Модуль 3
Положення модуля 3 застосовують до документів, поданих відповідно до статті 15 при спрощеній реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), а також до документів, що подаються для надання дозволу на інші гомеопатичні лікарські засоби, зазначені у статті 16(1), зі змінами, що наведені нижче.
a) Термінологія
Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, повинна відповідати латинській назві, зазначеній у Європейській фармакопеї, а у разі її відсутності - в офіційній фармакопеї держави-члена. За доцільності, необхідно зазначити традиційну назву (назви), що використовується у кожній державі-члені.
b) Контроль вихідних матеріалів
Відомості та документи щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, у тому числі щодо сировини та проміжних матеріалів до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі, які додаються до заявки, повинні супроводжуватися додатковими даними про гомеопатичну сировину.
Загальні вимоги до якості застосовуються до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також до проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі. Якщо можливо, необхідно провести аналіз у разі присутності токсичних компонентів, а також якщо якість кінцевого розведення неможливо контролювати через високий ступінь розведення. Необхідно детально описати кожен етап виробничого процесу від вихідних матеріалів до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі.
Якщо застосовуються розведення, ці етапи розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, встановлених у відповідній монографії Європейської фармакопеї або, у разі її відсутності, в офіційній фармакопеї держави-члена.
c) Контрольні тестування готового лікарського засобу
До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості; будь-які винятки вимагають належного обґрунтування заявником.
Необхідно ідентифікувати та провести аналіз всіх токсилогічних компонентів. Якщо за обґрунтованих причин неможливо ідентифікувати та/або провести аналіз всіх токсилогічно істотних компонентів, наприклад, через їх розведення у готовому лікарському засобі, якість необхідно продемонструвати за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.
d) Тестування стабільності
Необхідно продемонструвати стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичної сировини, як правило, дійсні також для розчинів/тритурацій, одержаних з такої сировини. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через ступінь розведення, можна розглянути дані щодо стабільності лікарської форми.
Модуль 4
Положення модуля 4 застосовують до спрощеної реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), з такими специфікаціями.
Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, необхідно обґрунтувати, чому, незважаючи на відсутність деяких досліджень, прийнятний рівень безпеки можна вважати доведеним.
4. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ
До заявок на лікарські засоби рослинного походження необхідно додавати повне досьє, в якому містяться наведені нижче конкретні дані.
Модуль 3
Положення модуля 3, у тому числі відповідність монографії (монографіям) Європейської фармакопеї, застосовують до дозволів на лікарські засоби рослинного походження. При цьому необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подання заявки.
Необхідно розглянути такі аспекти, характерні для лікарських засобів рослинного походження:
(1) Рослинні субстанції та рослинні препарати
Для цілей цього додатка термін "рослинні субстанції та препарати" вважається еквівалентним терміну "рослинні лікарські засоби та рослинні лікарські препарати", наведеному у Європейській фармакопеї.
Стосовно номенклатури рослинної субстанції, необхідно вказати наукову назву рослини відповідно до біноміальної системи (рід, вид, різновид та автор), хемотип (за доцільності), частини рослини, означення рослинної субстанції, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
Стосовно номенклатури рослинного препарату, необхідно вказати наукову назву рослини відповідно до біноміальної системи (рід, вид, різновид та автор), хемотип (за доцільності), частини рослини, означення рослинного препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и) для екстрагування, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
При підготовці секції, що стосується структури рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку, необхідно надавати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, у тому числі відносну та абсолютну стереохімію, молекулярну формулу та відносну молекулярну масу), а також інформацію про інші компоненти.
При підготовці секції, що стосується виробника рослинної субстанції, необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного постачальника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничний об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва/збору та випробування рослинної субстанції, якщо це доцільно.
При підготовці секції, що стосується виробника рослинного препарату, необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та випробування рослинного препарату, якщо це доцільно.
Стосовно опису виробничого процесу та заходів контролю за виробництвом рослинної субстанції, необхідно надати інформацію, у якій належним чином описано виробництво рослини та заготівлю рослинної сировини, у тому числі географічне джерело лікарської рослини, а також умови культивування, збору, висушування та зберігання.
Стосовно опису виробничого процесу та контролю за виробництвом рослинного препарату, необхідно надати інформацію, у якій належним чином описаний процес виробництва рослинного препарату, включаючи опис обробляння, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.
Стосовно розробки виробничого процесу, у відповідних випадках, необхідно надати короткий опис розробки рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів) з урахуванням пропонованого шляху введення та застосування. У відповідних випадках необхідно розглянути результати порівняння фітохімічного складу рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), за доцільності, що використовуються на підтримку бібліографічних даних, а також рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), що містяться як діюча речовина у готовому лікарському засобі рослинного походження, для якого подано заявку на отримання дозволу.
Стосовно доказу структури та інших характеристик рослинної субстанції, потрібно надати інформацію про ботанічні, макроскопічні та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність, за необхідності.
Стосовно доказу структури та інших характеристик рослинного препарату, потрібно надати інформацію про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність, за необхідності.
Необхідно надати специфікації для рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.
Необхідно надати опис аналітичних методик, використовуваних для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.
Щодо валідації аналітичних методик, необхідно надати аналітичну інформацію щодо валідації, у тому числі експериментальні дані для аналітичних методик, використовуваних для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.
Стосовно аналізу партій, необхідно надати опис партій та результати аналізу партій рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку, у тому числі для фармакопейних субстанцій.
За доцільності, необхідно надати обґрунтування специфікацій рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів).
Необхідно надати інформацію про референтні стандарти або референтні матеріали, використовувані для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.
Якщо рослинна субстанція або рослинний препарат описані в монографії, заявник може подати заявку на отримання сертифіката відповідності, що видається Європейським директоратом з якості лікарських засобів.
(2) Лікарські засоби рослинного походження
Стосовно розробки складу необхідно надати короткий опис розробки лікарського засобу рослинного походження з урахуванням пропонованого шляху введення та застосування. За доцільності, необхідно розглянути результати порівняння фітохімічного складу засобів, що використовуються на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу рослинного походження, щодо якого подано заявку на отримання дозволу.
5. ОРФАННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
- У випадку орфанного лікарського засобу, у розумінні Регламенту (ЄС) № 141/2000, можна застосовувати загальні положення частини II-6 (виняткові обставини). У такому випадку заявник повинен обґрунтувати у резюме доклінічних досліджень та клінічних випробувань причини, з яких неможливо надати повну інформацію, а також надати обґрунтування співвідношення ризик/користь для відповідних орфанних лікарських засобів.
- Якщо заявник на дозвіл на реалізацію для орфанного лікарського засобу покликається на положення статті 10(1)(a)(ii) та частину II-1 цього додатка (добре усталене медичне використання), для підтвердження систематичного та задокументованого застосування відповідної речовини, як відступ від застосовних положень, можна покликатися на застосування такої речовини відповідно до положень статті 5 цієї Директиви.
ЧАСТИНА IV
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ПЕРЕДОВОЇ ТЕРАПІЇ
1. ВСТУП
Заявки на отримання дозволу на реалізацію на лікарські засоби для передової терапії, визначені у пункті (a) статті 2 (1) Регламенту (ЄС) № 1394/2007, повинні відповідати вимогам до формату (модулі 1, 2, 3, 4 та 5), що описані у частині I цього додатка.
Застосовуються технічні вимоги до модулів 3, 4 і 5 для біологічних лікарських засобів, що описані у частині I цього додатка. Спеціальні вимоги до лікарських засобів для передової терапії, описані у секціях 3, 4 і 5 цієї частини, пояснюють застосування вимог частини I до лікарських засобів для передової терапії. Крім того, у разі необхідності та враховуючи специфіку лікарських засобів для передової терапії, встановлені додаткові вимоги.
З огляду на особливу природу лікарських засобів для передової терапії, для визначення ступеня якості, доклінічних та клінічних даних, які необхідно включити до заявки на отримання дозволу на реалізацію, можна застосовувати підхід, який ґрунтується на оцінюванні ризиків, відповідно до наукових настанов, що стосуються якості, безпеки та ефективності лікарських засобів, зазначених у пункті 4 "Вступ і загальні принципи".
Аналіз ризиків може охоплювати весь процес розробки. Фактори ризику, що можуть розглядатися, включають: походження клітин (аутологічних, алогенних, ксеногенних), здатність до проліферації та/ або диференціювання та ініціювання імунної реакції, рівень маніпуляцій з клітинами, поєднання клітин з біологічно активними молекулами або структурними матеріалами, природу лікарських засобів генної терапії, ступінь здатності вірусів або мікроорганізмів, використовуваних in vivo, до реплікації, рівень інтеграції послідовностей нуклеїнових кислот або генів у геномі, довготривалу функціональність, онкогенний ризик та спосіб введення або застосування.
Відповідні доступні доклінічні та клінічні дані або досвід з іншими пов’язаними лікарськими засобами для передової терапії також можуть розглядатися під час аналізу ризиків.
Будь-які відхилення від вимог цього додатка необхідно науково обґрунтувати у модулі 2 досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію. Описаний вище аналіз ризиків, у разі його застосування, необхідно включити та описати у модулі 2. У цьому випадку необхідно розглянути використовувану методологію, характер виявлених ризиків та наслідки підходу, що ґрунтується на оцінюванні ризиків, для програми розробки та оцінювання, а також описати будь-які відхилення від вимог цього додатка в результаті аналізу ризиків.
2. ТЕРМІНИ ТА ОЗНАЧЕННЯ
Для цілей цього додатка, окрім термінів та означень, встановлених у Регламенті (ЄС) № 1394/2007, застосовуються терміни та означення, наведені у секціях 2.1 та 2.2.
2.1. Лікарський засіб генної терапії
Лікарський засіб генної терапії означає біологічний лікарський засіб, що має такі характеристики:
(a) містить діючу речовину, яка містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти, що застосовується або вводиться людям для регулювання, відновлення, заміни, додавання чи вилучення послідовності генів;
(b) його терапевтична, профілактична або діагностична дія безпосередньо пов’язана з послідовністю рекомбінантної нуклеїнової кислоти, яку він містить, або з продуктом експресії генів цієї послідовності.
До лікарських засобів генної терапії не належать вакцини проти інфекційних захворювань.
2.2. Лікарський засіб соматоклітинної терапії
Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає біологічний лікарський засіб, що має такі характеристики:
(a) містить або складається з клітин або тканин, що піддавалися значним маніпуляціям, в результаті яких змінилися біологічні характеристики, фізіологічні функції або структурні властивості, важливі для призначеного клінічного застосування, або з клітин чи тканин, які не призначені для використання для такої ж самої важливої функції (функцій) у реципієнта та донора;
(b) представлений як такий, що має властивості, або застосовується чи вводиться людям з метою лікування, профілактики або діагностики захворювання завдяки фармакологічній, імунологічній або метаболічній дії його клітин чи тканин.
Зокрема, для цілей пункту (a), маніпуляції, наведені у додатку I до Регламенту (ЄС) № 1394/2007, не вважаються значними маніпуляціями.
3. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 3
3.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії
Необхідно надати опис системи простежуваності, яку власник дозволу на реалізацію має намір створити і підтримувати для забезпечення простежуваності окремого засобу, його вихідних матеріалів і сировини, у тому числі всіх речовин, які можуть контактувати з клітинами або тканинами, які він може містити, на всіх етапах отримання, виробництва, пакування, зберігання, транспортування та постачання засобу в лікарню, установу або заклад приватної практики, що використовує засіб.
Система простежуваності повинна доповнювати і відповідати вимогам, встановленим Директивою Європейського Парламенту і Ради 2004/23/ЄС (-29), до клітин і тканин людини, окрім клітин крові, а також Директивою 2002/98/ЄС, до клітин крові людини.
3.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії
3.2.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали
3.2.1.1. Лікарський засіб генної терапії, що містить послідовність (послідовності) рекомбінантної нуклеїнової кислоти або генетично модифікований мікроорганізм (мікроорганізми) чи вірус (віруси)
Готовий лікарський засіб повинен складатися із послідовності (послідовностей) нуклеїнової кислоти або генетично модифікованого мікроорганізму (мікроорганізмів) чи вірусу (вірусів) і представляти собою лікарську форму в кінцевому первинному пакованні для цільового медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним виробом або активним медичним виробом, що імплантується.
Діюча речовина повинна складатися із послідовності (послідовностей) нуклеїнових кислот або генетично модифікованого мікроорганізму (мікроорганізмів) чи вірусу (вірусів).
3.2.1.2 Лікарський засіб генної терапії, що містить генетично модифіковані клітини
Готовий лікарський засіб повинен складатися із генетично модифікованих клітин і представляти собою лікарську форму в кінцевому первинному пакованні для цільового медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним виробом або активним медичним виробом, що імплантується.
Діюча речовина повинна складатися з клітин, генетично модифікованих одним із засобів, описаних у секції 3.2.1.1 вище.
3.2.1.3 У випадку засобів, що складаються з вірусів або вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, з яких отриманий вірусний вектор, тобто головний посівний матеріал вірусного вектора або плазміди, які використовують для трансфекції пакувальних клітин, та головний банк клітин пакувальної клітинної лінії.
3.2.1.4. У випадку засобів, що складаються з плазмід, невірусних векторів та генетично модифікованого організму (організмів), окрім вірусів та вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для створення виробничої клітини, тобто плазміда, бактерія-носій та головний банк клітин рекомбінантних мікробіологічних клітин.
3.2.1.5. У випадку генетично модифікованих клітин, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, вектор і людські або тваринні клітини. Принципи належної виробничої практики застосовуються з початку використання системи банку для виробництва вектора й надалі.
3.2.2. Спеціальні вимоги
Окрім вимог, встановлених у секціях 3.2.1 та 3.2.2 частини I цього додатка, застосовують такі вимоги:
(a) необхідно надати інформацію про всі вихідні матеріали, використовувані для виробництва діючої речовини, включаючи продукти, необхідні для генетичної модифікації клітин людини або тварини і, за необхідності, подальші культури і консервування генетично модифікованих клітин, беручи до уваги можливу відсутність етапів очищення;
(b) для засобів, що містять мікроорганізм або вірус, необхідно надати дані про генетичну модифікацію, аналіз послідовностей, атенуацію вірулентності, тропізм для конкретних типів тканин і клітин, залежність клітинного циклу мікроорганізму або вірусу, патогенність і характеристики батьківського штаму;
(c) у відповідних секціях досьє необхідно описати технологічні домішки та споріднені домішки, та, зокрема, контамінацію вірусами, здатними до реплікації, якщо вектор запланований бути нездатним до реплікації;
(d) для плазмід кількісна оцінка різних їх форм здійснюється протягом всього строку придатності засобу;
(e) для генетично модифікованих клітин необхідно перевіряти характеристики клітин до та після генетичної модифікації, а також до і після будь-якого подальшого заморожування/зберігання.
Окрім спеціальних вимог до лікарських засобів генної терапії, до генетично модифікованих клітин застосовують вимоги щодо якості для лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії (див. секцію 3.3).
3.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії
3.3.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали
Готовий лікарський засіб повинен складатися з діючої речовини і представляти собою лікарську форму в первинному пакованні для цільового медичного застосування, та в його кінцевій комбінації для комбінованих лікарських засобів для передової терапії.
Діюча речовина повинна складатися з інженерних клітин та/або тканин.
Додаткові речовини (наприклад, скаффолди, матриці, вироби, біоматеріали, біомолекули та/або інші компоненти), які комбінуються з маніпульованими клітинами, невід’ємною частиною яких вони є, вважаються вихідними матеріалами, навіть якщо вони не є біологічними за походженням.
Матеріали, що використовуються під час виробництва діючої речовини (наприклад, живильні середовища, фактори росту) та не призначені для формування частини діючої речовини, вважаються сировиною.
3.3.2. Спеціальні вимоги
Окрім вимог, встановлених у секціях 3.2.1 та 3.2.2 частини I цього додатка, застосовують такі вимоги:
2.3.2.1. Вихідні матеріали
(a) Необхідно надати стислу інформацію про донорський матеріал, придбання і тестування людських тканин і клітин, використовуваних як вихідні матеріали і виготовлених відповідно до Директиви 2004/23/ЄС. У разі використання нездорових клітин або тканин (наприклад, ракової тканини) як вихідних матеріалів, їх використання необхідно обґрунтувати.
(b) Якщо популяції алогенних клітин сформовані в пули, необхідно описати стратегії формування пулу та заходи із забезпечення простежуваності.
(c) Потенційну варіабельність, внесену за допомогою людських або тваринних клітин і тканин, необхідно розглядати як частину валідації виробничого процесу, характеристики діючої речовини і готового засобу, розробку аналізів, визначення специфікацій та стабільності.
(d) Для ксеногенних клітинних засобів необхідно надати інформацію про походження тварин (наприклад, географічне походження, умови утримання, вік), особливі критерії прийнятності, заходи із попередження та моніторингу інфекцій у тварин, що є джерелами/донорами, тестування тварин на наявність збудників інфекцій, у тому числі мікроорганізмів і вірусів, що передаються вертикально, а також докази придатності приміщень для утримання тварин.
(e) Для клітинних засобів, отриманих із генетично модифікованих тварин, необхідно описати спеціальні характеристики клітин, пов’язаних з генетичною модифікацією. Необхідно надати детальний опис методики створення і характеристику трансгенної тварини.
(f) До генетичної модифікації клітин застосовують технічні вимоги, зазначені у секції 3.2.
(g) Необхідно описати та обґрунтувати режими тестування будь-якої додаткової речовини (скаффолдів, матриць, виробів, біоматеріалів, біомолекул або інших складників), які комбінуються з інженерними клітинами, невід’ємною частиною яких вони є.
(h) Для скаффолдів, матриць і виробів, які підпадають під визначення медичного виробу або активного медичного виробу, що імплантується, необхідно надавати інформацію відповідно до секції 3.4 для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії.
3.3.2.2. Виробничий процес
(a) Виробничий процес повинен бути валідованим для забезпечення однорідності партій і послідовності процесів, функціональної цілісності клітин під час виробництва і транспортування до моменту застосування або введення, а також належного стану диференціації.
(b) Якщо клітини вирощуються безпосередньо всередині або на матриці, скаффолді або виробі, необхідно надати інформацію про валідацію процесу культивування клітинних культур стосовно росту клітин, функцій та цілісності комбінації.
3.3.2.3. Характеристики та стратегія контролю
(a) Необхідно надати відповідну інформацію про характеристики клітинної популяції або клітинної комбінації, що стосується ідентичності, чистоти (наприклад, випадкові мікробні агенти і клітинні забруднювачі), життєздатності, активності, каріології, онкогенності та придатності для призначеного медичного застосування. Необхідно продемонструвати генетичну стабільність клітин.
(b) Необхідно надати інформацію про якісний і, за можливості, кількісний склад споріднених і технологічних домішок, а також про будь-який матеріал, який здатний утворювати продукти розпаду під час виробництва. Необхідно обґрунтувати ступінь визначення домішок.
(c) Якщо деякі тестування перед випуском неможливо виконати на діючій речовині або готовому засобі, а лише на основних проміжних матеріалах та/або безпосередньо під час виробництва, це необхідно обґрунтувати.
(d) Якщо компонентами клітинних засобів є біологічно активні молекули (наприклад, фактори росту, цитокіни), необхідно охарактеризувати їхній вплив і взаємодію з іншими компонентами діючої речовини.
(e) Якщо тривимірна структура є частиною цільової функції, стан диференціації, структурну і функціональну організацію клітин і, у відповідних випадках, отримувану позаклітинну матрицю необхідно включити до характеристики таких клітинних засобів. Якщо необхідно, доклінічні дослідження повинні доповнювати фізико-хімічну характеристику.
3.3.2.4. Допоміжні речовини
Для допоміжної речовини (речовин), використовуваної у лікарських засобах на основі клітин або тканин (наприклад, компоненти транспортного середовища), застосовують вимоги до нових допоміжних речовин, що встановлені у частині I цього додатка, окрім випадків, коли наявні дані про взаємодію між клітинами або тканинами та допоміжними речовинами.
3.3.2.5. Дослідження розробок
Опис програми розробок повинен стосуватися вибору матеріалів та процесів. Зокрема, необхідно розглянути цілісність клітинної популяції як у кінцевому складі.
3.3.2.6. Референтні матеріали
Необхідно задокументувати і охарактеризувати референтний стандарт, який є важливим і специфічним для діючої речовини та/або готового засобу.
3.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів для передової терапії, які містять медичні вироби
3.4.1. Лікарський засіб для передової терапії, що містить вироби, передбачені статтею 7 Регламенту (ЄС) № 1394/2007
Необхідно надати опис фізичних характеристик та дії засобу, а також опис методів розробки дизайну продукту.
Необхідно описати взаємодію та сумісність генів, клітин та/або тканин і структурних компонентів.
3.4.2. Комбіновані лікарські засоби для передової терапії, визначені у статті 2(1)(d) Регламенту (ЄС) № 1394/2007
До клітинної або тканинної складової комбінованого лікарського засобу для передової терапії необхідно застосовувати спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії, викладені у секції 3.3, а у випадку генетично модифікованих клітин - спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії, викладені у секції 3.2.
Медичний виріб або активний медичний виріб, що імплантується, може бути невід’ємною частиною діючої речовини. Якщо медичний виріб або активний медичний виріб, що імплантується, комбінується з клітинами під час виробництва, застосування або введення готових засобів, вони вважаються невід’ємною частиною готового засобу.
Необхідно надати інформацію, що стосується медичного виробу або активного медичного виробу, що імплантується (які є невід’ємною частиною діючої речовини або готового засобу), що є важливою для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії. Така інформація повинна включати:
(a) інформацію про вибір та цільову функцію медичного виробу або медичного виробу, що імплантується, та демонстрацію сумісності засобу з іншими компонентами засобу;
(b) докази відповідності частини медичного виробу основним вимогам, встановленим у додатку I до Директиви Ради 93/42/ЄЕС (-30), або відповідності частини активного медичного виробу, що імплантується, основним вимогам, встановленим у додатку 1 до Директиви Ради 90/385/ЄЕС (-31);
(c) у відповідних випадках, докази відповідності медичного виробу або медичного виробу, що імплантується, вимогам до ГЕ ВРХ/ТГЕ, що встановлені у Директиві Комісії 2003/32/ЄС (-32);
(d) за наявності, результати будь-якого оцінювання частини медичного виробу або частини активного медичного виробу, що імплантується, нотифікованим органом відповідно до Директиви 93/42/ЄЕС або Директиви 90/385/ЄЕС.
На вимогу компетентного органу, що розглядає заяву, нотифікований орган, який провів оцінювання, передбачене пунктом (d) цієї секції, повинен надати будь-яку інформацію, що стосується результатів оцінювання, відповідно до Директиви 93/42/ЄЕС або Директиви 90/385/ЄЕС. Вона може включати інформацію та документи, що зазначені у відповідній заявці на оцінювання відповідності, якщо вони необхідні для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії в цілому.
4. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 4
4.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії
Вимоги частини I модуля 4 цього додатка до фармакологічного і токсикологічного тестування лікарських засобів не завжди можуть бути доцільними у зв’язку з унікальними і різноманітними структурними та біологічними властивостями лікарських засобів для передової терапії. Технічні вимоги, викладені у секціях 4.1, 4.2 і 4.3 нижче, пояснюють застосування вимог частини I цього додатка до лікарських засобів для передової терапії. Де це доречно та враховуючи специфіку лікарських засобів для передової терапії, встановлюються додаткові вимоги.
Підстави для доклінічної розробки і критерії вибору відповідних видів і моделей (in vitro та in vivo) необхідно розглянути та обґрунтувати в огляді доклінічних даних. Обрана модель (моделі) випробування на тваринах може включати тварин з ослабленим імунітетом, нокаутних, гуманізованих або трансгенних тварин. Необхідно розглянути застосування гомологічних моделей (наприклад, мишачі клітини, проаналізовані на мишах) або моделей, що імітують захворювання, особливо для досліджень імуногенності та імунотоксичності.
На додаток до вимог частини I, необхідно надати інформацію про безпеку, стабільність та біосумісність усіх структурних компонентів (таких як матриці, скаффолди і вироби) і будь-яких додаткових речовин (таких як клітинні продукти, біомолекули, біоматеріали та хімічні речовини), що присутні у готовому засобі. Необхідно враховувати їхні фізичні, механічні, хімічні та біологічні властивості.
4.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії
Для визначення обсягу і типу доклінічних досліджень, необхідних для визначення доцільного рівня доклінічних даних з безпеки, необхідно враховувати проект і тип лікарського засобу генної терапії.
4.2.1. Фармакологія
(a) Необхідно забезпечити проведення in vitro та in vivo досліджень дій, пов’язаних з пропонованим терапевтичним застосуванням (тобто фармакодинамічних досліджень типу "підтвердження концепції") з використанням моделей та відповідних видів тварин для демонстрації того, що послідовність нуклеїнових кислот досягає цільової мети (цільового органу або клітин) і виконує свою цільову функцію (рівень експресії і функціональної активності). Необхідно зазначити тривалість дії функції послідовності нуклеїнових кислот та пропонований режим дозування під час клінічних досліджень.
(b) Вибірковість цілі: Якщо лікарський засіб генної терапії призначений для виконання вибіркових функцій або функцій, обмежених цілями, необхідно надати результати досліджень, що підтверджують специфіку і тривалість його функціональних можливостей і активності у цільових клітинах і тканинах.
4.2.2. Фармакокінетика
(a) Дослідження біорозподілу повинні включати дослідження персистенції, кліренсу та мобілізації. Дослідження біорозподілу повинні додатково враховувати ризик трансмісії зародкової лінії.
(b) Необхідно надати результати досліджень виділення та ризику передачі третім особам, разом з оцінюванням ризику для довкілля, окрім випадків, коли інший підхід належним чином обґрунтований в заявці з огляду на тип відповідного лікарського засобу.
4.2.3. Токсикологія
(a) Необхідно оцінити токсичність готового лікарського засобу генної терапії. Крім того, залежно від типу засобу, необхідно враховувати індивідуальні тестування діючих і допоміжних речовин, а також оцінити in vivo ефект засобів, пов’язаних з експресованою послідовністю нуклеїнових кислот, не призначених для фізіологічних функцій.
(b) Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні можна поєднати з фармакологічними дослідженнями безпеки та фармакокінетичними дослідженнями, наприклад, для вивчення персистенції.
(c) Необхідно передбачити дослідження токсичності при повторному введенні, якщо планується багаторазове введення засобу людині. Спосіб та схема введення повинні щонайточніше відображати заплановане клінічне дозування. Для тих випадків, коли одноразове введення може призвести до пролонгованої функціональності послідовності нуклеїнових кислот у людини, необхідно розглянути можливість проведення досліджень токсичності при повторному введенні. Тривалість досліджень може бути більшою, ніж для стандартних досліджень токсичності, що залежить від персистенції лікарського засобу генної терапії та очікуваних потенційних ризиків. Необхідно обґрунтувати тривалість дослідження.
(d) Необхідно дослідити генотоксичність. Однак стандартні дослідження генотоксичності проводяться лише тоді, коли вони необхідні для тестування конкретної домішки або компонента системи доставки.
(e) Необхідно дослідити канцерогенність. Стандартні дослідження канцерогенності на прикладі тривалості життя гризунів не вимагаються. Проте, залежно від типу засобу, онкогенний потенціал необхідно оцінювати на відповідних in vivo/in vitro моделях.
(f) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства: Необхідно надати результати досліджень про вплив на фертильність і загальну репродуктивну функцію. Необхідно забезпечити проведення досліджень ембріофетальної та перинатальної токсичності і передачі зародкової лінії, якщо інше не обґрунтовано належним чином у заявці з огляду на тип відповідного засобу.
(g) Додаткові дослідження токсичності
- Дослідження інтеграції: для будь-яких лікарських засобів генної терапії необхідно передбачити дослідження інтеграції, окрім випадків, коли їх відсутність є науково обґрунтованою, наприклад, коли послідовність нуклеїнових кислот не входитиме до ядра клітини. Для лікарських засобів генної терапії, здатність до інтеграції яких не передбачається, дослідження інтеграції проводяться у разі, якщо дані біорозподілу вказують на наявність ризику передачі зародкової лінії.
- Імуногенність та імунотоксичніть: необхідно вивчити потенційні імуногенні та імунотоксичні ефекти.
4.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії
4.3.1. Фармакологія
(a) Для демонстрації підтведження концепції достатньо результатів первинних фармакологічних досліджень. Необхідно вивчити взаємодію клітинних засобів з навколишніми тканинами.
(b) Необхідно визначити кількість засобу, потрібну для досягнення бажаного ефекту/ефективної дози, і, залежно від типу лікарського засобу, частоту дозування.
(c) Необхідно враховувати вторинні фармакологічні дослідження для оцінювання потенційних фізіологічних ефектів, не пов’язаних з бажаним терапевтичним ефектом лікарських засобів соматоклітинної терапії, засобів тканинної інженерії або додаткових речовин, оскільки біологічно активні молекули, окрім відповідних білків, можуть секретуватися або відповідні білки можуть мати небажані ділянки-мішені.
4.3.2. Фармакокінетика
(a) Традиційні фармакокінетичні дослідження для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення не вимагаються. Однак необхідно дослідити такі параметри, як життєздатність, тривалість життя, розподіл, ріст, диференціація та міграція, якщо інше не обґрунтовано належним чином у заявці з огляду на тип відповідного лікарського засобу.
(b) Для лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії, які систематично продукують активні біомолекули, необхідно провести дослідження розподілу, тривалості дії та рівня експресії цих молекул.
4.3.3. Токсикологія
(a) Необхідно оцінити токсичність готового засобу. Необхідно враховувати індивідуальні тестування діючої речовини (речовин), допоміжних речовин, додаткових речовин та будь-яких технологічних домішок.
(b) Тривалість спостережень може бути більшою, ніж за стандартних досліджень токсичності, при цьому необхідно враховувати очікуваний життєвий цикл лікарського засобу разом з його фармакодинамічними та фармакокінетичними характеристиками. Необхідно обґрунтувати тривалість дослідження.
(c) Традиційні дослідження канцерогенності та генотоксичності не вимагаються, окрім випадків, коли лікарський засіб має онкогенний потенціал.
(d) Необхідно вивчити потенційні імуногенні та імунотоксичні ефекти.
(e) У випадку клітинних засобів, які містять клітини тварин, необхідно розглянути пов’язані конкретні питання щодо безпеки, такі як ризик передачі людям ксеногенних патогеннів.
5. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 5
5.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії
5.1.1. Спеціальні вимоги, наведені у цій секції частини IV, є додатковими вимогами до тих, що викладені в модулі 5 частини I цього додатка.
5.1.2. Якщо клінічне застосування лікарських засобів для передової терапії потребує спеціальної супутньої терапії і включає хірургічні процедури, необхідно дослідити та описати терапевтичну процедуру в цілому. Необхідно надати інформацію про стандартизацію та оптимізацію таких процедур під час клінічної розробки.
У разі якщо медичні вироби, що використовуються під час хірургічних процедур із застосування, імплантації або введення лікарського засобу для передової терапії, можуть вплинути на ефективність або безпеку лікарського засобу для передової терапії, необхідно надати інформацію про такі вироби.
Необхідно визначити спеціальну кваліфікацію, яка вимагається для проведення процедур із застосування, імплантації, введення або нагляду. У відповідних випадках необхідно надати план підготовки медичних працівників щодо проведення процедур із використання, застосування, імплантації або введення таких засобів.
5.1.3. З огляду на це та зважаючи на природу лікарських засобів для передової терапії, процес їх виробництва може змінюватися під час клінічної розробки, а тому можуть знадобитися додаткові дослідження для демонстрації порівнянності.
5.1.4. Під час клінічної розробки необхідно розглянути ризики, пов’язані з потенційними збудниками інфекцій або використанням матеріалів, отриманих із джерел тваринного походження, а також заходи, вжиті для зниження таких ризиків.
5.1.5. Вибір дози і режим застосування визначається під час досліджень з визначення дози.
5.1.6. Ефективність пропонованих показань для застосування необхідно підтвердити відповідними результатами клінічних досліджень з використанням клінічно важливих кінцевих точок оцінювання призначеного застосування. За певних клінічних умов можуть знадобитися докази довгострокової ефективності. Необхідно надати стратегію оцінювання довгострокової ефективності.
5.1.7. Стратегію довгострокового нагляду за безпекою та ефективністю необхідно включити в план управління ризиками.
5.1.8. Для комбінованих лікарських засобів для передової терапії дослідження безпеки та ефективності розробляються для комбінованих засобів у цілому і проводяться на них.
5.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії
5.2.1. Фармакокінетичні дослідження у людини
Фармакокінетичні дослідження у людини повинні включати такі аспекти:
(a) дослідження виділення мікроорганізму для вивчення виведення лікарського засобу генної терапії;
(b) дослідження біорозподілу;
(c) фармакокінетичні дослідження лікарського засобу і фрагментів експресії генів (наприклад, експресовані білки або геномні підписи).
5.2.2. Фармакодинамічні дослідження у людини
Під час фармакодинамічних досліджень у людини необхідно розглянути експресію і функцію послідовності нуклеїнової кислоти після введення лікарського засобу генної терапії.
5.2.3. Дослідження безпеки
Під час дослідження безпеки необхідно розглянути такі аспекти:
(a) поява здатного до реплікації вектора;
(b) поява нових штамів;
(c) реасортація існуючих геномних послідовностей;
(d) неопластична проліферація внаслідок інсерційної мутагенності.
5.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії
5.3.1. Лікарські засоби соматоклітинної терапії, механізм дії яких заснований на виробництві певної активної біомолекули(біомолекул)
Щодо лікарських засобів соматоклітинної терапії, механізм дії яких заснований на виробництві певної активної біомолекули(біомолекул), необхідно розглянути фармакокінетичні характеристики таких молекул (зокрема розподіл, тривалість та рівень експресії), за доцільності.
5.3.2. Біорозподіл, персистенція і тривале приживлення компонентів лікарських засобів соматоклітинної терапії
Біорозподіл, персистенція і тривале приживлення компонентів лікарського засобу соматоклітинної терапії розглядаються під час клінічної розробки.
5.3.3. Дослідження безпеки
Під час дослідження безпеки необхідно розглянути такі аспекти:
(a) розподіл та приживлення після введення;
(b) ектопічне приживлення;
(c) онкогенна трансформація та клональна відповідність клітин/тканин.
5.4. Спеціальні вимоги до засобів тканинної інженерії
5.4.1 Фармакокінетичні дослідження
Якщо традиційні фармакокінетичні дослідження не мають значення для лікарських засобів тканинної інженерії, біорозподіл, персистенція і розпад компонентів лікарського засобу тканинної інженерії розглядаються під час клінічної розробки.
5.4.2. Фармакодинамічні дослідження
Фармакодинамічні дослідження повинні бути розроблені та спеціально пристосовані до специфіки лікарських засобів тканинної інженерії. Необхідно надати докази "підтвердження концепції" та кінетики засобу для отримання цільової регенерації, відновлення або заміни. Необхідно враховувати придатні фармакодинамічні маркери, що стосуються цільової функції (функцій) та структури.
5.4.3. Дослідження безпеки
Застосовується секція 5.3.3.
ДОДАТОК II
ЧАСТИНА А
Скасовані Директиви з їх подальшими змінами і доповненнями (зазначені у статті 128)
Директива Ради 65/65/ЄЕС (OB 22, 09.02.1965, с. 369/65)
Директива Ради 66/454/ЄЕС (OB 144, 05.08.1966, с. 2658/66)
Директива Ради 75/319/ЄЕС (OB L 147, 09.06.1975, с. 13)
Директива Ради 83/570/ЄЕС (OB L 332, 28.11.1983, с. 1)
Директива Ради 87/21/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 36)
Директива Ради 89/341/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 11)
Директива Ради 92/27/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 8)
Директива Ради 93/39/ЄЕС (OB L 214, 24.08.1993, с. 22)
Директива Ради 75/318/ЄЕС (OB L 147, 09.06.1975, с. 1)
Директива Ради 83/570/ЄЕС
Директива Ради 87/19/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 31)
Директива Ради 89/341/ЄЕС
Директива Комісії 91/507/ЄЕС (OB L 270, 26.09.1991, с. 32)
Директива Ради 93/39/ЄЕС
Директива Комісії 1999/82/ЄС (OB L 243, 15.09.1999, с. 7)
Директива Комісії 1999/83/ЄС (OB L 243, 15.09.1999, с. 9)
Директива Ради 75/319/ЄЕС
Директива Ради 78/420/ЄЕС (OB L 123, 11.05.1978, с. 26)
Директива Ради 83/570/ЄЕС
Директива Ради 89/341/ЄЕС
Директива Ради 92/27/ЄЕС
Директива Ради 93/39/ЄЕС
Директива Комісії 2000/38/ЄС (OB L 139, 10.06.2000, с. 28).
Директива Ради 89/342/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 14)
Директива Ради 89/343/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 16)
Директива Ради 89/381/ЄЕС (OB L 181, 28.06.1989, с. 44)
Директива Ради 92/25/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 1)
Директива Ради 92/26/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 5)
Директива Ради 92/27/ЄЕС
Директива Ради 92/28/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 13)
Директива Ради 92/73/ЄЕС (OB L 297, 13.10.1992, с. 8)
ЧАСТИНА В
Строки транспозиції в національне законодавство (передбачені статтею 128)
ДОДАТОК III
КОРЕЛЯЦІЙНА ТАБЛИЦЯ
__________
(-1) OB L 324, 10.12.2007, с. 121.
(-2) OB L 136, 30.04.2004, с. 1.
(-3) OB L 121, 01.05.2001, с. 34.
(-4) OB L 136, 30.04.2004, с. 1. Регламент зі змінами, внесеними Регламентом (ЄС) № 1901/2006 (ОВ L 378, 27.12.2006, с. 1).
(-5) OB L 207, 30.7.1986, с. 1.
(-6) OB L 210, 07.08.1985, с. 29. Директива з останніми змінами, внесеними Директивою Європейського Парламенту і Ради 1999/34/ЄС (ОВ L 141, 04.06.1999, с. 20).
(-7) OB L 378, 27.12.2006, с. 1.
(-8) OB L 18, 22.01.2000, с. 1.
(-9) OB L 262, 14.10.2003, с. 22.
(-10) Регламент Комісії (ЄС) № 1234/2008 від 24 листопада 2008 року про перевірку змін в умовах отримання дозволів на реалізацію лікарських засобів, призначених для використання людиною, та ветеринарних лікарських засобів (OB L 334, 12.12.2008, с. 7).
(-11) OB L 147, 09.06.1975, с. 23.
(-12) OB L 204, 21.07.1998, с. 37.
(-13) OB L 178, 17.07.2000, с. 1.
(-14) OB L 33, 08.02.2003, с. 30.
(-15) OB L 123, 12.05.2016, с. 1.
(-16) Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних препаратів, призначених для використання людиною.
(-17) OB L 193, 17.07.1991, с. 30.
(-18) OB L 121, 01.05.2001, с. 34.
(-19) O B L 15, 17.01.1987, с. 29.
(-20) OB L 145, 11.06.1988, с. 35.
(-21) Див. с. 1 цього Офіційного вісника.
(-22) Див. с. 24 цього Офіційного вісника.
(-23) OB L 106, 17.04.2001, с. 1.
(24) OB L 11, 14.01.1978, с. 18.
(-25) OB L 237, 10.09.1994, с. 13
(-26) OB L 313, 13.12.2000, с. 22.
(-27) OB L 55, 11.03.1995, с. 15.
(-28) OB L 214, 24.08.1993, с. 1.
(-29) OB L 102, 07.04.2004, с. 48.
(-30) OB L 169, 12.07.1993, с. 1.
(-31) OB L 189,20.07.1990, с. 17.
(-32) OB L 105, 26.04.2003, с. 18.
( Джерело: Урядовий портал (Переклади актів acquis ЄС) https://www.kmu.gov.ua )