Про внесення змін до наказу МОЗ від 16.02.2009 N 95

35 При ретроспективній валідації для оцінки постійності процесу, як правило, слід вивчити дані для 10-30 послідовних серій, проте за наявності відповідного обгрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.

36 Валідацію очищення слід проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обґрунтування вибраних меж для залишків препарату, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінації має логічно грунтуватися на властивостях матеріалів, що застосовуються. Межі мають бути такими, щоб їх можна було досягти і перевірити.

37 Для виявлення залишків або забруднювальних речовин слід використовувати валідовані аналітичні методи. Межа виявлення для кожного аналітичного методу має бути достатньою для того, щоб визначити встановлений допустимий рівень залишку або забруднювальної речовини.

38 Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують з продукцією. Проте слід приділяти увагу і ділянкам, що не контактують із продукцією. Відрізки часу між використанням і очищенням, а також між очищенням і повторним використанням обладнання мають бути валідовані. Необхідно визначити час і способи очищення.

39 Для процедур очищення, пов'язаних із дуже схожими препаратами та процесами, вважається допустимим вибрати репрезентативний ряд схожих препаратів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційне дослідження з використанням підходу "найгірший випадок", при якому враховані всі критичні питання.

40 Для доказу того, що спосіб валідований, як правило, слід тричі послідовно виконати процедуру очищення і показати, що всі спроби виявилися успішними.

41 Практика "випробовувати доти, доки не буде чисто" не вважається альтернативою валідації очищення.

42 Якщо речовини, що видаляються, є токсичними чи небезпечними, то як виняток замість них можна використати продукти, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.

43 Необхідно мати письмові методики з описом дій, яких слід вжити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів препарату, технологічного обладнання, навколишнього середовища (або дільниці), способу виробництва або методу випробування чи будь-яка інша зміна, яка може вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін мають забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дозволяє отримувати продукцію бажаної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.

44 Усі зміни, які можуть вплинути на якість продукції чи відтворюваність процесу, необхідно вимагати офіційно; вони мають бути задокументовані та затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив зміни технічних засобів, систем і обладнання на продукцію, у тому числі провести аналіз ризиків. Слід визначити необхідність і обсяг рекваліфікації і ревалідації.

45 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання та процесів, включаючи очищення, для підтвердження, що вони залишаються в тому стані, який був затверджений. Якщо у технічні засоби, системи, обладнання та процеси не було внесено значних змін, то для ревалідації необхідно провести перевірку, що доводить їх відповідність встановленим вимогам.

1.1 У цьому додатку до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (далі - Настанова з GMP) наведені вказівки щодо сертифікації Уповноваженою особою (Qualified Person - Q.P.) і випуску в межах Європейського Співтовариства (European Community - ЕС) або Європейської економічної зони (European Economic Area - ЕЕА) серій лікарських препаратів, на які видан торгова ліцензія, або вироблених для експорту. Відповідні законодавчі вимоги викладені у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС або статті 55 Директиви 2001/82/ЕС.

1.2 Цей додаток, зокрема, поширюється на випадки, коли різні стадії технологічного процесу або випробування серії проведені на різних ділянках або різними виробниками, а також коли серію проміжної або нерозфасованої продукції розділяють на декілька серій готової продукції. Він також поширюється на випуск серій, імпортованих в ЕС/ЕЕА незалежно від того, чи укладено угоду про взаємне визнання між ЄС і третьою країною чи ні. Ця настанова може бути також застосована до досліджуваних лікарських препаратів, на які поширюються інші законодавчі положення і спеціалізовані правила, наведені у додатку 13 до даної настанови з GMP.

1.3 Цей додаток, зрозуміло, не описує всі можливі заходи, прийняття яких допустиме з погляду законодавства. Воно не торкається і дозволу офіційним уповноваженим органом випуску серії, яке може бути специфічне для деяких препаратів крові і імунобіологічних препаратів відповідно до статті 11 пункт 5.4 і статей 109(*) і 110 Директиви 2001/83/ЕС.

1.4 Основні умови для випуску серії препарату визначені в його торговій ліцензії. Жодне з положень даного додатку не скасовує ці умови.

2.1 Кожна серія готової продукції перед випуском для продажу або поставки в ЕС/ЕЕА, або для експорту має бути сертифікована Уповноваженою особою на території ЕС/ЕЕА.

2.2 Мета такого регулювання випуску серії - гарантувати:

- що серія була вироблена і перевірена згідно вимогам торгової ліцензії на даний препарат, принципам і правилам GMP ЄС або належної виробничої практики іншої країни, що визнані еквівалентними за угодою про взаємне визнання, і будь-яким іншим відповідним законодавчим вимогам перед її розміщенням на ринку, і

- що у разі потреби дослідити дефект або відкликати серію можуть бути легко ідентифіковані Уповноважена особа, що сертифікувала серію, і відповідні протоколи.

3.1 Виробництво серії лікарських препаратів, включаючи випробування з контролю якості, здійснюють по стадіях, які можуть виконуватися на різних дільницях і різними виробниками. Кожна стадія має бути виконана відповідно до торгової ліцензії, що має відношення до справи, згідно з належною виробничою практикою і законодавством відповідної держави ЄС, що повинна враховувати Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском для продажу.

3.2 В умовах промислового виробництва, як правило, одна Уповноважена особа не має нагоди ретельно вивчити кожну стадію виробництва. Отже, Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може частково довіряти повідомленням і рішенням інших осіб. Заздалегідь Уповноважена особа має упевнитися в обгрунтованості такого довір'я або виходячи з особистого досвіду, або на підставі підтвердження іншими Уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.

3.3 Якщо деякі стадії виробництва здійснюють в третій країні, то все одно діє вимога, згідно з якою виробництво і випробування мають відповідати торговій ліцензії, виробник повинен мати ліцензію відповідно до законів заінтересованої країни, а при виробництві необхідно дотримуватись правил належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентним таким в ЄС.

3.4 Деяким словам, що використовуються в цьому додатку, надані конкретні значення, наведені в глосарії.

4.1 Різні стадії виробництва, ввезення, випробувань і зберігання однієї серії готової продукції перед її випуском можуть здійснюватися на різних дільницях. На кожній дільниці має бути одна або декілька ліцензій на виробництво; її повинна обслуговувати, як мінімум, одна Уповноважена особа. Проте належне виробництво конкретної серії продукції, незалежно від числа задіяних дільниць, має знаходитися під загальним контролем Уповноваженої особи, яка сертифікує цю серію готової продукції перед випуском.

4.2 Різні серії продукції можуть бути вироблені або імпортовані і випущені на різних дільницях, розташованих на території ЕС/ЕЕА. Наприклад, як в торговій ліцензії ЄС можуть бути вказані дільниці випуску серій в декількох державах ЄС, так і в національній ліцензії можуть бути вказані декілька дільниць випуску серій. В такій ситуації власник торгової ліцензії і кожної дільниці, затвердженої для випуску серії препарату, має бути здатний ідентифікувати як дільницю, на якій випущена будь-яка конкретна серія, так і Уповноважену особу, відповідальну за сертифікацію цієї серії.

4.3 Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском, може при цьому спиратися на власне знання всіх застосовуваних технічних засобів і процедур, рівня кваліфікації осіб, що мають відношення до справи, а також системи якості, в рамках якої вони працюють. Уповноважена особа може також покладатися на підтвердження відповідності проміжних стадій виробництва, видане однією або декількома Уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.

Таке підтвердження, що видається іншими Уповноваженими особами, має бути документовано з вказівкою, з яких питань видано підтвердження. Вживані для виконання цієї задачі систематичні заходи мають бути вказані в письмовій угоді.

4.4 Завжди, коли Уповноважена особа має намір покладатися на підтвердження, видане іншою Уповноваженою особою, потрібна вищезазначена угода. Необхідно, щоб ця угода в цілому відповідала розділу 7 настанови. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, повинна гарантувати, що заходи, вказані в угоді, виконуються. Форма такої угоди має відповідати взаємостосункам сторін; наприклад, вона може бути стандартною робочою методикою компанії або офіційним контрактом між різними компаніями, навіть якщо вони входять до тієї самої групи.

4.5 Угода має містити зобов'язання сторони-постачальника нерозфасованої або проміжної продукції повідомляти одержувача (одержувачів) про будь-які відхилення, результати випробувань, що виходять за межі, вказані в специфікації, невідповідності GMP, розслідування, рекламації та інші питання, які повинна брати до уваги Уповноважена особа, відповідальна за сертифікацію серії готової продукції.

4.6 Якщо для реєстрації сертифікації і випуску використовується комп'ютеризована система, слід звернути особливу увагу на вказівки, наведені у додатку 11 до цієї настанови.

4.7 Сертифікацію серії готової продукції на відповідність умовам торгової ліцензії, проведену Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА, немає необхідності повторювати для тієї ж серії за умови, що вона залишиться в межах ЕС/ЕЕА.

4.8 Які б конкретні заходи не були проведені при сертифікації і випуску серій, завжди має бути можливість негайно ідентифікувати і відкликати всі препарати, які могли б представляти небезпеку внаслідок дефекту якості в серії.

5.1 Якщо все виробництво здійснюється на одній ліцензованій дільниці

Якщо всі стадії технологічного процесу і контролю здійснюються на одній дільниці, то проведення певних перевірок і контрольних операцій може бути передано іншим особам, але особиста відповідальність за них, як правило, зберігається за Уповноваженою особою цієї дільниці, яка сертифікує серію готової продукції в рамках певної системи якості. Проте Уповноважена особа може брати до уваги також підтвердження відносно проміжних стадій, видане іншими Уповноваженими особами на дільниці, які несуть відповідальність за ці стадії.

5.2 Різні стадії виробництва здійснюються на різних дільницях тієї ж самої компанії

Якщо різні стадії виробництва серії здійснюються на різних дільницях тієї самої компанії (незалежно від того, чи поширюється на них одна ліцензія на виробництво чи ні), Уповноважена особа повинна нести відповідальність за кожну стадію. Сертифікацію серії готової продукції має проводити Уповноважена особа власника торгової ліцензії, відповідальна за випуск серії на ринок, яка може нести персональну відповідальність за всі стадії або враховувати підтвердження відносно початкових стадій, видане Уповноваженими особами, відповідальними за ці стадії.

5.3 Деякі проміжні стадії виробництва здійснює за контрактом інша компанія

Одна або декілька проміжних стадій технологічного процесу і контролю можуть бути передані за контрактом власнику ліцензії на виробництво в іншій компанії. Уповноважена особа замовника може враховувати підтвердження відповідної стадії, видане Уповноваженою особою виконавця, проте вона несе відповідальність за гарантію того, що дана робота проведена відповідно до умов письмової угоди. Серія готової продукції має бути сертифікована Уповноваженою особою власника ліцензії на виробництво, відповідальною за випуск серії на ринок.

5.4 Декілька серій готової продукції, що випускаються за однією торговою ліцензією, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, у разі національної торгової ліцензії, якщо всі дільниці з комплектації знаходяться на території однієї держави ЄС, або у разі торгової ліцензії ЄС, якщо дільниці знаходяться в декількох державах ЄС.

5.4.1 Один з варіантів вибору для Уповноваженої особи власника торгової ліцензії, який виробляє серію нерозфасованої продукції - сертифікувати всі серії готової продукції перед випуском на ринок. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно стадії комплектації, видане Уповноваженими особами дільниць з комплектації.

5.4.2 Інший варіант вибору - сертифікація кожної серії готової продукції перед випуском на ринок має бути проведена Уповноваженою особою виробника, який виконував завершальну операцію комплектації. При цьому така Уповноважена особа може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника серії нерозфасованої продукції.

5.4.3 В усіх випадках комплектації на різних дільницях за однією торговою ліцензією має бути одна особа, як правило, Уповноважена особа виробника серії нерозфасованої продукції, яка несе загальну відповідальність за всі випущені серії готової продукції, одержані з однієї серії нерозфасованої продукції. Така особа зобов'язана бути обізнаною щодо будь-яких проблем, пов'язаних з якістю всіх серій готової продукції, і координувати здійснення всіх необхідних заходів, що вживають у зв'язку з наявністю проблеми відносно серії нерозфасованої продукції.

Хоча номери серій нерозфасованої і готової продукції необов'язково мають співпадати, необхідно задокументувати зв'язок між двома номерами, щоб можна було забезпечити простежуваність при аудиті.

5.5 Декілька серій готової продукції, що випускаються за різними торговими ліцензіями, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, коли транснаціональна організація є власником національних торгових ліцензій на препарат в декількох державах ЄС або виробник препаратів-генериків придбає нерозфасовані препарати, комплектує і випускає їх в продаж за своєю власною торговою ліцензією.

5.5.1 Уповноважена особа виробника, що здійснює комплектацію, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане Уповноваженою особою виробника нерозфасованої продукції.

5.5.2 Про будь-яку проблему, встановлену відносно будь-якої з серій готової продукції, причиною якої може бути серія нерозфасованої продукції, слід повідомляти Уповноважену особу, відповідальну за видачу підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, яка повинна потім вжити будь-які необхідні заходи відносно всіх серій готової продукції, вироблених з "сумнівної" серії нерозфасованої продукції. Такі заходи мають бути визначені в письмовій угоді.

5.6 Серія готової продукції придбана і випущена на ринок власником ліцензії на виробництво відповідно до його власної торгової ліцензії. Це відбувається, наприклад, якщо компанія, що постачає препарати-генерики, є власником торгової ліцензії на препарати, вироблені іншою компанією, закупляє готову продукцію, яка не була сертифікована за її торговою ліцензією, і випускає їх потім за власною ліцензією на виробництво відповідно до власної торгової ліцензії.

У такій ситуації Уповноважена особа покупця повинна сертифікувати серію готової продукції перед випуском. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії, видане Уповноваженою особою виробника-продавця.

5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензовані відносно до різних ліцензій на виробництво.

Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за лабораторні випробування, або враховувати підтвердження відносно випробувань, видане іншою Уповноваженою особою. Інша лабораторія і інша Уповноважена особа необов'язково мають знаходитися в тій самій державі ЄС, що і власник ліцензії на виробництво, який випускає серію. За відсутності такого підтвердження Уповноважена особа зобов'язана чітко знати функції лабораторії та її методики, що мають відношення до готової продукції, яка сертифікується.

6.1 Загальні положення

6.1.1 Імпорт готової продукції має здійснюватися імпортером (див. визначення в глосарії до цього додатку).

6.1.2 Кожна серія імпортованої готової продукції підлягає сертифікації Уповноваженою особою імпортера перед випуском в продаж в ЕС/ЕЕА.

6.1.3 Якщо між ЄС і третьою країною відсутня угода про взаємне визнання (див. розділ 7 цього додатка), то зразки з кожної серії мають бути випробувані в ЕС/ЕЕА перед сертифікацією серії готової продукції Уповноваженою особою. Імпорт і випробування не обов'язково мають здійснюватися в тій самій державі ЄС.

6.1.4 Відповідні вказівки цього розділу слід застосовувати також при імпорті продукції, вироблюваної частинами.

6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату

Серія або частина серії має бути сертифікована Уповноваженою особою імпортера перед випуском. Така Уповноважена особа може враховувати підтвердження відносно перевірки, відбору проб або випробувань імпортованої серії, яке видане Уповноваженою особою іншого власника ліцензії на виробництво (тобто, в ЕС/ЕЕА).

6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як інша частина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю

6.3.1 Уповноважена особа імпортера, який одержує наступну частину серії, може враховувати випробування і сертифікацію Уповноваженою особою першої частини серії. При цьому Уповноважена особа має гарантувати на підставі відповідних підтверджуючих даних, що обидві частини дійсно належать до тієї самої серії, що наступна частина транспортувалася за тих же умов, що і перша частина, і що випробувані зразки є репрезентативними для серії в цілому.

6.3.2 Умови параграфа 6.3.1 з найбільшою ймовірністю будуть виконані, якщо виробник з третьої країни і імпортер (імпортери) в ЕС/ЕЕА належать до тієї самої організації, яка функціонує відповідно до корпоративної системи забезпечення якості. Якщо Уповноважена особа не може гарантувати дотримання умов параграфа 6.3.1, то з кожною частиною серії слід поступати як з окремою серією.

6.3.3 Якщо різні частини серії випускаються за тією самою торговою ліцензією, то одна особа, як правило, Уповноважена особа імпортера першої частини серії, має нести загальну відповідальність за забезпечення ведення протоколів імпортування всіх частин серії і за дослідження дистрибуції всіх частин серії в ЕС/ЕЕА. Така особа повинна бути обізнана щодо всіх повідомлених проблем, пов'язаних з якістю будь-якої частини серії, і зобов'язана координувати будь-які необхідні дії, що стосуються таких проблем і їх рішення.

Це положення має бути гарантовано письмовою угодою між всіма імпортерами.

6.4 Місце відбору проб для випробувань в ЕС/ЕЕА

6.4.1 Проби мають бути репрезентативні для серії і випробувані в ЕС/ЕЕА. Щоб проби були репрезентативні для серії, переважно відібрати декілька проб під час процесу, здійснюваного в третій країні. Наприклад, проби для випробувань на стерильність краще всього відбирати протягом всієї операції з наповнення. Проте для того, щоб проби були репрезентативні для серії після зберігання і транспортування, деякі з них слід відбирати також після отримання серії в ЕС/ЕЕА.

6.4.2 Якщо які-небудь проби відібрані в третій країні, то їх слід або перевозити за тих же умов, що і всю серію продукції, яку вони представляють, або, якщо їх пересилають окремо, необхідно довести, що проби все ще репрезентативні для серії, наприклад, за допомогою визначення умов зберігання і поставки і здійснення контролю за ними. Якщо Уповноважена особа має намір покладатися на результати випробувань проб, відібраних в третій країні, то це має бути технічно обґрунтовано.

7.1 Якщо в угоді не вказано інакше, то угода про взаємне визнання не виключає вимоги про сертифікацію Уповноваженою особою в ЕС/ЕЕА серії продукції перед випуском для продажу або поставки в межах ЕС/ЕЕА. Проте згідно докладним положенням конкретної угоди Уповноважена особа імпортера може покластися на підтвердження виробника щодо того, що серія вироблена і випробувана відповідно до торгової ліцензії і GMP третьої країни і немає необхідності повторювати випробування в повному обсязі. Уповноважена особа може сертифікувати серію для випуску, якщо вона задоволена таким підтвердженням і переконана в тому, що транспортування серії здійснювалося при дотриманні необхідних умов, а її отримання і зберігання імпортером в ЕС/ЕЕА відповідає положенням розділу 8.

7.2 Інші процедури, у тому числі процедури отримання і сертифікації частин серій в різні моменти часу та/або на різних дільницях, мають бути такими, як описано в розділі 6.

8.1 Перед сертифікацією серії до її випуску Уповноважена особа, керуючись наведеними вище положеннями, зобов'язана переконатися в дотриманні, як мінімум, таких вимог:

а) серія продукції і її виробництво відповідають положенням торгової ліцензії (включаючи ліцензію, що потрібна для імпорту, коли це необхідно);

b) виробництво здійснюється відповідно до належної виробничої практики або, у разі серії, імпортованої з третьої країни, - відповідно до норм належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентними GMP ЄС;

c) основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;

d) будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесі або контролі якості санкціоновані відповідальними особами відповідно до певної системи. Про будь-які зміни, що вимагають внесення зміни в торгову ліцензію або ліцензію на виробництво, повідомлений відповідний уповноважений орган і одержано його дозвіл на внесення такої зміни;

e) всі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючи будь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки, обумовлені відхиленнями або плановими змінами;

f) вся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена уповноваженим персоналом;

g) всі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;

h) крім того, Уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що мають відношення до якості серії.

Уповноважена особа може мати додаткові обов'язки згідно національному законодавству або адміністративним процедурам.

8.2 Уповноважена особа, яка підтверджує відповідність проміжної стадії виробництва, як описано в параграфі 4.3, має такі ж вказані вище обов'язки щодо цієї стадії, якщо в угоді між Уповноваженими особами не встановлене інше.

8.3 Уповноважена особа зобов'язана актуалізувати свої знання і досвід з огляду на досягнення науково-технічного прогресу і враховувати зміни в управлінні якістю, що мають відношення до продукції, яку вона має сертифікувати.

8.4 Якщо Уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції, тип якої є для неї незнайомим (наприклад, в зв'язку з тим що виробник, на якого працює Уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції, або така особа стала працювати на іншого виробника), то вона повинна, перш за все, гарантувати, що володіє відповідними знаннями і досвідом, необхідними для виконання цього обов'язку.

Відповідно до національних вимог на Уповноважену особу може бути покладений обов'язок повідомляти уповноважені органи про таку зміну; це може потребувати оновлення ліцензії.

Певні слова і словосполучення в цьому додатку використовуються в певних значеннях, вказаних нижче. Також слід звертатися до глосарію в основній частині настанови.

Серія нерозфасованої продукції (bulk production batch)

Серія продукції, розмір якої вказаний в заявці на отримання торгової ліцензії, або яка готова до розфасовки в контейнери, або знаходиться в індивідуальних контейнерах і готова для комплектації остаточних упаковок. (Серія нерозфасованої продукції може, наприклад, складатися з великої кількості препарату в рідкій формі, одиниць твердих лікарських форм, таких, як таблетки або капсули, або заповнених ампул).

Сертифікація серії готової продукції (certification of the finishedproduct batch)

Посвідчення Уповноваженою особою в реєстрі або рівноцінному документі, як встановлено в статті 51 Директиви 2001/83/ЕС і статті 55 Директиви 2001/82/ЕС, перед випуском серії для продажу або дистрибуції.

Підтвердження (confirmation)

Підписана заява про те, що процес було проведено згідно з GMP і відповідною торговою ліцензією, на основі письмової домовленості з Уповноваженою особою, відповідальною за сертифікацію серії готової продукції перед випуском. Слова "підтверджувати" ("confirm") і "підтверджений" ("confirmed") мають таке ж значення.

Серія готової продукції (finished product batch)

Визначення серії готової продукції (при контролі готової продукції) наведено в частині 1, модулі 3, пункті 3.2.2.5 Директиви 2001/83/ЕС(*) і в частині 2, розділі F 1 Директиви 2001/82/ЕС. В контексті цього додатку цей термін, зокрема, означає серію препарату в його остаточній упаковці для випуску в продаж.

Імпортер (importer)

Власник ліцензії на імпорт лікарських препаратів з третіх країн, що потрібна згідно статті 40.3 Директиви 2001/83/ЕС і статті 44.3 Директиви 2001/82/ЕС.

Угода про взаємне визнання (mutual recognition agreement - MRA)

"Відповідна угода" між ЄС і третьою країною-експортером, зазначена в статті 51(2) Директиви 2001/83/ЕС і статті 55(2) Директиви 2001/82/ЕС.

Уповноважена особа (qualified person)

Особа, зазначена в статті 48 Директиви 2001/83/ЕС і статті 52 Директиви 2001/82/ЕС.

1.1 Визначення терміну "випуск за параметрами" ("Parametric Release"), що використовується в цьому додатку, засноване на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості (European Organization for Quality): "Система випуску, яка дає гарантію, що продукція має необхідну якість, на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам GMP, що стосуються випуску за параметрами".

1.2 Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам GMP, відповідним додаткам і викладеним нижче правилам.

2.1 Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що проводяться в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантію відповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.

2.2 Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовляти в ньому чи анулювати дозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з GMP.

3.1 У цьому додатку розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність є обґрунтованим лише за наявності даних, які доводять, що досягнуті заздалегідь визначені валідовані умови стерилізації.

3.2 Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значні порушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.

3.3 Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, які доводять правильність обробки серії, самі по собі дають достатню гарантію того, що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процес справді був здійснений.

3.4 На сьогодні випуск за параметрами може бути затверджений лише для препаратів, що піддають кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакованні.

3.6 Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають складати задовільні результати випробувань на стерильність протягом певного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність, вже наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з точки зору гарантії стерильності.

3.7 Слід проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередивши увагу на оцінці ризику випуску продукції, що не стерилізована.

3.8 Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог GMP.

3.9 При оцінці відповідності вимогам GMP слід брати до уваги попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися не стерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається разом із даними про препарати, що обробляються відповідно до тієї ж або аналогічної системи гарантування стерильності.

3.10 На дільниці виробництва та стерилізації, як правило, мають бути кваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов'язаної із забезпеченням стерильності, та кваліфікований мікробіолог.

3.11 Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.

3.12 Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.

3.13 Має бути система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.

3.14 Слід виключити можливість плутанини між продукцією, що зазнала стерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія може бути забезпечена за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.

3.15 Протоколи стерилізації слід перевіряти на відповідність специфікації за допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контроль можуть здійснювати 2 людини або можна також використовувати валідовану комп'ютерну систему із залученням однієї людини.

3.16 Перед випуском кожної серії препарату слід додатково підтвердити, що:

- виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;

- усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;

- уся апаратура була прокалібрована;

- стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження для обробки продукції.

3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають грунтуватись на затверджених специфікаціях. Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати не дійсною при успішному випробуванні на стерильність.

1.1 Цей Додаток до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції.

1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.

1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівних зразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.

2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразок для аналітичних випробувань, і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:

Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.

Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто, як повністю упаковані одиниці. В таких випадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.

2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випуск серії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків - див. п. 3.2 цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слід зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.

2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій на якість лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/паковання або звіту з фармаконадзору.

2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для огляду компетентними уповноваженими органами.

3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слід зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне паковання або в паковання з того ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.

3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.

4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяє проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповідно до документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний раз при проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті упаковки. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обгрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.

4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.

4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.

4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легко доступні) для проведення всіх наведених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.

5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слід відповідно до діючої версії документу "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності" (Додаток А "Декларування умов зберігання лікарських засобів").

5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).

6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну за випуск серії в Україні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків має бути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться на не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.

6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.

6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.

7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бути легко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції. Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.

7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:

7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки можуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером/дільницею по випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.

7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно до письмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи. Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробування імпортованої продукції.

7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слід зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.

8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів в тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можуть знадобитися для аналізу з метою підтвердження не технічних характеристик для відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їх бажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.

8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника з метою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.

8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразків має бути визначена в письмовій угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.

9.1 Якщо вторинне паковання не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує, або він незначний.

10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишаться багато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю по зберіганню. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений орган стосовно того, що угоди на зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.

10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якій знаходиться серія з не минулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.

10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, що знаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведені консультації з компетентним уповноваженим органом/органами.

Новий додаток 20 до цієї настанови з GMP відповідає документу ICH Q9 стосовно управління ризиком для якості. Він надає керівні вказівки щодо системного підходу до управління ризиком для якості, що полегшує виконання принципів та правил GMP, а також інших вимог до якості. Додаток містить принципи, які слід застосовувати, а також можливі альтернативи щодо процесів, методів та інструментів, які можуть бути використаними при застосуванні офіційного підходу до управління ризиком.

Для забезпечення відповідності було переглянуто розділ 1 "Управління якістю" частини 1 настанови з GMP, щоб долучити аспекти управління ризиком для якості до структури системи якості. Такий самий перегляд планується щодо частини 2 настанови з GMP. Інші розділи настанови з GMP можуть зазнати коригування при подальших переглядах цих розділів з метою включення аспектів управління ризиком для якості.

Із переглядом розділів щодо управління якістю у частинах 1 та 2 управління ризиком для якості стає невід'ємною частиною системи якості виробника. Однак, додаток 20 як такий не призначений для створення нових регуляторних вимог; в ньому на вибір виробників представлений ряд визнаних у міжнародному масштабі методів та інструментів разом із переліком можливих сфер застосування.

Зрозуміло, що документ ICH Q9 був, головним чином, розроблений стосовно управління ризиком для якості лікарських засобів для людини. Із введенням додатка 20 корисна інформація цієї настанови щодо процесів, методів та інструментів управління ризиком для якості також стали доступні для ветеринарного сектору.

Тоді як настанова з GMP переважно адресована виробникам, документ ICH Q9 має відношення до інших настанов з якості та містить спеціальні розділи для регуляторних органів. Однак, для забезпечення порівнювання та повноти документ ICH Q9 повністю перенесено у додаток 20 до настанови з GMP.

Далі мають бути переглянуті регуляторні положення і введені відповідні гармонізовані настанови з якості(*).

Принципи управління ризиком ефективно застосовуються в багатьох галузях економічної діяльності та управління, включаючи фінанси, страхування, безпеку при виробництві, охорону здоров'я, фармаконагляд, а також установами, що забезпечують регуляторну діяльність у цих сферах. Хоча на сьогодні є декілька прикладів застосування управління ризиком для якості в фармацевтичній промисловості, вони мало чисельні та не відповідають усім вимогам управління ризиком. Крім того, важливість систем якості є визнаною в фармацевтичній промисловості й стає очевидним, що управління ризиком для якості є важливим компонентом ефективної системи якості.

Зрозуміло, що ризик можна визначити як комбінацію ймовірності випадку завдання шкоди та тяжкості цієї шкоди. Однак, досягнення однозначного розуміння щодо застосування управління ризиком між різними учасниками є складним, оскільки кожний учасник може бути об'єктом різної потенційної шкоди, ймовірність виникнення будь-якої шкоди та характеристики її тяжкості для кожного учасника будуть різними. У випадку фармацевтичної продукції, хоча існують різні учасники, у тому числі пацієнти, медичні працівники, а також уряд та промисловість, первинне значення повинен мати захист пацієнта через управління ризиком для якості.

При виробництві та застосуванні лікарського засобу, включаючи його компоненти, обов'язково у деякому ступені присутній ризик. Ризик для якості є лише однією складовою загального ризику. Важливо усвідомлювати, що якість продукції слід підтримувати протягом життєвого циклу препарату таким чином, щоб характеристики, важливі для якості лікарського засобу, залишалися такими самими, як у препаратів, які застосовувалися при клінічних випробуваннях. Ефективний підхід до управління ризиком для якості може у подальшому гарантувати пацієнтові високу якість лікарського засобу шляхом встановлення превентивних заходів для ідентифікації та контролю можливих питань щодо якості у ході розробки та виробництва. Крім того, застосування управління ризиком для якості може сприяти прийняттю кращих та більш обґрунтованих рішень, може надати працівникам регуляторних органів більшу гарантію щодо можливостей компанії вирішувати питання з потенційними ризиками, а також може сприятливо вплинути на масштаб та рівень безпосереднього контролю з боку регуляторних органів.

Мета цього документу - запропонувати системний підхід до управління ризиком для якості. Це основоположний або вихідний документ, який є незалежним від інших документів ICH щодо якості (хоча й пов'язаний з ними) та який доповнює практики, вимоги, стандарти та правила стосовно якості, що існують в фармацевтичній промисловості та регуляторній діяльності. Документ надає спеціальні вказівки щодо принципів та деяких інструментів управління ризиком для якості, що сприяє прийняттю більш ефективних та послідовних рішень щодо ризику зі сторони працівників як регуляторних органів так і промисловості стосовно якості діючих речовин та лікарських засобів протягом життєвого циклу препарату. Документ не призначений встановлювати будь-які нові обов'язки на додаток до чинних регуляторних вимог.