Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

Примітка.

1 Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування може не міститися на етикетці, якщо суб'єкту випробування надані листок-вкладиш або картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх при собі увесь час (див. п. 27 цього додатка).

2 Якщо на вторинному пакованні міститься інформація, наведена у п. 26 цього додатка.

3 Не потрібно розміщувати адресу та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування.

4 Шлях введення можна не зазначати у випадку твердих лікарських форм для орального застосування.

5 Можна не зазначати лікарську форму та кількість дозованих одиниць

(1) Назва (назви) препарату(ів)/ідентифікатору(ів) препарату відповідно до заяви на проведення клінічного випробування, якщо це застосовне.

(2) Номер(и) EudraCT та номер коду протоколу спонсора, якщо є.

(3) Сила дії

Ідентичність (назва) та кількість в одиниці дози для всіх діючих речовин для кожного досліджуваного лікарського засобу (у тому числі плацебо). Спосіб надання такої інформації не має призводити до розкодування.

(4) Лікарська форма.

(5) Розмір паковання (вміст контейнера) та тип (наприклад, флакони, бутилі, блістери).

(6) Номер партії/серії.

(7) Дата закінчення терміну придатності/повторного контролю/використання.

(8) Назва та адреса виробника, де знаходиться Уповноважена особа, яка видає сертифікат.

(9) Номер ліцензії на виробництво для дільниці, зазначеної у п. (8).

(10) Коментарі/примітки.

(11) Будь-яка додаткова інформація, що на думку Уповноваженої особи стосується справи.

(12) Заява про сертифікацію.

(13) "Цим я засвідчую, що ця серія відповідає вимогам ст. 13.3 Директиви 2001/20/ЕС"

(14) Прізвище Уповноваженої особи, яка підписала сертифікат.

(15) Підпис.

(16) Дата підписання.

Пояснювальна записка.

Досліджувані лікарські засоби не можуть бути використані у клінічному випробуванні у країні, що є учасником Європейської Економічної Зони до завершення двоетапної процедури, зазначеної у п. 43 цього додатку. Перший етап - має бути завершена та задокументована відповідно до ст. 13.4 Директиви 2001/20/ЕС сертифікація кожної серії Уповноваженою особою виробника або імпортера щодо відповідності ст. 13.3 (а), (b) або (c) Директиви 2001/20/ЕС. Відповідно до Директиви 2001/20/ЕС серію досліджуваного лікарського засобу, супроводжувану підписаним Уповноваженою особою сертифікатом серії, не слід піддавати подальшим перевіркам відповідно до положень ст. 13.3 (a), (b) або (c) тієї ж Директиви при її переміщені серед держав ЄС. Для полегшення вільного переміщення досліджуваних лікарських засобів між державами ЄС зміст таких сертифікатів має відповідати наведеному вище гармонізованому формату. Цей формат також можна застосовувати для сертифікації серій, призначених для використання у державі ЄС, де знаходиться виробник або імпортер.

Для біологічних лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми, вихідною сировиною є такі матеріали як клітини або рідини, у тому числі кров або плазма. Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми, мають певні специфічні властивості, що пов'язані з біологічною природою вихідної сировини. Наприклад, вихідна сировина може бути контамінована інфікуючими агентами, головним чином, вірусами. Отже безпека таких препаратів залежить як від контролю вихідної сировини та джерела її походження, так і від подальших виробничих операцій, у тому числі видалення та інактивації вірусів.

Якщо не зазначено інше, на лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми, поширюються вимоги, що викладені в основних розділах частини 1 цієї настанови. Також можуть бути застосовні вимоги деяких додатків, наприклад, щодо виробництва стерильних лікарських засобів, використання іонізуючого випромінювання, виробництва біологічних лікарських засобів, комп'ютеризованих систем.

Оскільки на якість готової продукції впливають всі стадії її виробництва, включаючи взяття крові або плазми, всі операції слід здійснювати в рамках відповідної системи забезпечення якості і з дотриманням сучасних вимог належної виробничої практики.

Цей додаток слід використовувати разом з відповідними настановами, зокрема, документами "Note for guidance on plasma-derived medicinal products (СРМР/BWP/269/95 rev. 3)", "Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses", які опубліковано в томі 3А "The rules governing medicinal products in the European Union", та "Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation - control of starting materials for the production of blood derivatives" (III/5272/94). Зазначені документи регулярно переглядають, і для одержання настанов, що відповідають сучасному стану, слід звертатися до їх останніх видань.

Положення цього додатку застосовні до лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми. Вони не поширюються на компоненти крові, що застосовують у медицині для трансфузії. Однак багато з цих положень можуть бути застосованими до таких компонентів крові, а компетентні уповноважені органи можуть вимагати їх дотримання.

1 Забезпечення якості має охоплювати всі стадії отримання готової продукції, починаючи від взяття крові (включаючи відбір донорів, ємності для крові, розчини антикоагулянтів і тест-набори) і закінчуючи зберіганням, транспортуванням, обробкою, контролем якості та постачанням готової продукції. Усі ці стадії слід проводити відповідно до встановлених вимог.

2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в спеціалізованих установах і випробовувати в лабораторіях, які підлягають інспектуванню та затверджені компетентним уповноваженим органом.

3 В установі із взяття крові слід документувати процедури визначення придатності конкретних осіб для здачі крові або плазми, використовуваної як сировина для виробництва лікарських засобів, а також результати тестування одержаної від них крові або плазми; відповідні документи мають бути доступні виробнику лікарського засобу.

4 Контроль якості лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми, слід проводити таким чином, щоб можна було виявити будь-які відхилення від специфікацій якості.

5 Лікарські препарати, одержувані з донорської крові або плазми, що були повернені невикористаними, як правило, не слід видавати повторно (див. також п. 5.65 частини 1 цієї настанови).

6 Необхідно, щоб приміщення, використовувані для взяття крові або плазми, мали відповідні розміри, планування та місцезнаходження, що сприяло б їх належному функціонуванню, полегшувало очищення та технічне обслуговування. Взяття, обробку та випробування крові або плазми не слід проводити в одній і тій же зоні. Необхідно також мати відповідне приміщення для бесіди з донором, щоб такі співбесіди проводилися конфіденційно.

7 Обладнання для виробничих операцій, взяття крові та випробувань слід проектувати, кваліфікувати й обслуговувати відповідно до його призначення і таким чином, щоб воно не становило будь-якої небезпеки. Регулярне технічне обслуговування і калібрування слід проводити й документувати відповідно до встановлених методик.

8 При виготовленні лікарських засобів, одержуваних із плазми, слід використовувати процедури інактивації чи видалення вірусів та вживати заходів щодо запобігання перехресній контамінації між обробленою та необробленою продукцією; для оброблених препаратів необхідно використовувати окремі, спеціально призначені для них приміщення та обладнання.

9 Необхідно укласти стандартний контракт між виробником лікарського засобу, одержуваного з донорської крові або плазми, та установою із взяття крові/плазми або організацією, відповідальною за взяття крові(*).

10 Особистість кожного донора має бути ідентифікована при реєстрації під час відбору донорів і ще раз перед венопункцією(*).

11 Необхідно чітко встановити й довести ефективність методу, що використовується для дезінфекції шкіри донора, а також забезпечити суворе його дотримання.

12 Етикетки із зазначенням номерів донорських зразків слід піддавати незалежному повторному контролю, щоб пересвідчитися в їх ідентичності на упаковках із кров'ю, пробірках для проб і в протоколах взяття крові.

13 Ємності для крові та системи для аферезу перед використанням для взяття крові або плазми необхідно перевіряти щодо пошкоджень або забруднення. Для забезпечення відстеження слід реєструвати номери серій ємностей для крові та систем для аферезу.

14 Незважаючи на повну конфіденційність, має існувати система, що забезпечує можливість відстежити шлях кожної порції як від донора до готового лікарського засобу, так і в зворотному напрямку, включаючи споживача (лікарня чи медичний персонал). Як правило, ідентифікація реципієнта є обов'язком такого споживача.

15. Заходи, що виконуються після взяття крові.

Має бути стандартна робоча методика, що описує систему обміну інформацією між установою із взяття крові/плазми та підприємством із виробництва/фракціонування, щоб вони мали можливість інформувати одне одного, якщо після взяття крові:

- виявлено, що здоров'я донора не відповідає встановленим для донорів критеріям;

- отриманий позитивний результат щодо будь-якого вірусного маркера при наступному взятті крові в донора, у якого раніше реєструвався негативний результат щодо вірусних маркерів;

- виявлено, що випробування щодо вірусних маркерів було виконане з порушенням затверджених методик;

- у донора розвилося інфекційне захворювання, зумовлене збудником, що потенційно може передаватися через препарати, виготовлені з плазми (віруси гепатиту В (HBV), гепатиту С (HCV) і гепатиту А (HAV) та інші (ні А, ні В, ні С) віруси гепатиту, вірус імунодефіциту людини - ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2) та інші віруси, відомі сучасній науці);

- у донора розвинулася хвороба Крейтцфельдта-Якоба (CJD або vCJD);

- у реципієнта після трансфузії/інфузії крові або компонентів крові розвинулося інфекційне захворювання, яке може бути пов'язане з донором.

Процедури, які необхідно виконувати в будь-якому з вищенаведених випадків, мають бути задокументовані в стандартній робочій методиці. Слід відстежити в зворотному порядку попередні взяття крові протягом щонайменше шести місяців перед останнім взяттям крові, що дало негативний результат. У будь-якій з описаних вище ситуацій завжди слід провести повторну оцінку документації серії. Слід ретельно розглянути питання про необхідність вилучення цієї серії, беручи до уваги такі критерії, як конкретний збудник, що передається, розмір пулу, період часу між взяттям і сероконверсією, сутність препарату та спосіб його виробництва. Якщо є ознаки того, що порція, внесена в пул плазми, інфікована ВІЛ або вірусами гепатиту А, В чи С, про це слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи, відповідальні за реєстрацію лікарського засобу; необхідно знати точку зору компанії щодо продовження виробництва лікарського засобу з цього пулу чи можливості відкликання препарату (препаратів). Більш специфічні правила наведені в чинній версії документу CPMP "Plasma-derived medicinal products"(*).

16 Перед тим як будь-які порції донорської крові або плазми або будь-який препарат, виготовлений з них, будуть дозволені для випуску і/або фракціонування, необхідно провести їх випробування з використанням валідованого методу з відповідними чутливістю та специфічністю щодо наступних маркерів, специфічних для інфікуючих агентів:

- HBsAg (поверхневий антиген гепатиту В);

- антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2);

- антитіл до HCV (вірусу гепатиту С);

Якщо при будь-якому з таких тестів отримані повторювані результати, що свідчать про наявність реактивності, порція вважається неприйнятною.

(Відповідно до чинного законодавства можуть бути потрібні додаткові тести).

17 Необхідно перевіряти та валідувати встановлені температури зберігання крові, плазми та проміжної продукції під час зберігання і транспортування з установ із взяття крові до виробників або між різними виробничими дільницями. Цю вимогу слід виконувати і при постачанні таких препаратів.

18 Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату) слід тестувати з використанням валідованого методу з відповідними чутливістю та специфічністю щодо наступних маркерів для виявлення інфікуючих агентів:

- HBsAg (поверхневий антиген гепатиту В);

- антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (HIV 1 і HIV 2);

- антитіл до HCV (вірусу гепатиту С);

Пули, для яких підтверджений позитивний результат, мають бути відбраковані.

19 Має бути дозволений випуск лише серій, виготовлених із тих пулів плазми, які були випробувані й визнані нереактивними щодо РНК вірусу гепатиту С (HCV) за допомогою технології ампліфікації нуклеїнових кислот (nucleic acid amplification technology - NAT) при використанні валідованого методу дослідження з відповідною чутливістю та специфічністю.

20 Вимоги до випробувань щодо вірусів або інших інфікуючих агентів слід встановлювати з урахуванням появи нових знань про інфікуючі агенти і наявності відповідних методів тестування.

22 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію призначеної для фракціонування плазми чи внесення чужорідних речовин, об'єднання та відтавання плазми слід проводити в чистій зоні принаймні класу D з обов'язковим використанням персоналом відповідного одягу, масок і рукавичок. Слід регулярно контролювати методи, що застосовуються для відкривання ємностей, об'єднання та відтавання, наприклад, за допомогою контролю мікробіологічної чистоти. Чисті кімнати, в яких проводять інші маніпуляції з відкритими ємностями, мають відповідати вимогам додатка 1 до цієї настанови.

23 Мають бути методи чіткого розподілу препаратів або проміжної продукції, що пройшли процес видалення або інактивації вірусів і тих, що не пройшли цей процес.

24 Валідацію застосовуваних методів видалення або інактивації вірусів не слід проводити з використанням виробничих технічних засобів, щоб для рутинного виробництва не створювати ніякого ризику контамінації вірусами, застосовуваними при валідації.

25 Щоб полегшити проведення будь-якої необхідної процедури відстеження у зворотному напрямку, слід зберігати зразки окремих порцій (якщо це можливо). Як правило, це є обов'язком установи із взяття крові. Зразки кожного пулу плазми слід зберігати у відповідних умовах не менше одного року після закінчення терміну придатності готової продукції, яка має найбільший термін зберігання.

26 Необхідно мати стандартну робочу методику безпечного й ефективного видалення крові, плазми або проміжної продукції.

1 У цьому додатку описані принципи кваліфікації та валідації, застосовні до виробництва лікарських засобів. Згідно з вимогами GMP виробники повинні визначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, що проводяться ними. Значні зміни, що вносяться в технічні засоби, обладнання та процеси, які можуть вплинути на якість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення галузі проведення й обсягу валідації слід використовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.

2 Усю діяльність щодо валідації слід планувати. Ключові елементи програми валідації слід чітко визначити та задокументувати в основному плані валідації (validation master plan - VMP) або відповідних документах.

3 Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, лаконічним, точним і чітким.

4 Основний план валідації має містити щонайменше наступну інформацію:

a) політика валідації;

b) організаційна структура діяльності щодо валідації;

c) короткий опис технічних засобів, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;

d) форма документації; форма, яку слід використовувати для протоколів і звітів;

e) планування та складання графіка;

f) контроль змін;

g) посилання на існуючі документи.

5 У разі великих проектів може виникнути необхідність складання окремих основних планів валідації.

6 Слід розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином буде проведена кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.

7 Має бути підготовлений звіт із перехресними посиланнями на протокол кваліфікації і/або валідації, що узагальнює отримані результати та містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для виправлення недоліків. Будь-які зміни, внесені до плану, наведеному у протоколі, слід документувати з відповідним обґрунтуванням.

8 Після завершення кваліфікації із задовільними результатами слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступної стадії кваліфікації та валідації.

9 Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту (Design Qualification -DQ).

10 Слід довести та задокументувати відповідність проекту вимогам GMP.

11 Кваліфікацію монтажу (Installation Qualification - IQ) слід проводити для нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.

12 Кваліфікація монтажу має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;

b) підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботи, а також вимог до технічного обслуговування;

c) вимоги до калібрування;

d) верифікацію матеріалів, використаних в конструкціях.

13 Кваліфікація функціонування (Operational Qualification - OQ) має відбуватися після кваліфікації монтажу.

14 Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;

b) випробування, що включають умову чи ряд умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов "найгіршого випадку".

15 Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт та очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить офіційно "випустити" технічні засоби, системи й обладнання.

16 Кваліфікація експлуатаційних властивостей (Performance Qualification - PQ) має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

17 Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

а) випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;

b) випробування, що включають умову або ряд умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.

18 Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей (PQ) описана як окремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно проводити її разом із кваліфікацією функціонування (OQ).

19 Необхідно мати дані, які обгрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змінних обладнання, що експлуатується. Крім того, слід задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.

20 Вимоги та принципи, стисло викладені в цьому додатку, застосовні до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і ревалідацію.

21 Валідація процесу, як правило, має бути завершена до дистрибуції та продажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, може бути потрібно валідувати процеси під час серійного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).

22 Технічні засоби, системи й обладнання, що використовуються, мають бути кваліфіковані, а аналітичні методи випробувань - валідовані. Персонал, що бере участь у роботі з валідації, повинен бути відповідним чином навчений.

23 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання і процесів для підтвердження того, що вони продовжують функціонувати затвердженим чином.

24 Перспективна валідація має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

a) короткий опис процесу;

b) коротке зведення критичних етапів процесу, що підлягають дослідженню;

c) перелік обладнання/технічних засобів, що використовуються (включаючи вимірювальне/контролююче/реєструюче обладнання), а також статус їх калібрування;

d) специфікації на готову продукцію при випуску;

e) перелік аналітичних методів, якщо необхідно;

f) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;

g) за необхідності додаткові випробування, які слід провести, разом із критеріями прийнятності й аналітичною валідацією;

h) план відбору проб;

i) методи реєстрації та оцінки результатів;

j) функції та обов'язки;

k) пропонований часовий графік.

25 За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям) можна виготовити ряд серій готової продукції за рутинних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайну міру варіації і тенденції, а також забезпечити необхідну кількість даних для оцінки. Звичайно допускається, що для належної валідації процесу достатні три послідовні серії/цикли в межах остаточно узгоджених параметрів.

26 Серії, виготовлені для валідації процесу, мають бути такого ж розміру, що і серії, які плануються для промислового виробництва.

27 Якщо передбачається продаж чи постачання серій, виготовлених при валідації, то умови, за яких вони виготовлені, мають цілком відповідати реєстраційному досьє та вимогам належної виробничої практики, включаючи задовільний результат валідації.

28 У виняткових випадках допускається не завершувати програму валідації до початку серійного виробництва.

29 Рішення щодо проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, задокументоване та затверджене уповноваженим персоналом.

30 Вимоги до документації для супутньої валідації є такими ж, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.

31 Ретроспективна валідація застосовна лише для добре відпрацьованих процесів і є неприйнятною, якщо недавно були внесені зміни до складу препарату, робочих методик або обладнання.

32 Валідація таких процесів має засновуватися на ретроспективних даних. Необхідним етапом є складання спеціального протоколу та звіту з результатів огляду даних із подальшою видачею висновку та рекомендацій.

33 Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними): протоколи обробки та пакування серії, діаграми контролю процесу, журнали технічного обслуговування, протоколи заміни персоналу, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі таблиці, що відображають тенденції, а також результати вивчення стабільності при зберіганні.

34 Серії, обрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених протягом періоду, що перевіряється, включаючи всі серії, що не відповідають специфікаціям; їх кількість має бути достатньою для доказу постійності процесу. Щоб ретроспективно затвердити процес, можуть знадобитися додаткові випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.