотримуватись принципів GMP. Поширення сфери застосування цього додатка на деякі ранні стадії виробництва не передбачає, що ці стадії будуть підлягати регулярним перевіркам з боку уповноважених органів.
Антибіотики не є біологічними лікарськими засобами, однак на біологічних стадіях їх виробництва можуть бути використані вимоги цього додатка. Настанова щодо лікарських засобів, отриманих з фракціонованої донорської крові або плазми, наведена у додатку 14, а щодо нетрансгенних лікарських засобів рослинного походження - у додатку 7.
У певних випадках щодо вихідних матеріалів слід застосовувати також інші положення законодавства:
a) для тканин і клітин, що використовують для промислового виробництва препаратів (таких як лікарські засоби): стандарти якості та безпеки для збору, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції донорських тканин та клітин-1, а також стосовно певних технічних вимог до збору, одержання та випробування донорських тканин та клітин-2. Такі тканини і клітини стають біологічними діючими речовинами для деяких видів біологічних лікарських препаратів (наприклад, "інженерних"), до яких застосовують вимоги GMP та інші вимоги чинного законодавства щодо лікарських засобів;
__________
-1В ЄС ці стандарти встановлено у Директиві 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-2В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2006/17/EC [127] щодо реалізації Директиви 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
b) для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), в яких кров або компоненти крові використовують як вихідні матеріали: стандарти якості та безпеки відносно збору, випробування, обробки, зберігання та дистрибуції донорської крові та компонентів крові-3, а також технічні вимоги до вибору донорів, збору й випробування крові та компонентів крові-4;
__________
-3В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2002/98/EC [128]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-4Див. Директиву 2001/83/EC та Директиву 2002/98/EC [128], що її доповнює. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
c) виробництво та контроль генетично модифікованих організмів мають відповідати чинним національним вимогам. Для ізольованого використання генетично модифікованих мікроорганізмів слід забезпечити і підтримувати відповідну ізоляцію та вжити інших захисних заходів щодо технічних засобів, де працюють з будь-якими генетично модифікованими мікроорганізмами-5. Для забезпечення та підтримування відповідного рівня біологічної безпеки слід отримати відповідне рішення згідно з чинним законодавством України.
__________
-5Див. Директиву 2009/41/EC [126]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Таблиця 2.1 - Ілюстративні вказівки щодо виробничої діяльності стосовно сфери застосування додатка 2
__________
-1Див. розділ B1 щодо сфери застосування принципів GMP.
-2Див. розділ "Система посівної культури та банку клітин" щодо сфери застосування GMP.
-3Щодо вирощування, збору та первинної обробки у польових умовах слід застосовувати Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження", що гармонізована з відповідним документом EMEA/HPMC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin".
-4Застосовуються принципи GMP; див. пояснювання у розділі "Сфера застосування".
-5Якщо це вірусні вектори, основні контролі ті ж самі, що при виробництві вірусів (див. строку 2 у таблиці 2.1).
-6В ЄС на цих стадіях донорські тканини та клітини мають відповідати вимогам Директиви 2004/23/EC (див. [123] у додатку "Бібліографія" та директиви, що її впроваджують).
Принцип
Виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів має визначені специфічні риси, які випливають із природи продукції та типу процесів. Характер виробництва, контролю і застосування біологічних лікарських препаратів потребує деяких особливих застережних заходів.
На відміну від звичайних лікарських препаратів, які виробляють із використанням хімічних і фізичних технологій із високим ступенем постійності, виробництво біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів пов'язано з біологічними процесами й матеріалами, такими як культивування клітин або екстракція речовин із живих організмів. Цим біологічним процесам властива варіабельність, тому діапазон і характер супутніх продуктів змінюється. Внаслідок цього принципи управління ризиками для якості (QRM) є особливо важливими для такого класу матеріалів і мають бути використані для розробки стратегії контролю на всіх етапах виробництва, щоб мінімізувати варіабельність і зменшити можливість контамінації та перехресної контамінації.
Оскільки матеріали та умови обробки, використовувані при процесах культивування, призначені для створення умов для росту специфічних клітин і мікроорганізмів, це надає можливість для росту сторонніх контамінуючих мікроорганізмів. Крім того, багато продуктів мають обмежену здатність витримувати великий набір методів очищення, особливо тих методів, що призначені для інактивації вірусів чи видалення сторонньої вірусної контамінації. Ключовими факторами для мінімізації випадків такої контамінації є планування процесів, конструкція обладнання, технічних засобів, систем постачання, а також умови підготовки і додавання буферів і реагентів, відбір проб і навчання операторів.
У специфікаціях на продукцію (тих, що містяться у фармакопейних монографіях, реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань) має бути встановлено, чи можуть речовини на будь-якій стадії мати певний рівень мікробного навантаження, чи вони мають бути стерильними. Виробництво також має відповідати іншим характеристикам, викладеним у реєстраційному досьє та досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань (наприклад, число генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин).
Для біологічних матеріалів, що не можуть бути стерилізовані (наприклад, шляхом фільтрації), обробку слід здійснювати в асептичних умовах, щоб звести до мінімуму внесення контамінантів. Якщо вони існують, з питань валідації специфічних методів виробництва (наприклад, видалення або інактивації вірусів) слід керуватися відповідними нормативними документами, зокрема, настановою CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses"-1. Значно знизити ризик випадкової контамінації і перехресної контамінації може застосування відповідного контролю та моніторингу оточуючого середовища та використання (всюди, де це можливо) систем "очищення та стерилізації на місці" поряд з використанням закритих систем.
__________
-1Рекомендується користуватися цією настановою, а також іншими відповідними нормативними документами (див. розділ "Нормативні посилання" та додаток "Бібліографія") до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.
Контроль, як правило, пов'язаний із біологічними аналітичними методиками, які більш варіабельні, ніж фізико-хімічні визначення. Тому при виробництві біологічних діючих речовин і біологічних лікарських препаратів вкрай важливою є надійність процесу виробництва, а контроль в процесі виробництва набуває особливого значення.
Біологічні лікарські засоби, що містять донорські тканини або клітини, такі як певні високотехнологічні лікарські препарати (ATMPs), мають відповідати встановленим вимогам-1. У разі донорських тканин і клітин збір та випробування слід проводити згідно з відповідною системою якості-2. Крім того, у разі донорських тканин і клітин простежуваність застосовують від донора (за умови збереження конфіденційності донорів) через стадії, здійснювані в установі з взяття/обробки тканин, і потім відповідно до чинного законодавства про лікарські засоби до закладу, де препарат застосовують-3.
__________
-1В ЄС ці вимоги встановлено у Директиві 2004/23/EC (див. [123] у національному додатку "Бібліографія") та Директиві 2006/17/EC [127]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-2Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123]. Стандарти та вимоги до належної системи якості встановлені у додатках до Директиви 2006/86/EC. Рекомендується додатково користуватися положеннями Директиви 2006/86/EC до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів. На цей час у ЄС в процесі розробки знаходиться настанова з належної практики.
-3Див. Директиву 2006/86/EC [85] по реалізації Директиви 2004/23/EC [123].
Біологічні діючі речовини та лікарські засоби мають відповідати останній версії нормативного документа "Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products"-4.
__________
-4Рекомендується користуватися чинною версією цієї настанови, якщо в Україні відсутній гармонізований з нею нормативний документ. На цей час чинним є документ EMA/410/01 Rev. 3 [97].
ЧАСТИНА A. ЗАГАЛЬНІ ПРАВИЛА
Персонал
1. Персонал (включаючи співробітників, які проводять очищення, технічне обслуговування чи контроль якості), який працює в зонах, де виробляють біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати й проводять їх випробування, повинен проходити навчання та періодичне повторне навчання, відповідно до специфіки виконуваної роботи та вироблюваної продукції, включаючи всі спеціальні застережні заходи для захисту продукції, персоналу та довкілля.
2. Для безпеки продукції має бути прийнятий до уваги стан здоров'я персоналу. Якщо необхідно, всі працівники, зайняті в технологічному процесі, технічному обслуговуванні, проведенні випробувань і догляді за тваринами (включаючи інспекції), мають бути вакциновані відповідними специфічними вакцинами та мають проходити регулярні медичні огляди.
3. Співробітники з будь-якими змінами у стані здоров'я, що можуть несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні. У виробництві БЦЖ-вакцини і туберкуліну можуть бути задіяні тільки ті співробітники, яких ретельно контролюють шляхом регулярних перевірок імунологічного статусу або рентгенографії грудної клітини. Моніторинг стану здоров'я персоналу має відповідати ризику; співробітники, які працюють з небезпечними організмами, мають звертатися за медичною допомогою.
4. Якщо необхідно мінімізувати можливість перехресної контамінації, слід обмежувати й контролювати пересування всього персоналу (у тому числі співробітників відділу контролю якості, технічного персоналу та прибиральників) на підставі принципів управління ризиками для якості. Як правило, персонал із зон, де на нього можливий вплив живих мікроорганізмів, генетично модифікованих організмів, токсинів або тварин, не повинен заходити в зони, де працюють з іншою продукцією, інактивованою продукцією або іншими організмами. Якщо ці переміщення неминучі, то мають бути вжиті заходи щодо контролю контамінації, засновані на принципах управління ризиками для якості.
Приміщення та обладнання
5. Як частина стратегії контролю, ступінь контролю навколишнього середовища щодо контамінації частками і мікроорганізмами у виробничих приміщеннях має відповідати діючій речовині, проміжній продукції або готовій продукції, а також етапу технологічного процесу з урахуванням можливого рівня контамінації вихідних матеріалів і ризику для готової продукції. Програму моніторингу навколишнього середовища слід доповнити методами щодо виявлення наявності специфічних мікроорганізмів (тобто організм-господар, дріжджові гриби, плісеневі гриби, анаеробні мікроорганізми тощо), якщо це визначено процесом управління ризиками для якості.
6. Класифікація виробничих та складських приміщень, а також процесів і навколишнього середовища має бути призначена для запобігання контамінації продукції сторонніми речовинами. Запобігання забрудненню є більш прийнятним, ніж виявлення та видалення, хоча контамінація, ймовірно, буде виявлятися під час таких процесів як ферментація і культивування клітин. Якщо процеси не є закритими і внаслідок цього існує вплив на продукт з боку безпосереднього навколишнього середовища приміщення (наприклад, під час додавання добавок, середовищ, буферів, газів, маніпуляцій у процесі виробництва високотехнологічних лікарських препаратів), мають бути заходи контролю на місці, у тому числі засоби контролю систем постачання та навколишнього середовища, засновані на принципах управління ризиками для якості. При виборі послідовних класів чистоти навколишнього середовища та відповідних способів контролю такі принципи контролю ризиками для якості мають враховувати принципи і правила, викладені у відповідних пунктах додатка 1 до цієї настанови-1.
__________
-1Хоча за назвою додаток 1 стосується виробництва стерильних лікарських засобів, це не означає, що необхідно виробляти стерильну продукцію на стадії, коли низький рівень забруднення є прийнятним та дозволеним. Його застосовують тому, що це єдиний нормативний документ з GMP стосовно класифікації всіх виробничих зон, включаючи нижчі за чистотою класи D та C.
7. При роботі з живими клітинами, що є стійкими у виробничому середовищі, необхідно використовувати спеціально призначені виробничі зони. Спеціально призначені виробничі зони слід використовувати також для виробництва патогенних організмів (тобто рівень біологічної безпеки 3 або 4).
8. Виробництво різної продукції з використанням тих самих технічних засобів може бути прийнятним за умови, що частиною ефективної стратегії контролю для запобігання перехресній контамінації є такі (або еквівалентні) умови та заходи:
a) знання основних характеристик всіх клітин, організмів і будь-яких сторонніх агентів (наприклад, патогенність, можливість виявлення, стійкість, чутливість до інактивації), оброблюваних в межах тих самих технічних засобів;
b) якщо виробництво здійснюється кількома невеликими серіями з різних вихідних матеріалів (наприклад, клітинні препарати), то при розробці стратегії контролю при прийнятті рішення щодо дозволу одночасного проведення робіт слід брати до уваги такі фактори як стан здоров'я донорів та ризик повної втрати продукції від або для конкретних пацієнтів;
c) слід запобігати потраплянню живих організмів і спор з сторонніх зон або обладнання за допомогою виявлення всіх потенційних шляхів перехресної контамінації, використання компонентів одноразового застосування, а також інженерно-технічних заходів, таких як закриті системи;
d) слід здійснювати заходи контролю щодо видалення організмів і спор перед подальшим виробництвом іншої продукції; такі заходи контролю мають поширюватись на систему нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC). Має бути проведено валідацію методів очищення і знезараження щодо організмів і спор;
e) якщо мікроорганізми є стійкими в умовах виробничого середовища та існують відповідні методи, то під час виробництва й після завершення очищення та знезараження у суміжних зонах слід проводити специфічний стосовно вироблюваного мікроорганізму моніторинг навколишнього середовища. У зонах, де працюють із живими та/або спороутворюючими організмами, також слід приділити увагу ризикам, пов'язаним із використанням певного контрольного обладнання (наприклад, для контролю часток у повітрі);
f) продукцію, обладнання, допоміжне обладнання (наприклад, для калібрування та валідації) й одноразові матеріали слід переміщувати у межах таких зон та видаляти з них таким чином, щоб запобігти контамінації інших зон, іншої продукції та продукції на різних етапах виробництва (наприклад, необхідно запобігти контамінації інактивованої продукції або анатоксинів неінактивованими продуктами);
g) виробництво за принципом проведення кампаній.
9. Необхідність спеціально призначених технічних засобів для заключних (другорядних) операцій-1 буде залежати від вищезазначених чинників, а також від додаткових факторів, таких як спеціальні умови для біологічного лікарського препарату і характеристики іншої продукції (у тому числі будь-якої небіологічної продукції), вироблюваної за допомогою тих самих технічних засобів. Для заключних операцій можуть знадобитися інші заходи контролю стосовно послідовності внесення добавок, швидкості перемішування, контролю часу і температури, обмеження впливу світла, а також процедур ізоляції та очищення у разі витоку.
__________
-1Виготовлення, наповнення, пакування.
10. Заходи та процедури, необхідні для ізоляції (тобто безпеки для навколишнього середовища і оператора), не мають суперечити тим, що потрібні для якості продукції.
11. Устаткування для обробки повітря має бути спроектоване, сконструйоване та обслуговуватися таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації між різними виробничими зонами; може бути необхідним спеціальне устаткування для зони. Рішення щодо використання систем постачання повітря без рециркуляції слід приймати з урахуванням принципів управління ризиками для якості.
12. Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, що застосовується з метою ізоляції. Якщо для роботи в асептичних умовах із матеріалами, що становлять особливий ризик (наприклад, патогенні мікроорганізми), використовують зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині чистої зони відповідного класу з підвищеним тиском. Такі перепади тиску слід чітко визначити та постійно контролювати з відповідним облаштуванням аварійної сигналізації.
13. Обладнання, використовуване для роботи з живими організмами та клітинами (у тому числі для відбору проб), має бути сконструйоване таким чином, щоб запобігти будь-якій контамінації під час роботи.
14. Для запобігання витоку біологічних агентів в безпосереднє робоче навколишнє середовище слід належним чином проектувати та періодично перевіряти первинну ізоляцію-2.
__________
-2Щодо терміну "ізоляція" див. розділ "Терміни та визначення понять".
15. Де це можливо, слід використовувати системи "очищення на місці" та "обробка парою на місці" ("стерилізація на місці"). Клапани на судинах для ферментації мають бути такими, щоб їх можна було повністю стерилізувати парою.
16. Повітряні фільтри мають бути гідрофобними; планований термін їх використання із періодичною перевіркою цілості має бути валідованим з урахуванням відповідних принципів управління ризиками для якості.
17. Дренажні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб стоки можна було ефективно нейтралізувати або знезаражувати для мінімізації ризику перехресної контамінації. Щоб звести до мінімуму ризик забруднення довкілля відповідно до ризику, пов'язаного з біологічною небезпекою відходів, слід дотримуватись встановлених регуляторних вимог.
18. Через варіабельність біологічних препаратів або процесів їх виробництва під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірювати або зважувати відповідну/критичну сировину (таку як поживні середовища та буфери). У таких випадках допускається зберігання невеликих запасів такої сировини у виробничій зоні протягом певного часу, визначеного з урахуванням тривалості виробництва серії або проведення кампанії.
Тварини
19. У виробництві ряду біологічних лікарських препаратів використовується багато видів тварин. Їх можна розділити на 2 основні види за типом джерела:
a) живі тварини (з групи, стада, зграї) для виробництва: наприклад, вакцин проти поліомієліту (мавпи), імунних сироваток від зміїної отрути та правця (коні, вівці та кози), алергенів (кішки), вакцин проти сказу (кролі, миші та хом'яки), трансгенних препаратів (кози, велика рогата худоба);
b) тканини і клітини тварин, вилучені посмертно і отримані від таких установ як бойні: наприклад, ксеногенні клітини з тканин і клітин тварин, фідерні (поживні) клітини для підтримки росту при виробництві деяких високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs), продукти бойні для одержання ферментів, антикоагулянтів та гормонів (вівці та свині).
Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якості або при загальних кількісних визначеннях, наприклад, пірогенності, або при кількісних визначеннях специфічної ефективності; наприклад, при випробуваннях вакцини проти кашлюку використовують мишей, пірогенності - кролів, вакцини БЦЖ - мурчаків (морських свинок).
20. Окрім дотримання нормативних вимог щодо трансмісивної губчастої енцефалопатії (TSE) у рамках поточної програми охорони здоров'я слід проводити і протоколювати моніторинг щодо інших сторонніх агентів, що мають відношення до справи (зоонозних захворювань, захворювань використовуваних тварин). При створенні таких програм необхідно отримувати консультації фахівців. У випадках спостереження хвороб у тварин, які є джерелом/тварин-донорів слід провести дослідження стосовно їх придатності та придатності тварин, що були у контакті з ними, для подальшого використання (у виробництві, як джерел вихідних матеріалів і сировини, для контролю якості та випробувань безпеки); рішення необхідно задокументувати. Має бути процедура зворотного простежування, що надає інформацію про процес прийняття рішень стосовно періоду придатності біологічної діючої речовини або біологічного лікарського препарату, до складу яких були включені або для виробництва яких були використані вихідні речовини або сировина тваринного походження. Такий процес прийняття рішень має включати повторне випробування архівних зразків з попередніх відборів матеріалів від тієї самої тварини-донора (якщо можливо), щоб встановити останню порцію з негативним результатом щодо наявності захворювання. При вилученні таких тварин з програми на певні періоди слід документувати і враховувати період виведення терапевтичних засобів, використовуваних для лікування тварин, які є джерелом/тварин-донорів.
21. Особливу увагу слід приділяти запобіганню та моніторингу інфекційних захворювань у тварин, які є джерелом/тварин-донорів. Заходи мають охоплювати джерела постачання, технічні засоби, пасовища, процедури біологічної безпеки, режими випробувань, контроль матеріалів підстилок та кормів. Особливе значення це має для тварин, вільних від специфічних патогенів, стосовно яких слід дотримуватись вимог загального тексту 5.2.2 Європейської Фармакопеї та/або Державної Фармакопеї УкраїниN. Слід встановити вимоги до утримання інших категорій тварин та моніторингу їх здоров'я (наприклад, здорові зграї або стада).
22. Для продукції, виготовленої із залученням трансгенних тварин, простежуваність має поширюватись до вихідних тварин, використаних для створення трансгенних тварин.
23. Необхідно дотримуватись встановлених вимог до помешкань для тварин, догляду за ними і карантину-1. Помешкання для тварин, використовуваних у виробництві та контролі біологічних діючих речовин та біологічних лікарських препаратів, мають бути відокремлені від зон виробництва та контролю.
__________
-1Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо помешкань для тварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/ЕЕС, а також у Директиві 2003/65/EC (див. розділ "Нормативні посилання" цієї настанови). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах, до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів.
24. Слід визначити основні критерії для різних видів тварин, які необхідно контролювати і протоколювати. Вони можуть включати вік, вагу і стан здоров'я тварин.
25. Щоб запобігти будь-якому ризику плутанини і контролювати всі виявлені небезпеки, має бути система ідентифікації стосовно тварин, біологічних агентів та проведених випробувань.
Документація
26. Щоб гарантувати відповідний рівень контролю (у тому числі мікробіологічної чистоти) вихідних матеріалів та сировини, для них може бути потрібною додаткова документація щодо джерела, походження, ланцюга дистрибуції, способу виробництва і застосовуваного контролю.
27. Для деяких видів продукції може знадобитися спеціальне визначення того, які матеріали являють собою серію, особливо у разі соматичних клітин, використовуваних для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs). У випадку використання аутологічних клітин або клітин від донора виготовлену продукцію слід розглядати як серію.
28. У разі використання клітин людини або донорських тканин має бути забезпечена повна простежуваність від вихідних матеріалів і сировини, у тому числі всіх речовин, що контактують з клітинами або тканинами, аж до підтвердження отримання продукції на місці її використання за умови збереження конфіденційності щодо особистих даних та інформації про стан здоров'я-1. Протоколи відстеження-2 слід зберігати протягом 30 років після закінчення терміну придатності лікарського препарату. Особливу увагу необхідно приділити відстеженню лікарських препаратів для використання в особливих випадках, таких як клітини, отримані від донора. Якщо у процесі виробництва лікарських препаратів як вихідні матеріали або сировина використовуються компоненти донорської крові, слід дотримуватись чинних вимог-3 щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та випадки. У разі високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) вимоги щодо простежуваності для клітин людини, включаючи гемопоетичні стволові клітини, мають відповідати загальноприйнятим принципам-4. Заходи, що забезпечують простежуваність, і термін зберігання мають бути включені в технічні угоди між сторонами, відповідальними за таку діяльність.
__________
-1Див. ст. 15 Постанови (ЄС) № 1394/2007 (див. [129] у додатку "Бібліографія").
-2Щодо детальної інформації стосовно простежуваності для досліджуваних високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) див. документ ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810 "Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal Products" [130]. Рекомендується користуватися цим документом до прийняття в Україні гармонізованого з ним нормативного документа.
-3В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2002/98/EC [128] та Директивою 2005/61/EC [131] щодо реалізації Директиви 2002/98/EC. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-4В ЄС такі принципи викладені у Директивах 2004/23/EC [123] та 2006/86/EC [85]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Технологічний процес
29. Враховуючи мінливість, властиву багатьом біологічним діючим речовинам і біологічним лікарським препаратам, під час проведення оглядів якості продукції на різних етапах життєвого циклу, таких як розробка процесу, слід здійснювати перегляд заходів щодо посилення надійності процесу і, тим самим, зменшення його варіабельності та підвищення відтворюваності.
30. Оскільки умови культивування, поживні середовища та реактиви призначені сприяти росту клітин або мікроорганізмів, що, як правило, є монокультурами (чистими культурами), у стратегії контролю особливу увагу слід приділити забезпеченню надійних заходів щодо попередження або мінімізації небажаного мікробного навантаження, а також пов'язаного з цим забруднення метаболітами та ендотоксинами. Для високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs) на основі клітин, які часто виробляють малими серіями, згідно з визначеними процедурами і вимогами слід контролювати ризик перехресної контамінації між препаратами з клітин окремих донорів з різним станом здоров'я.
Вихідні матеріали та сировина
31. Джерело, походження і придатність біологічних вихідних матеріалів та сировини (наприклад, кріопротекторів, фідерних клітин, реактивів, поживних середовищ, буферів, сироваток, ферментів, цитокінів, факторів росту) мають бути чітко визначені. Якщо необхідні випробування займають багато часу, то допускається почати обробку вихідних матеріалів до одержання результатів цих випробувань; із застосуванням принципів управління ризиками для якості слід ясно зрозуміти та оцінити ризик використання потенційно невідповідного матеріалу та його можливий вплив на інші серії. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань. Щодо ідентифікації всіх вихідних матеріалів слід дотримуватися вимог до певної стадії виробництва. Щодо біологічних лікарських препаратів додаткові правила можна знайти у частині 1 цієї настанови та у додатку 8 до неї, а щодо біологічних діючих речовин - у частині 2 цієї настанови.
32. Слід оцінити ризик контамінації вихідних матеріалів і сировини при їх проходженні по всьому ланцюгу постачання, особливу увагу приділяючи трансмісивній губчастій енцефалопатії (TSE). Слід також приділити увагу матеріалам, що безпосередньо контактують з технологічним обладнанням або продукцією (таким як поживні середовища, використовувані в експериментах з наповненням середовищами, а також мастила, що можуть контактувати з продукцією).
33. З огляду на те, що ризики, пов'язані з контамінацією, і відповідні наслідки для готової продукції не залежать від стадії виробництва, розробка стратегії контролю для захисту продукції, приготування розчинів, буферів та інших добавок має базуватися на принципах та правилах, викладених у відповідних пунктах додатка 1 до цієї настанови. Контроль, здійснюваний щодо якості вихідних матеріалів та сировини, а також виробничого процесу в асептичних умовах, набуває все більшого значення, особливо для клітинних препаратів, коли, як правило, неможлива стерилізація на заключній стадії і можливість видалення побічних продуктів мікробного походження обмежена. Якщо у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань передбачений допустимий вид і рівень мікробного навантаження, наприклад, на стадії отримання діючої речовини, стратегія контролю має передбачати заходи, що будуть забезпечувати відповідність вимогам щодо заданих меж мікробного навантаження.
34. Якщо необхідна стерилізація вихідних матеріалів та сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідності для інактивації біологічних матеріалів також можуть застосовуватися й інші придатні способи (наприклад, опромінення та фільтрація).
35. Для зниження мікробного навантаження, обумовленого одержанням живих тканин і клітин, може знадобитися використання інших заходів, таких як застосування антибіотиків на ранніх стадіях виробництва. Таких заходів слід уникати, але якщо це необхідно, їх використання слід обґрунтувати; антибіотики мають бути вилучені з виробничого процесу на стадії, зазначеній у реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань.
36. Якщо тканини або клітини людини використовують як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів:
a) їх отримання, здача (донорами) та випробування мають відбуватися відповідно до чинного законодавства УкраїниN1. Необхідно, щоб такі джерела постачання мали відповідні дозволи від національного(их) компетентного(их) уповноваженого(их) органу (органів) згідно з чинним законодавством УкраїниN, що має бути перевірено у рамках системи управління постачальниками матеріалів;
b) у разі імпорту клітин або тканин людини з інших країн вони мають відповідати стандартам, що еквівалентні вимогам чинного законодавства УкраїниN щодо якості та безпеки-1. Слід дотримуватись вимог чинного законодавства УкраїниN щодо простежуваності та повідомлення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти-2;
c) у деяких випадках етапи процесу з клітинами і тканинами, використовуваними як вихідні матеріали для біологічних лікарських препаратів, проводитимуться в установі з обробки тканин, наприклад, одержання ранніх ліній клітин або банків до створення головного банку клітин (MCB). Для таких етапів процесу необхідна наявність відповідальної особи-1;
d) до того як тканини і клітини будуть поставлені виробникові лікарського препарату, відповідальна особа установи з обробки тканин повинна дозволити їх випуск, після чого застосовують звичайний контроль вихідної сировини для лікарського препарату. Результати випробувань всіх тканин/клітин, що постачаються установою з обробки тканин, мають бути доступні виробникові лікарського препарату. Таку інформацію слід використовувати для відповідних рішень щодо розділення матеріалів та зберігання. Якщо виробництво має бути розпочато до отримання результатів випробувань від установи з обробки тканин, тканини і клітини можуть бути відправлені виробникові лікарського препарату за умови наявності контролю для запобігання перехресній контамінації з тканинами і клітинами, що вже були дозволені до випуску відповідальною особою установи з обробки тканин;
e) транспортування тканин і клітин людини до виробничої дільниці слід контролювати згідно з укладеною письмовою угодою між відповідальними сторонами. На виробничій дільниці має бути документоване підтвердження відносно дотримування спеціальних умов зберігання і транспортування;
f) слід дотримуватись вимог щодо простежуваності, починаючи з установ з обробки тканин до реципієнта(ів) (включаючи матеріали, що контактують з клітинами або тканинами), а також у зворотному порядку;
g) має бути технічна угода між відповідальними сторонами (наприклад, виробником, установою з обробки тканин, спонсором, власником реєстраційного посвідчення), в якій визначено задачі кожної із сторін, в тому числі відповідальної особи та Уповноваженої особи.
__________
-1В ЄС такі положення викладені у Директиві 2004/23/EC (див. [123] у національному додатку "Бібліографія") та директивах щодо її реалізації. Рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
-2В ЄС такі вимоги встановлені Директивою 2006/86/EC [85]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
37. Стосовно продуктів для генної терапії-1:
__________
-1Детальну інформацію див. у п. 3.2 частини IV додатка I до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія"). Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
a) для продуктів, що містять вірусні вектори, вихідними матеріалами є компоненти, з яких отримують вірусні вектори, тобто головна посівна культура вірусів або плазміди для трансфекції пакувальних клітин, а також головний банк клітин (MCB) лінії пакувальних клітин;
b) для продуктів, що містять плазміди, невірусні вектори і генетично модифіковані мікроорганізми (крім вірусів та вірусних векторів), вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для створення клітин-продуцентів, тобто плазміда, бактерії-носії та головний банк рекомбінантних мікробних клітин;
c) для генетично модифікованих клітин вихідними матеріалами є компоненти, використовувані для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, а також препарати клітин людини або тварини;
d) починаючи від системи банків для виробництва векторів або плазмід, використовуваних для переносу генів, слід застосовувати принципи GMP.
38. Якщо в процесі виробництва як фідерні (поживні) клітини використовують клітини людини або тварин, має бути належний контроль щодо джерела постачання, проведення випробувань, транспортування та зберігання, у тому числі контроль за дотриманням вимог чинного законодавства України щодо якості та безпеки стосовно донорства, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції тканин та клітин людиниN2.
__________
-2В ЄС такі вимоги встановлено Директивою 2004/23/EC [123]. Рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів.
Система посівних культур та банків клітин
39. Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, яка може бути результатом частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічних лікарських речовин та біологічних лікарських препаратів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур вірусів та/або банків клітин. Така система може бути незастосовною до всіх видів високотехнологічних лікарських препаратів (ATMPs).
40. Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин, діючою біологічною речовиною та готовою продукцією має бути постійною і відповідати специфікаціям, наведеним у реєстраційному досьє або досьє на досліджуваний лікарський засіб для клінічних випробувань.
41. В рамках управління життєвим циклом продукції створення посівних культур та банків клітин (у тому числі головних і робочих) слід здійснювати за відповідних умов. Такі умови мають включати належним чином контрольоване навколишнє середовище для захисту посівної культури і банку клітин, а також персоналу, який з ними працює. Під час створення посівної культури і банку клітин ніякі інші живі організми або інфіковані матеріали (наприклад, віруси, клітинні лінії або клітинні штами) не слід обробляти одночасно в тій самій зоні або тим самим особам. Стосовно стадій, що передують створенню головної посівної культури або головного банку клітин, коли можна застосовувати тільки принципи GMP, має бути доступною документація, що забезпечує простежуваність, в тому числі щодо питань, пов'язаних з використовуваними при розробці компонентами з огляду на їх потенційний вплив на безпеку продукції (наприклад, реагенти біологічного походження) від початкового одержання до генетичної розробки, якщо це застосовне. Щодо вакцин слід дотримуватись вимог чинної загальної монографії "Vaccines for human use" Європейської Фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Вакцини для застосування людиною" Державної Фармакопеї УкраїниN.
42. Після створення головного та робочого банків клітин, а також головної та робочої посівних культур слід дотримуватись процедур карантину та видачі дозволу на випуск. Такі процедури мають включати адекватну характеристику і випробування на наявність контамінантів. Поточну придатність банків та посівних культур для використання слід у подальшому довести за допомогою постійності характеристик та якості послідовних серій продукції. Мають бути задокументовані докази стабільності та відновлення посівних культур і банків; протоколи слід зберігати таким чином, щоб можна було оцінити тенденції.
43. Посівні культури та банки клітин необхідно зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик їх контамінації (наприклад, зберігати в герметичних контейнерах у паровій фазі рідкого азоту) або зміни. Заходи контролю при зберіганні різних посівних культур та/або клітин в тій самій зоні або обладнанні мають перешкоджати переплутуванню та запобігати перехресній контамінації з огляду на інфікуючу природу матеріалів.
44. Лікарські препарати на основі клітин часто виробляють з запасу клітин, отриманого шляхом обмеженої кількості пасажів. На відміну від дворівневої системи головного та робочого банків клітин, кількість виробничих циклів із застосуванням запасу клітин обмежена кількістю отриманих після експансії аліквот та не поширюється на весь життєвий цикл препарату. Протокол валідації має поширюватись на зміну запасів клітин.
45. Контейнери для зберігання мають бути герметично закупорені та чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно вести документований облік запасу, що зберігається. Слід постійно протоколювати температуру зберігання, а при використанні рідкого азоту - контролювати його рівень. Відхилення від заданих меж, а також вжиті коригувальні й запобіжні дії необхідно протоколювати.
46. Бажано розділити запаси і зберігати поділені запаси у різних місцях таким чином, щоб звести до мінімуму ризик повної втрати. Контроль у таких місцях має гарантувати дотримання вимог, викладених у попередніх пунктах.
47. Умови зберігання та обробки запасів слід контролювати відповідно до таких самих процедур і параметрів. Не слід повертати у запас контейнери, що раз узяті із системи управління посівною культурою/банком клітин.
Принципи роботи
48. При управлінні змінами на періодичній основі слід враховувати ефекти, у тому числі сумарні ефекти змін (наприклад, внесених у процес), на якість, безпеку та ефективність готової продукції.
49. Мають бути визначені, валідовані та задокументовані критичні параметри операцій (процесу) або інші вихідні параметри, що впливають на якість продукції; слід показати, що їх підтримують в межах вимог.
50. Стратегія контролю щодо внесення предметів і матеріалів у виробничі зони має бути заснована на принципах управління ризиками для якості. При веденні процесів в асептичних умовах внесення термостійких предметів та матеріалів у чисту зону або чисту/ізольовану зону бажано здійснювати через двосторонній автоклав або піч. Термолабільні предмети та матеріали слід вносити через повітряний шлюз з блокуванням дверей, де вони мають пройти ефективні процедури санітарної обробки поверхні. Дозволяється стерилізація предметів та матеріалів в інших місцях за умови, що їх упаковка містить кількість шарів, яка відповідає числу стадій для вступу в чисту зону, і що їх вносять через шлюз з дотриманням відповідних заходів перестороги шляхом санітарної обробки поверхні.
51. Необхідно довести здатність поживних середовищ забезпечувати ріст, щоб продемонструвати їх придатність для передбачуваного застосування. Якщо можливо, середовища слід стерилізувати на місці. Всюди, де це можливо, слід застосовувати стерилізуючи фільтри, встановлені на лініях для рутинного додавання у ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, речовин-піногасників тощо.
52. Додавання матеріалів або культур у ферментери або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб запобігти контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.
53. Може бути необхідним безперервний моніторинг деяких виробничих процесів (наприклад, ферментації); дані такого моніторингу мають становити частину протоколу серії. У разі безперервного культивування слід приділити особливу увагу вимогам контролю якості, що випливають з даного способу виробництва.
54. Центрифугування і змішування продукції може призводити до утворення аерозолів, тому необхідно проводити такі роботи в умовах ізоляції, щоб звести до мінімуму перехресну контамінацію.
55. Аварійні розливи, особливо живих організмів, слід ліквідовувати швидко та безпечно. Для кожного організму або групи організмів мають бути кваліфіковані заходи деконтамінації. Якщо використовують різні штами одного виду бактерій або дуже схожі віруси, валідацію процесу деконтамінації можна провести стосовно одного репрезентативного штаму за умови, що немає підстав вважати, що вони можуть суттєво відрізнятися за стійкістю до знезаражуючого(их) агента(ів).
56. Використовувані під час виробництва або контролю матеріали (у тому числі паперові документи) у разі їх очевидної контамінації, наприклад, в результаті розливів або утворення аерозолів, або у разі використання потенційно небезпечних організмів, мають пройти адекватну дезінфекцію або інформацію слід передати іншими засобами.