Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

Не завжди доцільним та необхідним є офіційний процес управління ризиком (із використанням визнаних інструментів та/або внутрішніх методик, наприклад, стандартних робочих методик). Вважається прийнятним застосування неофіційних процесів управління ризиком (із використанням емпіричних інструментів та/або внутрішніх методик). Належне застосування управління ризиком для якості може полегшити виконання, але не скасовує обов'язки промисловців щодо дотримання регуляторних вимог, а також не замінює відповідний обмін інформацією між представниками промисловості та регуляторних органів.

В цій настанові представлені принципи та приклади інструментів управління ризиком для якості, що можуть бути застосованими до різних аспектів фармацевтичної якості. Ці аспекти включають розробку, виробництво, дистрибуцію, а також інспектування та процеси подання заявок/оглядів протягом життєвого циклу діючих речовин, лікарських засобів, біологічних та біотехнологічних препаратів (у тому числі використання вихідної сировини, розчинників, допоміжних речовин, пакувальних та маркувальних матеріалів для лікарських засобів, біологічних та біотехнологічних препаратів).

Існують два основоположних принципи управління ризиком для якості:

- оцінювання ризику для якості має базуватися на наукових даних та бути безпосередньо пов'язаною із захистом пацієнта; та

- рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиком для якості має відповідати рівню ризику.

Управління ризиком для якості - це систематичний процес для загального оцінювання, контролю, інформування та огляду ризиків для якості лікарського засобу протягом його життєвого циклу. Модель управління ризиком для якості наведена на рис. 20.1. Можуть застосовуватись інші моделі. Значення кожного компоненту цієї структури може бути різним в різних випадках, однак надійний процес має враховувати всі компоненти, деталізовані до такого ступеня, який відповідає окремому ризику.

На наведеній схемі не зазначено точки прийняття рішень, оскільки рішення можуть бути прийняті в будь-якій точці процесу. Ці рішення можуть повертати на попередній етап з метою пошуку подальшої інформації, щоб скоригувати моделі ризиків або навіть припинити процес управління ризиком на підставі інформації, що є основою такого рішення. Зверніть увагу, "неприйнятно" на рис. 20.1 стосується не тільки законодавчих, адміністративних або регуляторних вимог, а також необхідності переглянути процес загального оцінювання ризику.

Рис. 20.1 Загальна схема типового процесу управління ризиком для якості.

4.1 Обов'язки

Діяльність щодо управління ризиком для якості, як правило, але не завжди, здійснюється мультидисциплінарними групами. При формуванні груп до них слід включати експертів у відповідних галузях (наприклад, відділ якості, розробка бізнесу, інжиніринг, регуляторна діяльність, технологічні операції, продаж та маркетинг, юридична служба, статистика та клініка) на додаток до осіб, які обізнані щодо процесу управління ризиком для якості.

Особи, відповідальні за прийняття рішень, повинні:

- нести відповідальність за координацію управління ризиком для якості між різними функціями та відділами їх установи; а також

- гарантувати, що процес управління ризиком для якості є визначеним, приведеним у дію та перевірюваним, а також, що наявні достатні ресурси.

4.2 Старт процесу управління ризиком для якості

Управління ризиком для якості має включати систематичні процеси, що призначені для координації, полегшення та покращення прийняття науково обгрунтованих рішень стосовно ризику. Можливі етапи, використовувані для старту та планування процесу управління ризиком для якості, можуть включати наступне:

- визначення проблемного питання та/або питання, що становить собою ризик, у тому числі відповідні припущення, що визначають можливість ризику;

- збір вихідної інформації та/або даних стосовно потенційної небезпеки, шкоди або впливу на здоров'я людини, що мають відношення до загального оцінювання ризику;

- призначення керівника та визначення необхідних ресурсів;

- встановлення графіку, відповідного рівня прийняття рішення щодо процесу управління ризиком та можливості його здійснення.

4.3 Загальне оцінювання ризику

Загальне оцінювання ризику полягає у ідентифікації небезпеки та аналізуванні й оцінюванні ризиків, що пов'язані із цією небезпекою (як зазначено далі). Загальне оцінювання ризиків для якості розпочинають з чіткого опису проблеми або аспекту ризику. Якщо ризик, що розглядають, є чітко визначеним, буде легше встановити відповідний інструмент управління ризиком (див. приклади у розділі 5 цього додатка), а також види необхідної інформації щодо аспекту ризику. Для чіткого визначення ризику(ів) з метою загального оцінювання ризику часто є корисними три основоположних питання:

- Що може відбуватися неправильно?

- Яка ймовірність (можливість) того, що це буде відбуватися неправильно?

- Які наслідки (їх тяжкість)?

Ідентифікація ризику - це систематичне використання інформації, щоб встановити небезпеку стосовно аспекту ризику або для опису проблеми. Інформація має включати історичні дані, теоретичний аналіз, висновки на основі інформації, а також інтереси учасників. Ідентифікація ризику пов'язана з питанням "Що може відбуватися неправильно?", а також з визначенням можливих наслідків. Це забезпечує основу для подальших етапів процесу управління ризиком для якості.

Аналізування ризику - це оцінка ризику, пов'язана з ідентифікацією небезпеки. Це процес встановлення якісного та кількісного зв'язку між ймовірністю випадку та тяжкістю шкоди. Для деяких інструментів управління ризиком можливість визначити шкоду (здатність до виявлення) також є фактором оцінки ризику.

Оцінювання ризику - це є порівняння встановленого та проаналізованого ризику із даними критеріями ризику. При оцінюванні ризиків розглядають обґрунтованість доказу щодо всіх трьох основоположних питань.

При загальному оцінюванні ризику важлива обґрунтованість набору даних, оскільки це визначає якість результату. Припустимі міркування та прийнятні причини невизначеності будуть підвищувати правильність цього результату та/або допоможуть визначити обмеження. Невизначеність є наслідком неповних знань про процес у поєднанні з його очікуваною або неочікуваною варіабельністю. Звичайними причинами невизначеності є нестаток знань із фармацевтичної науки та недостатнє розуміння процесу, підстави для шкоди (наприклад, неправильні режими процесу, причини варіабельності), а також недостатня можливість визначення проблем.

Результатом загального оцінювання ризику є або кількісна оцінка ризику або якісний опис діапазону ризику. Якщо ризик виражений кількісно, використовують числову ймовірність. Як альтернатива, ризик може бути виражений з використанням якісних ознак, таких як "високий", "середній" або "низький", які мають бути визначені настільки детально, наскільки це можливо. Іноді використовують "шкалу" ризиків для подальшого визначення ознак при ранжируванні ризиків. При кількісному загальному оцінюванні ризику оцінювання ризику передбачає ймовірність специфічного наслідку, представленого як сукупність обставин, що сприяють виникненню ризику. Таким чином, кількісна оцінка є корисною стосовно одного конкретного наслідку за один раз. Як альтернативу, деякі інструменти управління ризиком використовують відносну міру ризику у поєднанні з множинними рівнями тяжкості та ймовірності для загальної оцінки відносного ризику. На проміжних етапах процесу визначення шкали іноді можна застосовувати кількісну оцінку ризику.

4.4 Контроль ризику

Контроль ризику передбачає прийняття рішення щодо зниження та/або прийняття ризиків. Метою контролю ризику є зниження ризику до прийнятного рівня. Кількість зусиль, прикладених для контролю ризику, має бути пропорційною важливості ризику. Для розуміння оптимального рівня ризику особи, відповідальні за прийняття рішення, можуть застосовувати різні процеси, у тому числі аналіз витрат та прибутків.

Контроль ризику має зосередитись на таких питаннях:

- Чи є ризик понад прийнятний рівень?

- Що має бути зроблено для зниження або усунення ризику?

- Яким є прийнятний баланс між прибутками, ризиками та ресурсами?

- Чи виникають нові ризики як результат контролювання встановлених ризиків?

Зниження ризику зосереджене на процесах зменшення або уникнення ризику для якості при перевищенні встановленого (прийнятного) рівня (див.рис. 20.1). Зниження ризику може включати заходи, що приймають для зменшення тяжкості та ймовірності шкоди. Як частина стратегії контролю ризику можуть застосовуватись процеси, що покращують здатність до виявлення небезпеки та ризиків для якості. Впровадження заходів із зниження ризику може призводити до внесення нових ризиків до системи або до збільшення важливості інших існуючих ризиків. Таким чином, після впровадження процесу зниження ризику може бути доцільним переглянути загальне оцінювання ризику для встановлення та оцінки будь-якої можливої зміни ризику.

Прийняття ризику - це рішення прийняти ризик. Прийняття ризику може бути офіційним рішенням прийняти остаточний ризик або може бути пасивним рішенням, якщо остаточний ризик не встановлений. Стосовно деяких видів шкоди навіть найкращі практики управління ризиком для якості не в змозі зовсім усунути ризик. За таким умов може бути вирішено, що застосовується відповідна стратегія управління ризиком для якості, та що ризик для якості знижений до встановленого (прийнятного) рівня. Такий (встановлений) прийнятний рівень буде залежати від багатьох параметрів та має визначатися у кожному окремому випадку.

4.5 Інформування про ризик

Інформування про ризик - це розподіл інформації щодо ризику та управління ризиком між особами, відповідальними за прийняття рішення, та іншими особами. Сторони можуть бути поінформовані на будь-якій стадії процесу управління ризиком (див.рис. 20.1: пунктирні стрілки). Слід належним чином інформувати про результати процесу управління ризиком для якості, які мають бути задокументовані (див.рис. 20.1: безперервна стрілка). Має бути обмін інформацією між усіма заінтересованими сторонами; наприклад, між представниками регуляторних органів та промисловості, між представниками промисловості та пацієнтом, між внутрішнім персоналом компанії, представниками промисловості або регуляторного органа тощо. Включені відомості можуть стосуватися існування, характеру, форми, ймовірності, тяжкості, прийнятності, контролю, розгляду, здатності до виявлення або інших аспектів ризиків для якості. Немає необхідності інформувати про кожний випадок прийняття ризику. Інформування про рішення щодо управління ризиком для якості між промисловістю та регуляторними органами може ефективно відбуватися через існуючі канали, що встановлені відповідно до регуляторних документів та настанов.

4.6 Огляд ризику

Управління ризиком має бути частиною діючого процесу управління якістю. Слід впровадити механізм огляду або моніторингу подій.

Результати процесу управління ризиком слід переглядати з урахуванням нових знань та досвіду. Якщо процес управління ризиком для якості був розпочатий, його слід продовжувати, щоб розглядати події, які можуть вплинути на попереднє рішення в рамках процесу управління ризиком для якості, незалежно від того, чи є ці події запланованими (наприклад, огляд препарату, інспекції, аудити, контроль змін), чи незапланованими (наприклад, основна причина при розслідуванні невідповідності, при відкликанні). Частота будь-якого огляду має ґрунтуватися на рівні ризику. Огляд ризику може включати перегляд рішення про прийняття ризику (п. 4.4 цього додатку).

Управління ризиком для якості ґрунтується на науковому та практичному підході до прийняття рішень. Воно передбачає документовані, прозорі та відтворювані методи по завершенню етапів процесу управління ризиком для якості на підставі наявних знань стосовно оцінювання ймовірності, тяжкості та іноді здатності до виявлення ризику.

Традиційно оцінку ризику для якості та управління ним здійснювали за допомогою різних неофіційних способів (наприклад, емпіричних та/або внутрішніх методик), що базувалися, наприклад, на комбінації спостережень, тенденцій та іншої інформації. Ці підходи продовжують забезпечувати корисною інформацією, що може надати допомогу у таких питаннях, як обробка рекламацій, дефекти якості, відхилення та розподіл ресурсів.

Крім того, представники фармацевтичної промисловості та регуляторних органів можуть оцінювати ризик та управляти ним за допомогою визнаних інструментів управління ризиком та/або внутрішніх методик (наприклад, стандартних робочих методик). Нижче наведений невичерпний перелік деяких таких інструментів (подальшу інформацію див. у доповненні I до цього додатку та у розділі 8 цього додатку):

- Основні допоміжні методи управління ризиком (блок-схеми, контрольні карти тощо)

- Аналіз характеру наслідків відмов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA)

- Аналіз характеру, наслідків та критичності відмов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA)

- Аналіз дерева помилок (Fault Tree Analysis - FTA)

- Аналіз експлуатаційної безпеки та критичні контрольні точки (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP)

- Аналіз експлуатаційної безпеки та працездатності (Hazard Operability Analysis - HAZOP)

- Попередній аналіз експлуатаційної безпеки (Preliminary Hazard Analysis - PHA)

- Ранжирування та фільтрація ризиків

- Відповідні статистичні методи

Управління ризиком для якості є процесом, що сприяє прийняттю науково обгрунтованих та практичних рішень при його інтеграції в системи якості (див. доповнення II до цього додатку). Як зазначено у вступі, належне застосування управління ризиком для якості не усуває обов'язків промисловців дотримуватись регуляторних вимог. Однак, ефективне управління ризиком для якості може сприяти прийняттю кращих та більш обґрунтованих рішень, що надасть представникам регуляторних органів більшої гарантії щодо здатності компанії вести справи з потенційними ризиками, а також може вплинути на масштаб та рівень безпосереднього контролю з боку регуляторного органа. Крім того, управління ризиком для якості може сприяти кращому використанню ресурсів усіма сторонами.

Навчання як працівників промисловості, так і персоналу регуляторних органів щодо процесів управління ризиком для якості забезпечує краще розуміння процесів прийняття рішень та створює довіру щодо результатів управління ризиком для якості.

Управління ризиком для якості слід інтегрувати в існуючу діяльність та належним чином задокументувати. У доповненні II до цього додатку представлено приклади ситуацій, коли застосування процесу управління ризиком для якості може забезпечити інформацією, котра може бути використаною при різних фармацевтичних роботах. Ці приклади наведені тільки з метою ілюстрації та не можуть розглядатися як остаточний та вичерпний перелік. Ці приклади не призначені для встановлення будь-яких нових обов'язків на додаток до вимог, встановлених чинним законодавством.

Приклади промислової та регуляторної діяльності (див. доповнення II до цього додатку):

- Управління якістю

Приклади промислової діяльності та робіт (див. доповнення II до цього додатку):

- Розробка

- Технічні засоби, обладнання та системи постачання

- Управління матеріалами

- Виробництво

- Лабораторний контроль та випробування стабільності

- Пакування та маркування

Приклади регуляторної діяльності (див. доповнення II до цього додатку):

- Інспектування та оцінка діяльності

Оскільки регуляторні рішення приймають на регіональній основі, загальне розуміння та застосування принципів управління ризиком для якості може сприяти взаємній довірі та прийняттю більш послідовних рішень представниками різних регуляторних органів на підставі однакової інформації. Таке співробітництво може бути важливим при розробці політики та керівних документів, що вводять практики управління ризиком для якості та сприяють їх впровадженню.

Мета цього доповнення - надати загальний огляд та посилання на деякі основні інструменти, що можуть бути використані при управлінні ризиком для якості в промисловості та регуляторній діяльності. Ці посилання наведені з метою розширення знань та надання більш детальної інформації щодо конкретного інструменту. Цей перелік не є вичерпним. Важливо зазначити, що жодний інструмент або набір інструментів не може бути застосовним до всіх випадків, коли використовують управління ризиком для якості.

I.1 Основні допоміжні методи управління ризиком

Деякими з простих засобів, що широко застосовуються для структурування управління ризиком шляхом упорядкування даних та для сприяння прийняттю рішень, є:

- Блок-схеми

- Контрольні карти

- Маппінг процесу

- Діаграми причин та наслідків (що також називають діаграмами Ішикави (Ishikava diagram) або діаграмами "риб'ячий скелет")

I.2 Аналіз характеру наслідків відмов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA)

FMEA (див. IEC 60812) призначений для оцінювання характеру потенційних відмов для процесу, а також їх можливих наслідків на результат процесу та/або характеристики продукції. Якщо встановлені види відмов, слід застосовувати зниження ризику з метою усунення, обмеження, зменшення або контролю потенційних відмов. FMEA залежить від розуміння продукції та процесу. FMEA систематично поділяє аналіз складних процесів на стадії, якими можна управляти. Це є потужний інструмент для сумарного розгляду характеру важливих відмов, чинників, що сприяють таким відмовам, та можливих наслідків таких відмов.

Можливі сфери застосування

FMEA можна застосовувати для визначення ступеня важливості ризиків та для перевірки ефективності заходів щодо контролю ризиків.

FMEA можна застосовувати до обладнання та технічних засобів, а також для аналізу виробничої операції та її результату стосовно продукції або процесу. FMEA визначає елементи/операції системи, що роблять її вразливою. Результати FMEA можуть бути використані як основа для планування або подальшого аналізу, або для рекомендацій щодо використання ресурсів.

I.3 Аналіз характеру, наслідків та критичності відмов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA)

FMEA може бути розширений, щоб включити дослідження ступеня тяжкості наслідків, відносної ймовірності інцидентів, а також їх здатності до виявлення; таким чином, FMEA стає аналізом характеру, наслідків та критичності відмов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA, див. IEC 60812). Для проведення такого аналізу мають бути встановлені специфікації на продукцію та процес. За допомогою FMECA можуть бути встановлені точки, де необхідні додаткові запобіжні заходи, щоб звести ризики до мінімуму.

Можливі сфери застосування

Застосовувати FMECA у фармацевтичній промисловості слід переважно для відмов та ризиків, пов'язаних з виробничими процесами; хоча застосування FMECA цим не обмежується. Результатом FMECA є відносна "шкала" ризику для кожного виду відмови, за допомогою якої проводять ранжирування режимів на підставі відносного ризику.

I.4 Аналіз дерева помилок (Fault Tree Analysis - FTA)

Аналіз дерева помилок (FTA, див. IEC 61025) - це підхід, що припускає невідповідність функціональних характеристик продукції або процесу. За допомогою цього інструменту оцінюють одноразові помилки системи (або частини системи), але можуть бути поєднані множинні чинники відмови шляхом встановлення причинних ланцюжків. Результати представляють у вигляді ілюстрації в формі дерева видів відмов. На кожному рівні дерева комбінації видів відмов можуть бути описані за допомогою логічних операторів ("Та", "Або" тощо). FTA залежить від розуміння експертами процесу щодо встановлення причинних факторів.

Можливі сфери застосування

FTA можна застосовувати для встановлення шляху до основної причини відмови. FTA може бути застосовний для розслідування рекламацій або відхилень, щоб досягти повного розуміння їх основних причин, та щоб гарантувати, що заплановані удосконалення дозволять повністю вирішити проблему та не призведуть до виникнення інших проблем (тобто вирішення однієї проблеми вже є причиною іншої проблеми). Аналіз дерева помилок є ефективним інструментом для оцінки того, як множинні фактори впливають на дану проблему. Результатом FTA є візуальне вираження видів відмов. FTA є корисним як для загального оцінювання ризику, так і для програм моніторингу розробки.

I.5 Аналіз експлуатаційної безпеки та критичні контрольні точки (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP)

HACCP є системним, превентивним та запобіжним інструментом для забезпечення якості, надійності та безпеки продукції (див. Серію технічних звітів ВООЗ - N 908. - 2003, додаток 7 - WHO Technical Report Series N 908, 2003, Annex 7). Це структурований підхід із застосовуванням технічних та наукових принципів для аналізування, оцінювання, попередження та контролю ризику або несприятливих наслідків небезпеки, які є результатом планування, розробки, виробництва та застосування препаратів.

HACCP складається з семи наступних етапів:

1) проведення аналізу безпеки та визначення запобіжних заходів для кожної стадії процесу;

2) визначення критичних контрольних точок;

3) встановлення критичних меж;

4) введення системи перевірки критичних контрольних точок;

5) визначення коригувальних заходів, які мають бути прийняті, якщо при моніторингу встановлено, що критичні контрольні точки є неконтрольованими;

6) введення системи підтвердження, що система HACCP працює ефективно;

7) введення системи зберігання протоколів.

Можливі сфери застосування

HACCP можна застосовувати, щоб визначити ризики, пов'язані із фізичною, хімічною та біологічною небезпекою (у тому числі мікробною контамінацією), та управляти ними. HACCP найбільш корисний, коли розуміння продукції та процесу є достатньо повним для того, щоб забезпечити ідентифікацію критичних контрольних точок. Результатом HACCP є інформація щодо управління ризиком, яка полегшує моніторинг критичних точок не тільки у ході виробничого процесу, але й на інших етапах життєвого циклу.

I.6 Аналіз експлуатаційної безпеки та працездатності (Hazard Operability Analysis - HAZOP)

HAZOP (див. IEC 61882) заснований на теорії, яка припускає, що випадки ризику є наслідком відхилення від запланованих або робочих параметрів. Це є системна техніка "мозкового штурму" для ідентифікації небезпеки з використанням так званих "спрямовуючих слів". "Спрямовуючі слова" (наприклад, "ні", "більше", "інший ніж", "частина ..." тощо) застосовують до відповідних параметрів (наприклад, контамінація, температура), щоб допомогти встановити можливі відхилення від звичайних або запланованих параметрів. Часто використовують групу людей зі знаннями та досвідом, що охоплюють розробку процесу або препарату та його застосування.

Можливі сфери застосування

HAZOP може застосовуватись щодо виробничих процесів, у тому числі щодо виробництва сторонніми виробниками, а також щодо постачальників, обладнання та технічних засобів для виробництва діючих речовин та лікарських засобів. Також HAZOP переважно застосовується у фармацевтичній промисловості для оцінки безпеки процесу. Як і у випадку HACCP, результатом аналізу HAZOP є перелік критичних операцій для управління ризиком. Це полегшує регулярний моніторинг критичних точок у ході виробничого процесу.

I.7 Попередній аналіз експлуатаційної безпеки (Preliminary Hazard Analysis - PHA)

PHA є інструментом аналізу, заснованого на використанні попереднього досвіду або знань щодо небезпеки або відмови, з метою визначення інших факторів небезпеки, небезпечних ситуацій та випадків, що можуть бути причиною шкоди, а також з метою оцінювання їх ймовірності стосовно даної діяльності, даних технічних засобів, продукції або системи. Інструмент полягає у: 1) ідентифікації можливостей того, що станеться випадок, пов'язаний з ризиком; 2) якісній оцінці масштабу можливого ушкодження або шкоди для здоров'я, що є наслідком; 3) відносному ранжируванні небезпеки з використанням комбінації тяжкості та ймовірності випадку; а також 4) визначенні можливих коригувальних дій.

Можливі сфери застосування

PHA може бути корисним при аналізі існуючих систем або при визначенні небезпеки, якщо обставини не дозволяють застосовувати більш масштабний спосіб. PHA може бути застосовним до планування продукції, процесу та технічних засобів, а також для оцінювання видів небезпеки для загального виду продукції, потім для класів продукції та, врешті решт, для окремого препарату. PHA найбільш часто застосовується на ранніх етапах розробки проекту, коли мало інформації щодо деталей плану або робочих методик; таким чином, PHA часто є попереднім інструментом для подальших досліджень. Як правило, небезпеку, встановлену при застосуванні PHA, у подальшому оцінюють за допомогою інших інструментів управління ризиком, що зазначені в даному розділі.

I.8 Ранжирування та фільтрація ризиків

Ранжирування та фільтрація ризиків є інструментом для порівняння та ранжирування ризиків. Ранжирування ризиків складних систем, як правило, вимагає оцінки численних різноманітних кількісних та якісних факторів щодо кожного ризику. Інструмент полягає у поділі основної проблеми, пов'язаної з ризиком, на багато компонентів, що необхідно для фіксування факторів, пов'язаних з ризиком. Ці фактори поєднують в одну відносну шкалу ризиків, яку можна застосовувати для ранжирування ризиків. "Фільтри", що являють собою значущі фактори або межі рівнів ризику, можуть бути використані для градації або ранжирування ризику стосовно завдань управління або політики.

Можливі сфери застосування

Ранжирування та фільтрацію ризиків можна застосовувати для визначення пріоритетів щодо інспектування/аудиту виробничих дільниць зі сторони регуляторних органів або самих промисловців. Методи ранжирування ризиків є корисними, зокрема, в ситуаціях, коли ризики та наслідки, якими необхідно управляти, є різноманітним та представляють труднощі для порівняння при застосуванні тільки одного інструмента. Ранжирування ризиків доцільне, якщо для управління необхідно в рамках тієї самої організаційної схеми оцінити як кількісно оцінювані, так і якісно оцінювані ризики.

I.9 Відповідні статистичні методи

Статистичні методи можуть сприяти управлінню ризиком для якості та полегшувати його. Вони забезпечують можливість ефективної оцінки даних, допомагають при визначенні важливості набору(ів) даних, а також сприяють прийняттю більш правильних рішень. Перелік деяких основних статистичних методів, широко застосовуваних у фармацевтичній промисловості, включає:

(i) контрольні карти, наприклад:

- Карти приймального контролю (див. ISO 7966 та ДСТУ ISO 7966)

- Контрольні карти для арифметичного середнього з попереджувальними межами (див. ISO 7873 та ДСТУ ISO 7873)

- Контрольні карти кумулятивних сум (див. ISO 7871 та ДСТУ ISO 7871)

- Контрольні карти Шухарта (див. ISO 8258 та ДСТУ ISO 8258)

- Обважене рухоме середнє значення

(ii) планування експериментів (DOE);

(iii) гістограми;

(iv) карти Парето;

(v) аналіз можливостей процесу

Це доповнення призначене для визначення можливого застосування принципів та інструментів управління ризиком для якості промисловцями та представниками регуляторної діяльності. Однак, вибір конкретних інструментів управління ризиком повністю залежить від специфічних фактів та обставин.

Наведені приклади представлені для ілюстрації; вони є тільки рекомендаціями щодо можливого застосування управління ризиком для якості. Дане доповнення не призначене для встановлення будь-яких нових обов'язків на додаток до чинних регуляторних вимог.

II.1 Управління ризиком для якості, як частина інтегрованого управління якістю

Документація

Для огляду чинних версій та дотримання регуляторних вимог.

Для визначення необхідності та/або розробки змісту стандартних робочих методик (SOPs), настанов тощо.

Навчання та освіта

Для визначення відповідності попереднього навчання та/або подальших навчальних сесій на підставі освіти, досвіду та трудових навиків персоналу, а також для періодичної оцінки проведеного навчання (наприклад, його ефективності).

Для визначення знань, досвіду, кваліфікаційних характеристик та фізичних можливостей, що дозволяють персоналу виконувати роботу правильно та не виявляти негативного впливу на якість продукції.

Дефекти якості

З метою забезпечення основи для визначення й оцінки можливого впливу на якість очікуваного дефекту якості, рекламації, тенденції, відхилення, розслідування, результатів, що не відповідають специфікації тощо, а також інформування про них.

Для сприяння інформуванню про ризик та визначення відповідного заходу щодо значних дефектів якості у співпраці з регуляторним уповноваженим органом (наприклад, відкликання).

Аудит/інспектування

Для встановлення частоти та сфери аудитів, як внутрішніх, так і зовнішніх, з урахуванням таких факторів:

- Наявність вимог чинного законодавства

- Загальний статус відповідності та історія компанії або технічних засобів

- Надійність діяльності компанії щодо управління ризиком для якості

- Складність дільниці

- Складність виробничого процесу

- Складність продукції та її терапевтичне значення

- Кількість та значимість дефектів якості (наприклад, відкликань)

- Результати попередніх аудитів/інспекцій

- Значні зміни будівель, обладнання, процесів, ключового персоналу

- Досвід виробництва препарату (наприклад, частота виробництва, об'єм та кількість серій)

- Результати випробувань в офіційних контрольних лабораторіях

Періодичний огляд

Для вибору, оцінки та інтерпретації даних, що свідчать про тенденцію в рамках огляду якості препарату.

Для інтерпретації даних моніторингу (наприклад, для систематичної оцінки належного проведення ревалідації або змін щодо відбору проб).

Управління змінами/контроль змін

Для управління змінами на підставі знань та інформації, отриманої під час фармацевтичної розробки та виробництва.

Для оцінки впливу змін на відповідність готової продукції.

Для оцінки впливу на якість продукції змін, внесених до технічних засобів, обладнання, матеріалів, виробничого процесу, або технічних переносів.

Для визначення відповідних заходів, що передують внесенню зміни, наприклад, додаткові випробування, (ре)кваліфікація, (ре)валідація або інформування регуляторних органів.

Постійне удосконалення

Для сприяння постійному удосконаленню процесів протягом життєвого циклу препарату.

II.2 Управління ризиком для якості, як частина регуляторної діяльності

Інспектування та систематична оцінка діяльності

Для сприяння розміщенню ресурсів, у тому числі, наприклад, планування інспекцій та їх частоти, інспектування та оцінка ступеня (див. "Аудит" у п. II.1).

Для оцінки значущості, наприклад, дефектів якості, можливих відкликань та даних, отриманих при інспектуванні.

Для визначення необхідності та виду регуляторних заходів за результатами інспекції.

Для оцінки інформації, наданої промисловцями, у тому числі інформації щодо фармацевтичної розробки.

Для оцінки впливу пропонованих варіацій або змін.

Для визначення ризиків, які слід обговорювати з інспекторами та експертами для сприяння кращому розумінню того, як ризик можна контролювати або як він контролюється (наприклад, випуск за параметрами, процесно-аналітична технологія (Process Analytical Technology - PAT)).

II.3 Управління ризиком для якості, як частина розробки

Для планування якості препарату та виробничого процесу, щоб постійно отримувати препарат із функціональними характеристиками, які відповідають його призначенню (див. документ ICH Q8).

Для розширення знань щодо функціональних характеристик препарату залежно від зміни характеристик матеріалів в широкому діапазоні (наприклад, розподіл часток за розміром, вміст вологи, характеристики течії), експлуатаційних характеристик та параметрів процесу.

Для оцінки критичних характеристик вихідної сировини, розчинників, вихідної сировини для активних фармацевтичних інгредієнтів, активних фармацевтичних інгредієнтів, допоміжних речовин або пакувальних матеріалів.

Для встановлення відповідних специфікацій, визначення критичних параметрів процесу та організації виробничого контролю (наприклад, на підставі інформації, отриманої на етапі фармацевтичної розробки при дослідженнях клінічного значення показників якості та можливості контролювати їх у ході процесу).

Для зниження варіабельності показників якості:

- зниження дефектів препарату та матеріалів;

- зниження дефектів виробництва.

Для оцінки необхідності додаткових досліджень (наприклад, біоеквівалентності, стабільності) при масштабуванні та переносі технології.

- Для використання концепції "простору проектних параметрів" (див. документ ICH Q8).

II.4 Управління ризиком для якості щодо технічних засобів, обладнання та систем постачання

Дизайн технічних засобів/обладнання

Для визначення відповідних зон, при проектуванні будівель та технічних засобів, наприклад:

- напрямок потоку матеріалів та персоналу;

- зведення до мінімуму контамінації;

- заходи щодо контролю паразитів;

- попередження плутанини;

- відкрите обладнання порівняно з закритим;

- чисті приміщення порівняно з ізолюючою технологією;

- спеціально призначені технічні засоби/обладнання або окремі технічні засоби/обладнання.

Для визначення відповідних матеріалів обладнання, що контактує з препаратом, а також контейнерів (наприклад, вибір марки неіржавіючої сталі, сальників, змащувальних речовин).

Для визначення відповідних систем постачання (наприклад, пара, гази, джерело живлення, стиснуте повітря, система нагріву, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC), вода).

Для визначення відповідного профілактичного обслуговування обладнання, що взаємодіє (наприклад, перелік необхідних запасних частин).

Аспекти гігієни у приміщеннях

Для захисту препарату від небезпеки з боку навколишнього середовища, у тому числі хімічних, мікробіологічних та фізичних факторів небезпеки (наприклад, визначення належного одягу та організація гардеробної, аспекти гігієни).

Для захисту навколишнього середовища (наприклад, персонал, можливість перехресної контамінації) від небезпеки, пов'язаної із препаратом, що виробляється.

Кваліфікація технічних засобів/обладнання/систем постачання

Для визначення сфери та масштабу кваліфікації технічних засобів, будівель та технологічного обладнання, а також лабораторних приладів (у тому числі належних методів калібрування).

Очищення обладнання та контроль навколишнього середовища

Для розподілу зусиль та прийняття рішення з огляду на призначення (наприклад, багатоцільове чи спеціально призначене обладнання, серійне виробництво або безперервний технологічний процес).

Для визначення прийнятних меж для валідації очищення.

Калібрування/профілактичне обслуговування

Для встановлення відповідних графіків калібрування та профілактичного обслуговування.

Комп'ютерні системи та обладнання, контрольоване за допомогою комп'ютерів

Для вибору конфігурації комп'ютерів та програмного забезпечення (наприклад, модульна, структурована, стійка до збоїв система).

Для визначення масштабу валідації:

- ідентифікація критичних функціональних параметрів;

- вибір вимог та дизайну;

- огляд кодів;

- масштаб випробувань та методи випробувань;

- правильність електронних протоколів та підписів.

II.5 Управління ризиком для якості, як частина управління матеріалами

Систематична оцінка та оцінювання постачальників та виробників за контрактом

Для забезпечення всебічної оцінки постачальників та виробників за контрактом (наприклад, проведення аудиту, угоди з постачальниками щодо якості).

Вихідна сировина

Для оцінки відмінностей та можливих ризиків для якості, пов'язаних з варіабельністю вихідної сировини (наприклад, термін зберігання, схема синтезу).

Використання матеріалів

Для визначення того, чи є прийнятними для використання матеріали, що знаходяться у карантині (наприклад, для подальшої внутрішньої обробки).

Для визначення належного здійснення повторної обробки, переробки, використання поверненої продукції.

Умови зберігання, логістики та дистрибуції

Для оцінки адекватності угод щодо забезпечення відповідних умов зберігання та транспортування (наприклад, температура, вологість, дизайн контейнера).

Для функціонування інфраструктури (наприклад, можливість забезпечувати належні умови відвантаження, тимчасового зберігання, поводження з небезпечними матеріалами та субстанціями, що підлягають контролю, митне очищення).

Для надання інформації щодо забезпечення придатності фармацевтичної продукції (наприклад, ранжирування ризиків для ланцюга постачання).

II.6 Управління ризиком для якості, як частина виробництва

Валідація

Для визначення сфери та масштабу діяльності щодо підтвердження, кваліфікації та валідації (наприклад, аналітичні методи, процеси, обладнання та методи очищення).

Для визначення масштабу подальших дій (наприклад, відбір проб, моніторинг та ревалідація).

Для розмежування критичних та некритичних стадій процесу з метою полегшення планування валідаційних досліджень

Відбір проб/випробування у ході виробництва

Для оцінки частоти та масштабу випробувань в процесі виробництва (наприклад, для обґрунтування зменшення випробувань при умовах доведеного контролю).

Для оцінки та обґрунтування використання процесно-аналітичної технології (Process Analytical Technologies - PAT) разом із випуском за параметрами та випуском у реальному часі.

Планування виробництва

Для встановлення належного плану виробництва (наприклад, окреме виробництво, виробництво кампаніями або порядок паралельних технологічних процесів).

II.7 Управління ризиком для якості, як частина лабораторного контролю та випробувань стабільності

Результати невідповідності специфікаціям

Для встановлення можливих основних причин та коригувальних заходів у ході розслідування результатів, що не відповідають специфікаціям.

Період до проведення повторних випробувань/дата закінчення терміну придатності

Для оцінки правильності зберігання та випробування проміжної продукції, допоміжних речовин та вихідної сировини.

II.8 Управління ризиком для якості, як частина пакування та маркування

Дизайн паковань

Для дизайну вторинного паковання, призначеного для захисту первинного паковання препарату (наприклад, щоб забезпечити автентичність препарату, розбірливий напис на етикетці).

Вибір системи контейнер/закупорювальний елемент

Для визначення критичних характеристик системиконтейнер/закупорювальний елемент.

Контроль етикеток

Для планування процедур контролю етикеток з огляду на можливість переплутування етикеток різних препаратів, у тому числі різних версій тієї самої етикетки.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів", а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення";

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів"; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄС;

- усі терміни з визначеннями понять (крім термінів, наведених в додатку 16) приведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄС, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у примітках до окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потім окремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини II Настанови з GMP ЄС;

- у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use", інформаційних матеріалів у додатку 13 і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, "країни-учасниці", "ЕС/ЕЕА" ("Європейське Співтовариство/Європейська економічна зона"), "ЕЕА" або "ЕС" ("Європейський Союз" або "Європейське Співтовариство") замінили на "Україна"; "торгова ліцензія" - на "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" залежно від контексту і т.ін.;

- у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, у настанові замість "Європейська Фармакопея" зазначено "Європейська Фармакопея або Державна Фармакопея України, або інша відповідна фармакопея". Це обумовлено тим, що Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю, а встановлені в ній додаткові національні вимоги жорсткіші. Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США;

- оскільки слово "контейнер" в Настанові з GMP ЄС залежно від контексту має різні значення (первинне паковання, тара, ємність, що контактує з медичним газом, і т.ін.), то при необхідності після слова "контейнер" в дужках давали відповідне пояснення або слово "контейнер" замінювали на інший відповідний термін. Наприклад, в п. 5.32 частини 1 вказано: "...матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару)"; в п. 9.20-9.22, п. 9.31, п. 11.52 частини 2: "контейнери (паковання)";

- при посиланні на який-небудь пункт та/або розділ цієї настанови зазначали номер правила і додатково номер частини або додатку. Наприклад, в п. 5.29 Настанови з GMP ЄС вказано: ("see Chapter 5, item 13"); в цій настанові зазначено: "(див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови)".