Директива Європейського Парламенту і Ради 2001/83/ЄС від 6 листопада 2001 року про Кодекс Співтовариства щодо лікарських засобів призначених для застосування людиною

1.3.4. Короткі характеристики лікарського засобу, вже затверджені у державах-членах

До адміністративних даних форми заявки необхідно додати копії усіх коротких характеристик лікарського засобу відповідно до статей 11 та 21, що затверджені державами-членами, за необхідності, а також список країн, в яких подано заявку.

1.4. Інформація про експертів

Відповідно до статті 12(2), експерти повинні надати детальні звіти про результати своїх спостережень щодо документів та відомостей, які становлять досьє для дозволу на реалізацію, та, зокрема, щодо модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна та клінічна документація відповідно). Експерти зобов’язані розглянути критичні моменти, пов’язані з якістю лікарського засобу та досліджень, проведених на тваринах і людях, а також представити всі дані, важливі для оцінювання.

Для дотримання цих вимог необхідно надати загальне резюме з якості, огляд доклінічних даних (дані досліджень, проведених на тваринах) і огляд клінічних даних, які розміщують у модулі 2 досьє, що додається до заявки на отримання дозволу на реалізацію. У модулі 1 подається підписана експертами декларація, разом зі стислими відомостями про їхню освіту, практичну підготовку та професійний досвід. Експерти повинні мати відповідну технічну або професійну кваліфікацію. Необхідно зазначити інформацію про професійні стосунки між експертом та заявником.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заявок

Спеціальні вимоги до різних типів заявок розглядаються у частині II цього додатка.

1.6. Оцінювання ризиків для довкілля

За необхідності, заявки на отримання дозволів на реалізацію повинні містити огляд результатів оцінювання ризиків з оцінкою можливих ризиків для довкілля через застосування та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводити пропозиції щодо відповідних положень марковання. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов’язаний з випуском лікарських засобів, що містять або складаються з ГМО (генетично модифікованих організмів) у розумінні статті 2 Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/18/ЄС від 12 березня 2001 року про умисне вивільнення у довкілля модифікованих організмів та скасування Директиви Ради 90/220/ЄЕС (-23).

Інформацію про ризик для довкілля необхідно надавати як доповнення до модуля 1.

Інформація надається відповідно до положень Директиви 2001/18/ЄС, з урахуванням будь-яких настанов, опублікованих Комісією у зв’язку з імплементацією зазначеної Директиви.

Така інформація повинна складатися з:

- вступу;

- копії будь-якої письмової згоди або згод на умисне вивільнення ГМО в довкілля для цілей досліджень і розробок відповідно до частини B Директиви 2001/18/ЄС;

- інформації, що вимагається у додатках II - IV Директиви 2001/18/ЄС, у тому числі методів виявлення та ідентифікації, а також унікального коду ГМО, включно з будь-якою іншою інформацією про ГМО або засіб, яка є важливою для оцінювання ризику для довкілля;

- звіту про оцінювання ризику для довкілля (ОРД), підготованого на основі інформації, визначеної у додатках III та IV Директиви 2001/18/ЄС, та відповідно до додатку II Директиви 2001/18/ЄС;

- враховуючи зазначену вище інформацію та ОРД, висновку з пропонованою доцільною стратегією управління ризиками, яка включає, стосовно відповідного ГМО та лікарського засобу, план постмаркетингового моніторингу та ідентифікації будь-яких спеціальних відомостей, які необхідно зазначати у короткій характеристиці лікарського засобу, на маркованні та в листівці-вкладці;

- відповідних заходів для інформування населення.

Необхідно включити підпис автора із зазначенням дати, інформацію про освіту, практичну підготовку та професійний досвід автора, а також заяву про стосунки між автором і заявником.

Цей модуль має на меті підсумувати хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, дані доклінічних досліджень та клінічних випробувань, представлені в модулях 3, 4 і 5 досьє для дозволу на реалізацію, та надати звіти/огляди, описані у статті 12 цієї Директиви.

Необхідно розглянути та проаналізувати критичні моменти. Необхідно надати резюме фактів, у тому числі матеріали у формі таблиць. Такі звіти повинні містити перехресні покликання на таблиці або інформацію, що міститься у головній документації, представленій у модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), модулі 4 (доклінічна документація) та модулі 5 (клінічна документація).

Інформація, що міститься у модулі 2, подається відповідно до формату, змісту та системи нумерації, які детально описані в томі 2 Повідомлення для заявників. Огляди та резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Загальний зміст

Модуль 2 повинен містити зміст наукової документації, наведеної у модулях 2 - 5.

2.2. Вступ

Необхідно надати інформацію про фармакологічну групу, механізм дії та пропоноване клінічне застосування лікарського засобу, на яке подається запит про надання дозволу на реалізацію.

2.3. Загальне резюме з якості

У загальному резюме з якості необхідно надати огляд інформації, пов’язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов’язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у випадках недотримання відповідних настанов. Цей документ повинен відповідати сфері застосування та структурі відповідних детальних даних, наведених у модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних

Необхідно провести комплексне та критичне оцінювання доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro. Необхідно включити обговорення та обґрунтування стратегії тестування і відхилення від відповідних настанов.

За винятком біологічних лікарських засобів, необхідно включити результати оцінювання домішок і продуктів розпаду, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами. Необхідно розглянути наслідки будь-яких розбіжностей у хіральності, хімічній формі та складі домішок між сполукою, використовуваною у доклінічних дослідженнях, та лікарським засобом, що реалізовуватиметься.

Для біологічних лікарських засобів необхідно оцінити порівнянність матеріалу, використовуваного у доклінічних дослідженнях, клінічних дослідженнях і лікарському засобі, що реалізовуватиметься.

Необхідно провести окреме оцінювання безпеки будь-якої нової допоміжної речовини.

Необхідно визначити характеристики лікарського засобу, продемонстровані доклінічними дослідженнями, а також розглянути наслідки отриманих результатів щодо безпеки лікарського засобу для передбаченого клінічного застосування людиною.

2.5. Огляд клінічних даних

Огляд клінічних даних повинен надавати критичний аналіз клінічних даних, що містяться у резюме клінічних даних та модулі 5. Необхідно описати підхід до клінічної розробки лікарського засобу, в тому числі критичний план дослідження, рішення, пов’язані з такими дослідженнями, та проведення таких досліджень.

Необхідно надати стислий огляд результатів клінічних досліджень, у тому числі важливих обмежень, а також оцінку користі та ризиків, що ґрунтується на висновках клінічних досліджень. Обов’язковою є інтерпретація того, як отримані результати з ефективності та безпеки свідчать на користь запропонованої дози та цільових показань для застосування, а також оцінка того, як коротка характеристика лікарського засобу та інші підходи зможуть допомогти оптимізувати користь та управляти ризиками.

Необхідно пояснити питання щодо ефективності або безпеки, що виникли у процесі розробки, а також невирішені питання.

2.6. Резюме доклінічних даних

Результати фармакологічних, фармакокінетичних і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, необхідно надавати у формі резюме фактів у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

- вступ;

- резюме фармакологічних досліджень у текстовому форматі;

- резюме фармакологічних досліджень у табличному форматі;

- резюме фармакокінетичних досліджень у текстовому форматі;

- резюме фармакокінетичних досліджень у табличному форматі;

- резюме токсикологічних досліджень у текстовому форматі;

- резюме токсикологічних досліджень у табличному форматі.

2.7. Резюме клінічних даних

Необхідно надати детальне резюме фактів клінічної інформації про лікарський засіб, включеної у модуль 5. Резюме повинне містити результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень клінічної фармакології, а також досліджень клінічної ефективності та безпеки. Обов’язковим є загальний огляд окремих досліджень.

Узагальнену клінічну інформацію необхідно надавати в такому порядку:

- резюме біофармацевтичних досліджень та пов’язаних з ними аналітичних методів;

- резюме досліджень клінічної фармакології;

- резюме досліджень клінічної ефективності;

- резюме досліджень клінічної безпеки;

- загальний огляд окремих досліджень.

3.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 3:

- Зміст

- Основні дані

- Діюча речовина

Загальна інформація

- Номенклатура

- Структура

- Загальні властивості

Виробництво

- Виробник(и)

- Опис виробничого процесу та заходів контролю процесу

- Контроль матеріалів

- Заходи контролю критичних етапів і проміжної продукції

- Валідація та/або оцінювання процесу

- Розробка виробничого процесу

Опис характеристик

- Доказ структури та інші характеристики

- Домішки

Контроль діючих речовин

- Специфікація

- Аналітичні методики

- Валідація аналітичних методик

- Аналізи партій

- Обґрунтування специфікації

Референтні стандарти або матеріали

Система закупорювання контейнера

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки

- Протокол вивчення стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності

- Дані щодо стабільності

- Готовий лікарський засіб

Опис і склад лікарського засобу

Фармацевтична розробка

- Компоненти лікарського засобу

- Діюча речовина

- Допоміжні речовини

- Лікарський засіб

- Розробка складу

- Надлишки

- Фізико-хімічні та біологічні властивості

- Розробка виробничого процесу

- Система закупорювання контейнера

- Мікробіологічні характеристики

- Сумісність

Виробництво

- Виробник(и)

- Склад партії

- Опис виробничого процесу та заходів контролю процесу

- Заходи контролю критичних етапів і проміжної продукції

- Валідація та/або оцінювання процесу

Контроль допоміжних речовин

- Специфікації

- Аналітичні методики

- Валідація аналітичних методик

- Обґрунтування специфікацій

- Допоміжні речовини людського або тваринного походження

- Нові допоміжні речовини

Контроль готового лікарського засобу

- Специфікація(ї)

- Аналітичні методики

-Валідація аналітичних методик

- Аналізи партій

- Опис характеристик домішок

- Обґрунтування специфікації(й)

Референтні стандарти або матеріали

Система закупорювання контейнера

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновок

- Протокол вивчення стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності

- Дані щодо стабільності

- Додатки

- Приміщення та обладнання (лише для біологічних лікарських засобів)

- Оцінювання безпеки сторонніх агентів

- Допоміжні речовини

- Додаткова інформація для Європейського Співтовариства

- Схема валідації процесу для лікарського засобу

- Медичний виріб

- Сертифікат(и) відповідності

- Лікарські засоби, що містять матеріали тваринного та/або людського походження, або у виробничому процесі яких використовують такі матеріали (процедура ТГЕ)

- Покликання на літературні джерела

3.2. Зміст: основні принципи та вимоги

(1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, повинні містити для діючої речовини (речовин) і готового лікарського засобу всю відповідну інформацію про розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедури та вимоги до контролю якості, стабільність, а також опис складу та представлення готового лікарського засобу.

(2) Необхідно надати два основні блоки інформації: про діючу речовину (речовини) та готовий лікарський засіб відповідно.

(3) У цьому модулі додатково надається детальна інформація про вихідні матеріали та сировину, використовувані під час виробництва діючої речовини (речовин), а також про допоміжні речовини, що входять до складу готового лікарського засобу.

(4) Усі процедури та методи, використовувані для виробництва та контролю діючої речовини або речовин та готового лікарського засобу, необхідно достатньо детально описати, щоб їх можна було відтворити під час проведення контрольних тестувань на вимогу компетентного органу. Усі процедури тестування повинні відповідати стану наукового прогресу на момент їх проведення, а також пройти валідацію. Необхідно надати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються процедури тестування, включені до Європейської фармакопеї, цей опис необхідно замінити відповідним детальним покликанням на монографію (монографії) та загальну главу (глави).

(5) Монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх наведених у ній речовин, препаратів та лікарських форм. Стосовно інших речовин, кожна держава-член може вимагати дотримання її власної національної фармакопеї.

Проте, якщо матеріал, зазначений у Європейській фармакопеї або у фармакопеї держави-члена, був приготований у спосіб, що може залишати домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, необхідно вказати такі домішки та їхні граничні допустимі межі, а також описати відповідну процедуру тестування. У випадках, якщо специфікація, включена до монографії Європейської фармакопеї або національної фармакопеї держави-члена, може бути недостатньою для забезпечення якості речовини, компетентні органи можуть вимагати від власника дозволу на реалізацію більш відповідних специфікацій. Компетентні органи повинні інформувати органи, відповідальні за відповідну фармакопею. Власник дозволу на реалізацію повинен надати органам такої фармакопеї детальні відомості про підозрювану недостатність та додаткові застосовні специфікації.

Якщо використовуються аналітичні методики, включені до Європейської фармакопеї, цей опис необхідно замінити у кожній відповідній секції належним детальним покликанням на монографію (монографії) та загальну главу (глави).

(6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діюча або допоміжна речовина(-и) не описані ані в Європейській фармакопеї, ані в національній фармакопеї держави-члена, може бути прийнятною відповідність монографії фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен подати копію монографії, що супроводжується валідацією аналітичних методів, які наведені у монографії, з їх перекладом, за необхідності.

(7) Якщо діюча речовина та/або сировина і вихідний матеріал або допоміжна речовина (речовини) описані в монографії Європейської фармакопеї, заявник може подати заявку на отримання сертифіката відповідності, який, якщо він виданий Європейським директоратом з якості лікарських засобів, необхідно представити у відповідній секції цього модуля. Такі сертифікати відповідності монографії Європейської фармакопеї вважаються такими, що замінюють необхідні дані відповідних секцій, описаних у цьому модулі. Виробник повинен у письмовій формі підтвердити заявнику, що виробничий процес не змінювався з моменту видачі сертифіката відповідності Європейським директоратом з якості лікарських засобів.

(8) Щодо чітко визначеної діючої речовини виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати інформацію про:

(i) детальний опис виробничого процесу;

(ii) контроль якості в процесі виробництва; та

(iii) валідацію процесу;

що надається як окремий документ безпосередньо компетентним органам виробником діючої речовини у вигляді майстер-файлу на діючу речовину.

Проте у такому випадку виробник повинен надати заявнику всі дані, які можуть йому знадобитися для того, щоб взяти на себе відповідальність за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявнику письмове підтвердження того, що він забезпечить однорідність партій та не вноситиме зміни у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявника. Документи і дані, які супроводжують заявку на внесення таких змін, необхідно надавати компетентним органам; ці документи та відомості також надаються заявнику, якщо вони стосуються відкритої частини майстер-файлу на діючу речовину.

(9) Конкретні заходи для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин (матеріалів, отриманих від жуйних тварин): на кожному етапі виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використовуваних матеріалів Примітці до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її новим редакціям, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу. Продемонструвати відповідність зазначеній Примітці до Настанови можна шляхом подання сертифіката відповідності (бажано) відповідній монографії Європейської фармакопеї, який був виданий Європейським директоратом з якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для підтвердження цієї відповідності.

(10) Щодо сторонніх агентів необхідно надати інформацію з оцінкою ризику потенційного зараження такими сторонніми агентами як невірусного, так і вірусного походження, як це встановлено у відповідних настановах, а також у відповідній загальній монографії та загальній главі Європейської фармакопеї.

(11) Необхідно достатньо детально описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що можуть використовуватися на будь-якому етапі виробничого процесу та контролю лікарського засобу.

(12) Якщо застосовується та якщо потрібно, надається маркування знаком СЕ, що вимагається законодавством Співтовариства про медичні вироби.

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

3.2.1. Діюча речовина(и)

3.2.1.1. Загальна інформація та інформація, що стосується вихідних матеріалів і сировини

a) Необхідно надати інформацію про номенклатуру діючої речовини, у тому числі рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), назву згідно з Європейською фармакопеєю, якщо доцільно, та хімічну назву(и).

Надається структурна формула, у тому числі відносна та абсолютна стереохімія, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. За доцільності, для біотехнологічних лікарських засобів необхідно надати схематичну послідовність амінокислот та відносну молекулярну масу.

Необхідно надати список фізико-хімічних та інших відповідних властивостей діючої речовини, у тому числі біологічну активність для біологічних лікарських засобів.

b) Для цілей цього додатка вихідними матеріалами є усі матеріали, з яких виготовляється або екстрагується діюча речовина.

Для біологічних лікарських засобів вихідними матеріалами є будь-яка речовина біологічного походження, наприклад, мікроорганізми, органи і тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (у тому числі кров або плазма) людського або тваринного походження, а також біотехнологічні конструкції клітин (субстрати клітини, незалежно від того, чи є вони рекомбінантними або нерекомбінантними, у тому числі первинні клітини).

Біологічним лікарським засобом є засіб, діючою речовиною якого є біологічна речовина. Біологічною речовиною є речовина, що виготовляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису характеристик та визначення якості якої необхідна комбінація фізичних, хімічних та біологічних тестувань разом із описом виробничого процесу та контролю за ним. Біологічними лікарськими засобами вважаються такі: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, отримані з крові та плазми людини, як визначено у параграфах (4) і (10) статті 1 відповідно; лікарські засоби, що віднесені до сфери застосування частини A додатка до Регламенту (ЄЕС) № 2309/93; лікарські засоби для передової терапії, як визначено у частині IV цього додатка.

Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої речовини (речовин), але з яких така діюча речовина не отримується безпосередньо, наприклад, реагенти, живильні середовища, ембріональна теляча сироватка, добавки та буфери, які застосовують у хроматографії тощо, вважаються сировиною.

3.2.1.2. Процес виробництва діючої речовини (речовин)

a) Опис процесу виробництва діючої речовини представляє зобов’язання заявника щодо виробництва діючої речовини. Для належного опису виробничого процесу та заходів контролю процесу необхідно надати відповідну інформацію, встановлену в опублікованих Агентством настановах.

b) Необхідно перерахувати усі матеріали, необхідні для виробництва діючої речовини (речовин), із зазначенням етапів виробництва, на яких використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість та контроль таких матеріалів. Необхідно надати інформацію, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам щодо їхнього запланованого застосування.

Необхідно перерахувати сировину із документальним підтвердженням її якості та заходів контролю.

Необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та тестування.

c) До біологічних лікарських засобів застосовують наведені нижче додаткові вимоги.

Необхідно описати та документально підтвердити походження та історію вихідних матеріалів.

Щодо конкретних заходів для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин, заявник повинен продемонструвати відповідність діючої речовини Примітці до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її новим редакціям, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу.

У випадку використання банків клітин необхідно продемонструвати, що характеристики клітин залишилися незмінними на рівні пасажу, що використовується для виробництва, а також після нього.

Необхідно провести тестування посівних матеріалів, банків клітин, пулів сироватки або плазми та інших матеріалів біологічного походження, а також, за можливості, матеріалів, з яких вони були отримані, на наявність сторонніх агентів.

Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, відповідний матеріал необхідно використовувати, лише якщо його подальше обробляння забезпечує їх видалення та/або інактивацію, що підтверджується валідацією.

Щоразу, коли це можливо, виробництво вакцин повинне ґрунтуватись на системі посівних партій та відомих банках клітин. Щодо бактеріальних та вірусних вакцин, характеристики збудника інфекції демонструються на посівному матеріалі. Крім того, для живих вакцин стабільність характеристик атенуації демонструється на посівному матеріалі; якщо цього доказу недостатньо, характеристики атенуації також демонструються на етапі виробництва.

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідної сировини відповідно до положень, встановлених у частині III цього додатка.

Необхідно описати виробничі потужності та обладнання.

d) У відповідних випадках необхідно надавати інформацію про тестування та критерії прийнятності на кожному критичному етапі, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також процес валідації та/або досліджень з оцінювання.

e) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, відповідний матеріал необхідно використовувати, лише якщо його подальше обробляння забезпечує їх видалення та/або інактивацію, що підтверджується валідацією у відповідній секції, яка стосується оцінювання вірусної безпеки.

f) Необхідно передбачити опис та обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки та/або на об’єкті виробництва діючої речовини.

3.2.1.3. Опис характеристик діючої речовини (речовин)

Необхідно надати дані, що висвітлюють структуру та інші характеристики діючої речовини (речовин).

Необхідно надати підтвердження структури діючої речовини (речовин), ґрунтуючись на будь-яких фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також інформацію про домішки.

3.2.1.4. Контроль діючої речовини (речовин)

Необхідно надати детальну інформацію про специфікації, використовувані для звичайного контролю діючої речовини (речовин), обґрунтування вибору таких специфікацій, методів аналізу та їх валідації.

Необхідно представити результати контролю, проведеного на окремих партіях, виготовлених на етапі розробки.

3.2.1.5. Референтні стандарти або матеріали

Необхідно визначити і детально описати референтні препарати та стандарти. За доцільності, необхідно використовувати хімічні та біологічні референтні матеріали Європейської фармакопеї.

3.2.1.6. Контейнер та система закупорювання діючої речовини

Необхідно надати опис контейнера та системи (систем) закупорювання, а також їх специфікацій.

3.2.1.7. Стабільність діючої речовини (речовин)

a) Необхідно узагальнити інформацію про типи проведених досліджень, використані протоколи та отримані результати досліджень.

b) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі детальні результати досліджень стабільності, у тому числі інформацію про аналітичні методики, використані для отримання даних, а також валідацію цих методик.

c) Необхідно надати протокол дослідження стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності.

3.2.2. Готовий лікарський засіб

3.2.2.1. Опис і склад готового лікарського засобу

Необхідно надати опис готового лікарського засобу та його складу. Інформація повинна містити опис лікарської форми та складу засобу з переліком усіх складників готового лікарського засобу, їх кількості на одиницю дози, функції складників:

- діючої речовини (речовин);

- складників допоміжних речовин, незалежно від їх походження або використаної кількості, у тому числі барвників, консервантів, ад’ювантів, стабілізаторів, згущувачів, емульгаторів, смакових та ароматичних речовин тощо;

- складників, що призначені для прийому пацієнтом внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення, зовнішньої оболонки лікарських засобів (тверді капсули, м’які капсули, ректальні капсули, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);

- ці відомості необхідно доповнити будь-якими відповідними даними про тип контейнера та, за необхідності, спосіб закупорювання, разом з детальними даними про вироби, за допомогою яких такий лікарський засіб застосовуватимуть або вводитимуть, та які постачатимуть разом з лікарським засобом.

"Загальноприйнята термінологія", яку використовують під час опису компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень статті 8(3)(c), означає:

- для речовин, які наводяться у Європейській фармакопеї, або, за відсутності цього, в національній фармакопеї однієї з держав-членів - основна назва, зазначена у заголовку відповідної монографії, з покликанням на відповідну фармакопею;

- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я або, за відсутності такої, точна наукова назва; речовини, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, необхідно описати за допомогою заяви про те, як і з чого вони були приготовані, за необхідності супроводжуючи цю інформацію іншими відповідними деталями;

- для барвників - зазначення коду "Е", присвоєного їм у Директиві Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про наближення правил держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах (-24) та/або у Директиві Європейського Парламенту і Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники для використання у харчових продуктах (-25).

Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої речовини (речовин) у готових лікарських засобах, необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності у розрахунку на одиницю дози, на одиницю маси або на одиницю об’єму для кожної діючої речовини.

Для діючих речовин, що присутні у вигляді сполук або похідних, необхідно зазначати кількісне вираження за їх загальною масою, а за необхідності чи доцільності - за масою активної частини або частин молекули.

Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у заявці на отримання дозволу на реалізацію у будь-якій державі-члені, кількісні характеристики діючої речовини, яка є сіллю або гідратом, необхідно систематично виражати у перерахунку на масу активної частини або частин молекули. Для всіх лікарських засобів, для яких в подальшому надається дозвіл у державах-членах, їхній кількісний склад необхідно заявляти в однаковий спосіб для однієї й тієї ж діючої речовини.

Для речовин, які не можна визначати на молекулярному рівні, необхідно використовувати одиниці біологічної активності. Якщо Всесвітньою організацією охорони здоров’я була визначена міжнародна одиниця біологічної активності, використовують таку одиницю. Якщо міжнародна одиниця не визначена, одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, щоб надати однозначну інформацію про активність речовин, за необхідності використовуючи одиниці Європейської фармакопеї.

3.2.2.2. Фармацевтична розробка

Ця глава присвячена інформації про дослідження з розробки, що проводяться з метою встановлення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система закупорювання контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції для застосування відповідають цільовому застосуванню, визначеному в досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію.

Описані в цій главі дослідження відрізняються від звичайних контрольних тестувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу і характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність партій, дію та якість лікарського засобу. За доцільності, додаткові підтверджувальні дані повинні містити покликання на відповідні глави модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та модуля 5 (Звіти про клінічні дослідження) досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію.

a) Необхідно документально підтвердити сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку комбінованих лікарських засобів.

b) Необхідно документально обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо з огляду на їхні відповідні функції та концентрації.

c) Необхідно надати опис розробки готового засобу, беручи до уваги пропонований шлях введення та спосіб застосування.

d) Необхідно засвідчити наявність будь-яких надлишків у складі (складах).

e) Що стосується фізіохімічних та біологічних властивостей, необхідно розглянути та документально підтвердити будь-який параметр, пов’язаний з дією готового засобу.

f) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розбіжності між виробничим процесом (процесами), використовуваним для виробництва базових клінічних партій, і процесом, використовуваним для виробництва пропонованого готового лікарського засобу.

g) Необхідно документально підтвердити придатність контейнера та системи закупорювання, використовуваних для зберігання, перевезення та застосування готового засобу. Може виникнути потреба у розгляді потенційної взаємодії між лікарським засобом і контейнером.

h) Мікробіологічні властивості лікарської форми нестерильних та стерильних засобів повинні відповідати вимогам Європейської фармакопеї та документально підтверджуватися відповідно до таких вимог.

i) Для надання відповідної та підтверджувальної інформації щодо марковання, необхідно документально підтвердити сумісність готового лікарського засобу з розчинником (розчинниками) або дозаторами.

3.2.2.3. Процес виробництва готового лікарського засобу

а) Опис методу виробництва, який додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статті 8(3)(d), необхідно скласти у спосіб, щоб надати належний загальний огляд характеру виконуваних операцій.

Для цього він повинен включати принаймні:

- опис різних етапів виробництва, у тому числі заходи котролю процесу виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінювання того, чи можуть процеси, що використовуються для виробництва лікарської форми, викликати негативні зміни у компонентах;

- у випадку безперервного виробництва - детальний опис запобіжних заходів, вжитих для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;

- експериментальні дослідження, що валідують виробничий процес, у випадку використання нестандартних методів виробництва, або якщо це є критичним для лікарського засобу;

- для стерильних лікарських засобів - дані про використані процеси стерилізації та/або асептичні процедури;

- детальний склад партії.

Необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та тестування.

b) Необхідно включити відомості щодо контрольних тестувань засобу, які можуть проводитися на проміжному етапі виробничого процесу, з метою забезпечення сталості виробничого процесу.

Ці тестування важливі для перевірки відповідності лікарського засобу рецептурі, коли, як виняток, заявник пропонує аналітичний метод тестування готового лікарського засобу, який не включає аналіз усіх діючих речовин (або всіх компонентів допоміжної речовини, до яких застосовують такі самі вимоги, як і до діючих речовин).

Це ж саме застосовується, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних тестувань у процесі виробництва, зокрема, якщо лікарський засіб переважно визначають методом його приготування.

c) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних етапів виробництва або критичних аналізів, які використовуються у виробничому процесі.

3.2.2.4. Контроль допоміжних речовин

a) Необхідно перерахувати усі матеріали, необхідні для виробництва допоміжної речовини (речовин), із зазначенням етапів виробництва, на яких використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість та контроль таких матеріалів. Необхідно надати інформацію, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам щодо їхнього запланованого застосування.

Барвники повинні, у будь-якому випадку, задовольняти вимоги Директив 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Окрім цього, барвники повинні відповідати критеріям чистоти, що встановлені у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.

b) Для кожної допоміжної речовини необхідно надати детальні специфікації та їхнє обґрунтування. Аналітичні методики повинні бути описані та належним чином пройти валідацію.

c) Особливу увагу необхідно звернути на допоміжні речовини людського або тваринного походження.

Щодо конкретних заходів для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин, заявник повинен продемонструвати також і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Примітки до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її нових редакцій, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу.

Продемонструвати відповідність зазначеній вище Примітці до Настанови можна шляхом подання сертифіката відповідності відповідній монографії Європейської фармакопеї про трансмісивні губчасті енцефалопатії (бажано), або шляхом надання наукових даних для підтвердження цієї відповідності.

d) Нові допоміжні речовини

Для допоміжної речовини (речовин), що використовується в лікарському засобі вперше або передбачає новий шлях введення, необхідно надавати детальні дані про виробництво, характеристику та заходи контролю, з перехресним покликанням на підтверджувальні дані з безпеки, як доклінічні, так і клінічні, згідно з описаним вище форматом для діючої речовини.

Необхідно надати документ, що містить детальну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Цю інформацію необхідно підготувати у форматі, що передбачений модулем 3, присвяченим діючій речовині (речовинам).

Інформація про нову допоміжну речовину (речовини) може надаватися як окремий документ за форматом, описаним у параграфах вище. Якщо заявник не є виробником нової допоміжної речовини, такий окремий документ необхідно надати заявнику для подання компетентному органу.

Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини надається у модулі 4 досьє.

Результати клінічних досліджень надаються у модулі 5.

3.2.2.5. Контроль готового лікарського засобу

Для цілей контролю готового лікарського засобу партія лікарського засобу - це суб’єкт, що включає всі одиниці лікарської форми, які були виготовлені з однієї початкової кількості матеріалу та пройшли однакову послідовність виробничих та/або стерилізаційних операцій або, у випадку безперервного виробничого процесу, усі одиниці, виготовлені за певний проміжок часу.

Якщо належним чином не обґрунтовано інше, максимальне допустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому засобі не повинно перевищувати ± 5% на момент виробництва.

Необхідно надати детальну інформацію про специфікації (дата випуску та строк придатності), обґрунтування вибору таких специфікацій, методи аналізу та їх валідацію.

3.2.2.6. Референтні стандарти або матеріали

Необхідно визначити і детально описати референтні стандарти або матеріали, що використовуються для тестування готового лікарського засобу, якщо вони не були попередньо зазначені у секції, що стосується діючої речовини.

3.2.2.7. Контейнер та закупорювання готового лікарського засобу

Необхідно надати опис контейнера та систем закупорювання, у тому числі ідентифікацію кожного матеріалу первинного паковання, а також їх специфікації. Специфікації повинні містити опис та визначення. За доцільності, необхідно включити інформацію про нефармакопейні методи (з їх валідацією).

Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів необхідно надавати лише їх стислий опис. Для функціональних зовнішніх пакувальних матеріалів необхідно надавати додаткову інформацію.

3.2.2.8. Стабільність готового лікарського засобу

a) Необхідно узагальнити інформацію про типи проведених досліджень, використані протоколи та отримані результати досліджень;

b) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі детальні результати досліджень стабільності, у тому числі інформацію про аналітичні методики, використані для отримання даних, а також валідацію цих методик; для вакцин у відповідних випадках необхідно надати інформацію про кумулятивну стабільність.

c) Необхідно надати протокол дослідження стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності.

4.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 4:

- Зміст

- Звіти про результати досліджень

- Фармакологія

- Первинна фармакодинаміка

- Вторинна фармакодинаміка

- Фармакологія безпеки

- Фармакодинамічні взаємодії

- Фармакокінетика

- Аналітичні методики та звіти про валідацію

- Всмоктування

- Розподіл

- Метаболізм

- Виведення

- Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні)

- Інші фармакокінетичні дослідження

- Токсикологія

- Токсичність при одноразовому застосуванні

- Токсичність при повторному застосуванні

- Генотоксичність

- In vitro

- In vivo (у тому числі підтверджувальні токсикокінетичні дослідження)

- Канцерогенність

- Довгострокові дослідження

- Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості

- Інші дослідження

- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

- Фертильність і ранній ембріональний розвиток

- Ембріо-фетальний розвиток

- Пренатальний і постнатальний розвиток

- Дослідження з введення дози та/або оцінювання її впливу на молодих особинах (статевонезрілих тваринах)

- Місцева переносимість

- Інші дослідження токсичності

- Антигенність

- Імунотоксичність

- Дослідження механізмів дії

- Залежність

- Метаболіти

- Домішки

- Інше

- Покликання на літературні джерела

4.2. Зміст: основні принципи та вимоги

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

(1) Фармакологічні та токсикологічні тестування повинні визначати:

a) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов застосування людиною; вони оцінюються з урахуванням відповідного патологічного стану;

b) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками для пропонованого застосування людьми. Усі результати повинні бути достовірними та мати загальне застосування. За доцільності, під час планування експериментальних досліджень і оцінювання отриманих результатів необхідно використовувати математичні та статистичні методи.

Крім того, необхідно надати клінічну інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.

(2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог цього модуля для конкретного лікарського засобу; саме тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми тестування.

Під час визначення програми тестування необхідно враховувати таке:

усі тестування, які вимагають повторного введення засобу, повинні плануватися з огляду на ймовірну індукцію та інтерференцію антитіл;

необхідно розглянути питання дослідження репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності, а також можливого мутагенного та канцерогенного потенціалу. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина (речовини), а інші компоненти, валідація їх вилучення може замінити дослідження.

(3) Необхідно провести токсикологічні та фармакокінетичні дослідження допоміжної речовини, що використовується у фармацевтиці вперше.

(4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час зберігання, необхідно розглянути питання про токсикологічні дослідження продуктів розпаду.

4.2.1. Фармакологія

До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.

- По-перше, дії стосовно пропонованого терапевтичного застосування повинні бути належним чином досліджені та описані. За можливості, необхідно використовувати визнані та валідовані методики кількісного аналізу як in vivo, так і in vitro. Нові експериментальні методики повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити їх відтворення. Результати необхідно відображати за кількісними показниками, наприклад, у вигляді кривих доза-ефект, час-ефект тощо. За можливості, проводяться порівняння з даними про речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією.

- По-друге, заявник повинен дослідити потенційні небажані фармакодинамічні впливи речовини на фізіологічні функції. Дію лікарського засобу необхідно вивчати із застосуванням доз в межах очікуваного терапевтичного діапазону та вище. Якщо експериментальні методики не є стандартними процедурами, вони повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити їх відтворення; при цьому дослідник повинен підтвердити їх валідацію. Необхідно дослідити будь-які підозрювані зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення речовини.

Щодо фармакодинамічної взаємодії лікарського засобу, тестування комбінацій діючих речовин можуть визначатися або фармакологічними передумовами, або терапевтичними показаннями для застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне демонструвати такі взаємодії, що можуть зробити таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли пошук наукового обґрунтування такої комбінації здійснюється за допомогою експериментальних терапевтичних досліджень, дослідження повинне встановити можливість підтвердження на тваринах ефекту, що очікується від такої комбінації, а також, принаймні, необхідно дослідити значимість будь- яких виявлених побічних реакцій.

4.2.2. Фармакокінетика

Фармакокінетика - це вивчення шляху діючої речовини та її метаболітів в організмі, що охоплює вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму (біотрансформації) та виведення цих речовин.

Вивчення цих різних етапів може поводитися, в основному, за допомогою фізичних, хімічних або, можливо, біологічних методів, а також шляхом спостереження за фактичною фармакодинамічною активністю самої речовини.

Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов’язковими для визначення дозування для людини, для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо) та речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).

Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання матеріалу людського походження для порівняння з матеріалом тваринного походження (наприклад, зв’язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).

Необхідно провести фармакокінетичне дослідження усіх фармакологічно діючих речовин. У випадку нових комбінацій відомих речовин, що вже пройшли дослідження відповідно до положень цієї Директиви, фармакокінетичні дослідження не є обов’язковими, якщо це обґрунтовано результатами тестування токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.

Фармакокінетична програма розробляється таким чином, щоб забезпечити можливість порівняння та екстраполяції результатів від тварин на людину.

4.2.3. Токсикологія

a) Токсичність при одноразовому застосуванні

Тестування токсичності при одноразовому застосуванні означає якісне і кількісне вивчення токсичних реакцій, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться у лікарському засобі, у таких пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони фактично присутні у лікарському засобі.

Випробування токсичності при одноразовому застосуванні необхідно проводити згідно з відповідними настановами, які публікує Агентство.