Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:

IА. Адміністративні дані

Зміст реєстраційного досьє

Форма заяви

Зразки лікарського засобу (примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках. За відсутності - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.

Сертифікат якості на три виробничі серії лікарського засобу або один сертифікат на одну вироблену серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)

IВ. Коротка характеристика лікарського препарату, маркування та листок-вкладиш

IВ 1. Коротка характеристика препарату

IВ 2. Пропозиції щодо зразків/макетів упаковки, маркування, листка-вкладиша

IВ 3. Копія короткої характеристики лікарського препарату, уже затвердженої в країні заявника/виробника

IС. Звіти експертів

IС 1. Звіт експерта щодо хімічної, фармацевтичної та біологічної документації

IС 2. Звіт експерта щодо фармако-токсикологічної документації

IС 3. Звіт експерта щодо клінічної документації

IIА. Склад

IIА 1. Склад лікарського препарату

IIА 2. Упаковка (короткий опис)

IIА 3. Склад для клінічних випробувань

IIА 4. Фармацевтична розробка

IIВ. Метод виготовлення (схема технологічного процесу або проект технологічного регламенту)

IIВ 1. Виробнича формула

IIВ 2. Виробничий процес

IIВ 3. Валідація процесу

IIС. Методи контролю вихідних матеріалів *

IIС 1. Активна субстанція *

IIС 1.1. Специфікації та стандартні методики *

IIС 1.2. Наукові дані *

IIС 1.2.1. Номенклатура *

IIС 1.2.2. Опис *

IIС 1.2.3. Виробництво *

IIС 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва

IIС 1.2.5. Хімічна розробка

IIС 1.2.6. Домішки *

IIС 1.2.7. Аналіз серії *

IIС 2. Допоміжні речовини (ексципієнти)

IIС 2.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIС 2.2. Наукові дані

IIС 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)

IIС 3.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIС 3.2. Наукові дані

IID. Методи контролю якості проміжних продуктів (за необхідності)

IIЕ. Методи контролю якості кінцевого продукту

IIЕ 1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIЕ 1.1. Специфікації продукту та методи контролю якості в процесі виробництва, специфічні стандарти

IIЕ 1.2. Методи контролю якості

IIЕ 1.2.1. Методи для ідентифікації та кількісного визначення активної(них) субстанції(цій)

IIЕ 1.2.2. Ідентифікація та визначення ексципієнта(тів)

IIЕ 2. Наукові дані

IIЕ 2.1. Валідація аналітичних методів та коментарі, стандарти (робочі стандарти)

IIЕ 2.2. Аналіз серії

IIF. Стабільність

IIF 1. Методики визначення стабільності активної(них) субстанції (субстанцій)

IIF 2. Методики визначення стабільності готового лікарського препарату

IIG. Біодоступність/біоеквівалентність

Дайте посилання на відповідні розділи частини IV, якщо це необхідно.

IIH. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища препаратів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми (ГМО)

IIQ. Інша інформація

Зміст

IIIА. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз

IIIА 1. Дослідження токсичності при однократному введенні

IIIА 2. Дослідження токсичності при повторних введеннях

IIIВ. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)

IIIС. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

IIID. Мутагенний потенціал

IIIЕ. Канцерогенний потенціал

IIIF. Фармакодинаміка

IIIF 1. Фармакодинамічні ефекти відносно пропонованих показань

IIIF 2. Загальна фармакодинаміка

IIIF 3. Лікарські взаємодії

IIIG. Фармакокінетика

IIIG 1. Фармакокінетика при введенні однократної дози

IIIG 2. Фармакокінетика при повторних уведеннях

IIIG 3. Розподіл в інтактних та вагітних тваринах

IIIG 4. Біотрансформація

IIIH. Місцева переносність

IIIQ. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо)

IIIR. Оцінка вірогідного ризику для навколишнього середовища/екотоксичність (не обумовлена ГМО)

Зміст

IVА. Клінічна фармакологія

IVА 1. Фармакодинаміка

IVА 2. Фармакокінетика

IVВ. Клінічний досвід

IVВ 1. Клінічні випробування

IVВ 2. Післяреєстраційний досвід (якщо такий є)

IVВ 3. Опубліковані та неопубліковані дані щодо клінічного досвіду

IVQ. Інша інформація

Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.

Для лікарських препаратів тваринного походження у розділі IIС 1 має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Примітка. Додаток 2 складено на основи документа: The Rules governing medicinal products in the Europian Union, v. 2B, Notice to Applicants, 1998.

Повне реєстраційне досьє складається з п'яти модулів:

1.1. Загальний зміст

1.2. Форма заяви

1.3. Коротка характеристика лікарського препарату, маркування та листок-вкладиш в упаковці

1.3.1. Коротка характеристика лікарського препарату

1.3.2. Маркування

1.3.3. Листок-вкладиш в упаковці

1.3.4. Макети та зразки торгових упаковок (за відсутності зразків торгових упаковок - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на партію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання)

1.3.5. Коротка характеристика лікарського препарату, уже затверджена в країні виробника/заявника

1.4. Інформація про експертів

1.4.1. Інформація про експерта з якості

1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних

1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв

1.5.1. Інформація щодо бібліографічних заяв відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку

1.5.2. Інформація щодо скорочених заяв відповідно до пункту 6.3.3 цього Порядку

Додаток 1 до модуля 1. Оцінка небезпеки для навколишнього середовища

2.1. Зміст модулів 2.3.4.5

2.2. Уведення до ЗТД

2.3. Загальне резюме з якості

2.4. Огляд доклінічних даних

2.5. Огляд клінічних даних

2.6. Резюме доклінічних даних

2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі

2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць

2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі

2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць

2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі

2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць

2.7. Резюме клінічних даних

2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів

2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології

2.7.3. Резюме з клінічної ефективності

2.7.4. Резюме з клінічної безпечності

2.7.5. Копії використаних літературних джерел

2.7.6. Короткі огляди індивідуальних випробувань

3.1. Зміст

3.2. Основні дані

3.2.S. Лікарська речовина (для лікарських препаратів, що містять більше однієї лікарської речовини, інформація надається в повному обсязі щодо кожної з них) *

3.2.S.1. Загальна інформація *

3.2.S.1.1. Назва *

3.2.S.1.2. Структура *

3.2.S.1.3. Загальні властивості *

3.2.S.2. Виробництво *

3.2.S.2.1. Виробник *

3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю *

3.2.S.2.3. Контроль матеріалів

3.2.S.2.4. Контроль критичних етапів і проміжної продукції

3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка

3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу

3.2.S.3. Характеристика *

3.2.S.3.1. Доказ структури й інші характеристики

3.2.S.3.2. Домішки *

3.2.S.4. Контроль лікарської речовини *

3.2.S.4.1. Специфікація *

3.2.S.4.2. Аналітичні методики *

3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик

3.2.S.4.4. Аналізи серій *

3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації

3.2.S.5. Стандартні зразки або речовини

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка *

3.2.S.7. Стабільність *

3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності й висновки *

3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності і зобов'язання щодо стабільності *

3.2.S.7.3. Дані про стабільність *

3.2.Р. Лікарський препарат

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського препарату

3.2.Р.2. Фармацевтична розробка

3.2.Р.2.1. Складові речовини лікарського препарату

3.2.Р.2.1.1. Лікарська субстанція

3.2.Р.2.1.2. Допоміжні речовини

3.2.Р.2.2. Лікарський препарат

3.2.Р.2.2.1. Розробка складу

3.2.Р.2.2.2. Надлишки

3.2.Р.2.2.3. Фізико-хімічні і біологічні властивості

3.2.Р.2.3. Розробка виробничого процесу

3.2.Р.2.4. Система упаковка/укупорка

3.2.Р.2.5. Мікробіологічні характеристики

3.2.Р.2.6. Сумісність

3.2.Р.3. Виробництво

3.2.Р.3.1. Виробник(ки)

3.2.Р.3.2. Склад на серію

3.2.Р.3.3. Опис виробничого процесу і контролю процесу

3.2.Р.3.4. Контроль критичних етапів і проміжної продукції

3.2.Р.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка

3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин

3.2.Р.4.1. Специфікації

3.2.Р.4.2. Аналітичні методики

3.2.Р.4.3. Валідація аналітичних методик

3.2.Р.4.4. Обґрунтування специфікацій

3.2.Р.4.5. Допоміжні речовини людського і тваринного походження

3.2.Р.4.6. Нові допоміжні речовини

3.2.Р.5. Контроль лікарського препарату

3.2.Р.5.1. Специфікація(ції)

3.2.Р.5.2. Аналітичні методики

3.2.Р.5.3. Валідація аналітичних методик

3.2.Р.5.4. Аналізи серій

3.2.Р.5.5. Характеристика домішок

3.2.Р.5.6. Обґрунтування специфікації(цій)

3.2.Р.6 . Стандартні зразки і речовини

3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка

3.2.Р.8. Стабільність

3.2.Р.8.1. Резюме і висновок про стабільність

3.2.Р.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності і зобов'язання щодо стабільності

3.2.Р.8.3. Дані про стабільність

3.2.А. Доповнення

3.2.А.1. Технічні засоби й устаткування

3.2.А.2. Оцінка безпечності щодо сторонніх мікроорганізмів

3.2.А.3. Нові допоміжні речовини

3.2.R. Регіональна інформація

3.3. Копії використаних літературних джерел

4.1. Зміст

4.2. Звіти про дослідження

4.2.1. Фармакологія

4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка

4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка

4.2.1.3. Фармакологія безпечності

4.2.1.4. Фармакодинамічні лікарські взаємодії

4.2.2. Фармакокінетика

4.2.2.1. Аналітичні методи та звіт щодо їх валідації

4.2.2.2. Усмоктування

4.2.2.3. Розподіл

4.2.2.4. Метаболізм

4.2.2.5. Виведення

4.2.2.6. Фармакокінетичні лікарські взаємодії (доклінічні)

4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження

4.2.3. Токсикологія

4.2.3.1. Токсичність при введенні однократної дози

4.2.3.2. Токсичність при введенні повторних доз

4.2.3.3. Генотоксичність

4.2.3.4. Канцерогенність

4.2.3.5. Репродуктивна та онтогенетична токсичність

4.2.3.6. Місцева переносність

4.2.3.7. Інші дослідження токсичності

4.3. Копії використаних літературних джерел

5.1. Зміст

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць

5.3. Звіти про клінічні випробування

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

5.3.2. Звіти про дослідження, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людини

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів

5.4. Копії використаних літературних джерел

Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.

Для лікарських препаратів тваринного походження у розділі 3.2.S має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Примітка. Додаток 3 складений на основі документа: Rules governing medicinal product in the Europian Union, NTA, vol. 2B-CTD, 2001 (у разі використання інших версій - наведіть відповідне посилання).

Лікарський препарат, що є об'єктом заяви про реєстрацію, ідентифікується за назвою препарату та за назвою активних речовин разом з лікарською (фармацевтичною) формою, способом уведення, силою дії та кінцевою формою випуску готового препарату, уключаючи упаковку.

Указуються назва та місцезнаходження заявника разом з назвою та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, пов'язаних з різними стадіями виробництва (уключаючи виробника готового лікарського препарату і виробників активних субстанцій), та, у відповідних випадках, з назвою та місцезнаходженням імпортера.

Заявник указує кількість томів документації, що супроводжує заяву, та зразки, якщо вони також додаються.

До адміністративних даних належать копії ліцензій на виробництво або документів, виданих уповноваженими органами країни-виробника, які свідчать про те, що виробник має ліцензії на виробництво (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування); копію реєстраційного посвідчення, виданого в країні заявника разом з переліком країн, у яких видана торговельна ліцензія; копію короткої характеристики лікарського препарату, затверджену в країні заявника/виробника, а також перелік країн, у які представлена заява на реєстрацію.

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського препарату, складеної відповідно до вимог додатка 8 до цього Порядку.

Крім того, заявник представляє зразки або макети упаковок, етикеток та листків-вкладишів в упаковки для заявленого лікарського препарату, складені відповідно до вимог додатків 9-10 до цього Порядку.

Звіти експертів з документації стосовно хімічних, фармацевтичних та біологічних випробувань лікарського препарату, а також стосовно документації про фармако-токсикологічні та клінічні випробування повинні бути підготовлені експертами-фахівцями, зокрема:

експертом-аналітиком - відомості про те, чи відповідає лікарський препарат заявленому складу, із зазначенням та обґрунтуванням методів контролю, які використовуються у виробництві;

експертом-фармакологом або фахівцем з аналогічною експериментальною компетенцією - дані щодо токсичності лікарського препарату та його фармакологічних властивостей;

експертом-клініцистом - висновки про те, чи зміг він переконатися, що ефекти лікарського препарату в осіб, які його приймали, збігаються з відомостями, наданими заявником відповідно до встановлених вимог; що препарат добре переноситься; рекомендації відносно дозувань, результати обговорення протипоказань та побічних реакцій.

При цьому за необхідності експерти мають указати підстави для використання бібліографічних посилань на наукову літературу.

Звіти експертів повинні містити критичну оцінку якості лікарського препарату, досліджень, виконаних на тваринах і за участю людини, а також усі дані, які мають відношення до оцінки. Звіт пишеться таким чином, аби при читанні можна було скласти чітке уявлення про властивості, якість, пропоновані специфікації та методи контролю, про безпечність, ефективність, переваги та недоліки лікарського препарату.

Усі важливі деталі узагальнюються в доповненнях до звітів експертів, за змогою, включаючи дані у формі таблиць та графіків. Звіти експертів та резюме повинні містити чіткі перехресні посилання на інформацію, яка міститься в основній документації.

Кожен експертний звіт повинен готуватися кваліфікованим та досвідченим спеціалістом. Він повинен бути підписаний та датований експертом. До звіту додається коротка інформація про освіту, спеціалізацію та професійний досвід експерта, а також інформація про професійні стосунки між заявником та експертом.

Усі методики випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також пройти перевірку на достовірність. При цьому повинні бути надані результати досліджень з перевірки на достовірність.

Усі процедури випробувань описуються достатньо точно та докладно, аби можна було відтворити їх при проведенні контрольного випробування на запит Центру.

Усі спеціальні прилади та устаткування описуються досить докладно та, за змогою, супроводжуються схемою.

За потреби наводяться склади лабораторних реактивів із зазначенням способу їх приготування.

Якщо методики випробувань описані в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, то їх опис може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

Документи, що супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, повинні включати опис якісних та кількісних характеристик усіх складових лікарського засобу, а також матеріали щодо фармацевтичної розробки. Зазначені характеристики та документи слід подавати відповідно до наведених нижче вимог.

1. Якісні характеристики

1.1. Під якісними характеристиками усіх складових лікарського препарату мають на увазі зазначення або опис:

активних субстанцій;

допоміжної(них) речовини (речовин) незалежно від її(їх) походження або використовуваної кількості, включаючи барвники, антиоксиданти, консерванти, ад'юванти, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, ароматизатори, смакові добавки тощо;

складових речовин оболонок лікарських препаратів, призначених для внутрішнього застосування або введення пацієнтам в інший спосіб, - капсули, капсули желатинові, капсули ректальні тощо.

На доповнення до цих характеристик має бути надана будь-яка необхідна інформація про первинну упаковку і, у відповідних випадках, про спосіб її укупорення разом з докладними відомостями про пристрої для застосування або введення лікарського препарату, які будуть постачатися разом з лікарським препаратом.

У разі реєстрації субстанції у документах, що супроводжують заяву, мають бути наведені такі відомості:

структурна формула, а також обґрунтовані докази структури, наприклад на основі синтезу та спектральних даних (якщо такі є);

інформація щодо можливої ізомеризації із зазначенням ізомерів або можливості утворення поліморфних модифікацій;

фізико-хімічні та інші властивості, уключаючи біологічну активність;

інформація щодо домішок.

1.2. Для радіофармацевтичних препаратів, до яких уводять радіоактивні мітки після постачання виробником, активною субстанцією вважається та частина складу лікарської форми, яка призначена для перенесення або зв'язування радіонукліда. Наводяться докладні відомості про джерело радіонукліда. Крім того, указуються усі сполуки, які мають першочергове значення для введення радіоактивної мітки.

У джерелі активними субстанціями вважають як первинні, так і вторинні радіонукліди.

2. Узвичаєна термінологія, яку використовують при описі складових речовин лікарського препарату, означає таке:

для субстанцій, які наведені в ДФУ або Європейській фармакопеї, має бути вказана основна назва, яка наведена на початку відповідної монографії, з посиланням на фармакопею;

для інших субстанцій має бути наведена міжнародна непатентована назва, рекомендована ВООЗ, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності - точною науковою (хімічною) назвою; для субстанцій, які не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, мають бути наведені дані про те, яким чином та з чого вони приготовані (за необхідності, ця інформація має бути доповнена відповідними докладними вказівками);

для барвників має бути наведений відповідний код "Е" згідно з Директивою 78/25 ЕЕС про зближення законодавчих положень держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських препаратах.

3. Кількісні характеристики

3.1. Для того аби навести кількісні характеристики активних субстанцій лікарських препаратів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, указати масу кожної активної субстанції або кількість одиниць біологічної дії у розрахунку на одиницю дози або на одиницю маси, або об'єму.

Для субстанцій, які не можна визначити хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці не встановлені, то одиниці біологічної активності повинні бути виражені таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанцій. За змогою має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.

Додатково вказуються:

для ін'єкційних форм: маса та кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції із розрахунку на об'єм препарату в одиничній упаковці, ураховуючи у відповідних випадках об'єм препарату, що використовується після його підготовки для безпосереднього застосування;

для препаратів у формі крапель: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції у кількості крапель, яка відповідає 1 мл або 1 г препарату;

для сиропів, емульсій, гранульованих та інших лікарських форм, призначених для введення у виміряних кількостях: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції на відмірену кількість.

3.2. Якщо активні субстанції присутні у вигляді складних сполук або похідних, то слід визначити їх у кількісному вираженні, указавши їх сумарну масу, а за необхідності - масу активної частини або частин молекули.

3.3. Кількісний вміст активної субстанції, яка є сіллю або гідратом, завжди виражається у перерахуванні на масу активної частини (частин) молекули.

3.4. Вимога виражати вміст активних субстанцій в одиницях маси активних частин, як наведено в пункті 3.3, не може бути застосована до радіофармацевтичних препаратів. Для радіонуклідів радіоактивність виражається в бекерелях на певну дату та, якщо потрібно, на певний час із зазначенням часового поясу. Зазначається вид випромінення.

4. Фармацевтична розробка

4.1. Інформація щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу повинна містити обґрунтування вибору складу, складових речовин та первинної упаковки, а також пояснення щодо призначення допоміжних речовин у готовому лікарському засобі. Обґрунтування має супроводжуватись науковими даними фармацевтичних досліджень. Необхідно зазначити надлишки в процесі виробництва з їх обґрунтуванням. Крім того, мають бути зазначені характеристики технологічного процесу (критичні параметри), які можуть впливати на відтворюваність від серії до серії, функціональні характеристики та якість лікарського засобу. До цього розділу можуть бути включені публікації літературних джерел.

Повинна бути надана інформація щодо придатності системи упаковка/укупорка з точки зору вибору матеріалів, захисту від вологи та світла, сумісності конструкційних матеріалів з лікарським засобом, уключаючи сорбцію контейнером речовин або видалення речовин з контейнера та/або безпечність матеріалів контейнерів.

4.2. Для радіофармацевтичних препаратів має бути додатково наведене обґрунтування хімічної/радіохімічної чистоти та її взаємозв'язок з біорозподілом.

Опис способу виробництва лікарського засобу має надаватися у вигляді проекту технологічного регламенту або у вигляді відомостей про технологію виробництва. Відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні відповідати наведеним нижче вимогам.

Опис способу виробництва складається таким чином, щоб дати адекватний короткий огляд характеру дій, що виконуються під час виробництва лікарського засобу, і повинен містити інформацію про різні стадії виробництва, що дає змогу оцінити, чи можуть процеси, здійснювані при виробництві лікарського засобу, негативно змінювати його компоненти. У разі безперервного виробництва - докладну інформацію про запобіжні заходи, що застосовуються для забезпечення однорідності готової продукції.

З цією метою відомості про технологію виробництва лікарського засобу щонайменше повинні містити:

а) виробничу формулу (згідно з вимогами, наведеними в пункті 1.1 цього розділу);

б) технологічну схему стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.2 цього розділу);

в) опис усіх стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.3 цього розділу);

г) інформацію про експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу, якщо використовується нестандартний спосіб виробництва або якщо він критичний для продукції;

ґ) докладний опис процесів стерилізації та/або процедур забезпечення асептичних умов (для виробництва стерильних лікарських засобів).

1.1. Виробнича формула (рецептура) повинна щонайменше містити таку інформацію:

передбачуваний розмір серії (у разі змінюваного та/або альтернативного розміру серії має бути надане відповідне обґрунтування) та дані, які доводять постійну відповідність готової продукції усім специфікаціям;

назву і кількість усіх використовуваних у ході виробництва речовин, включаючи інгредієнти, які видаляють з продукції під час технологічного процесу, наприклад розчинники. Мають бути також указані речовини, які можуть використовуватися не завжди (наприклад, кислоти і луги для регулювання рН). Для всіх речовин повинні бути надані посилання на стандарти їх якості. Надлишки повинні бути вказані в кількісному вираженні й обґрунтовані в розділі реєстраційного досьє, що описує фармацевтичну розробку (пункт 4.1 розділу А);

для кожного інгредієнта повинні бути вказані верхня і нижня межі прийнятності для дійсної кількості кожної речовини від номінальної кількості у виробничій рецептурі на серію. Для діючих речовин ці межі прийнятності повинні бути в інтервалі від 95% до 105% від номінальної кількості; для допоміжних речовин межі прийнятності в інтервалі від 90% до 110% від номінальної кількості є допустимими без додаткового обґрунтування. Можуть допускатися ширші межі прийнятності, які повинні бути обґрунтовані доказом, що серії зі складом, подібним до значень нижніх і верхніх запропонованих меж прийнятності, продовжують відповідати специфікаціям на готову продукцію. Якщо кількість діючої речовини, яка повинна використовуватися, розраховують з урахуванням дійсного кількісного вмісту в серії цієї діючої речовини (факторизація), то це має бути зазначено. Якщо використовують інші речовини для того, щоб загальна маса серії готової продукції дорівнювала масі, передбаченій у виробничій рецептурі на серію, то це також має бути зазначено.

2. Виробничий процес та його валідація

2.1. Схема стадій технологічного процесу повинна містити:

зазначення стадій та операцій технологічного процесу (уключаючи операції пакування готової продукції);

зазначення, де вихідну сировину і матеріали вводять у процес;

зазначення критичних стадій (операцій) технологічного процесу, а також точки проведення контролю процесу, випробувань проміжної продукції або контролю готової продукції;

при реєстрації субстанції повинна бути наведена схема синтезу із зазначенням молекулярних формул, маси, діапазонів виходів, хімічної структури вихідних інгредієнтів, проміжної продукції, реактивів, самої субстанції (включаючи стереохімію), режимів роботи та розчинників (там, де це можливо).

2.2. Опис усіх стадій технологічного процесу має бути достатній для оцінки того, чи можуть ці процеси негативно вплинути на якість лікарського засобу під час виробництва. Опис виробничого процесу, уключаючи упаковку, повинен відображати послідовність стадій і масштаб виробництва. Представлена інформація повинна свідчити про те, що з високим ступенем вірогідності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції. Для цього:

нові (нестандартні) процеси або технології та операції з пакування, які безпосередньо впливають на якість лікарського препарату, мають бути описані більш детально. Має бути вказане обладнання, щонайменше його вид (наприклад, барабанний змішувач, гомогенізатор на лінії) і у відповідних випадках робочі параметри. Надана інформація повинна свідчити про те, що з високою мірою імовірності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції;

для стадій (операцій) процесу необхідно вказати відповідні параметри, такі як час, температура або рН. Числові значення взаємопов'язаних параметрів повинні бути представлені як очікуваний діапазон. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані. У деяких випадках необхідно вказувати умови навколишнього середовища (наприклад, низька вогкість для шипучого препарату);

заява про дозвіл альтернативних стадій виробничого процесу (наприклад, два альтернативних способи стерилізації контейнерів) повинна супроводжуватися доказом, що всі процеси, які пропонуються, постійно забезпечуватимуть виробництво готової продукції відповідно до специфікацій;

повинні бути описані точки проведення контролю в процесі виробництва і відповідні межі прийнятності. Так мають бути надані критерії прийнятності і випробування (з обґрунтуванням, уключаючи експериментальні дані), що виконуються на критичних етапах виробничого процесу для гарантії того, що процес є контрольованим. Потрібно також надати інформацію про якість і контроль проміжної продукції, що виділяється під час виробництва;

має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції.

3. Для наборів радіофармацевичних препаратів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського препарату.

Для радіонуклідів наводяться пов'язані з ними ядерні реакції.

1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського препарату та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки відповідно до пункту 1 розділу А.

У разі, якщо активна субстанція, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або активна субстанція описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для адекватного контролю її якості, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо до Центру виробником активної субстанції. Однак у такому разі виробник активної субстанції надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський препарат. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.

Документи та характеристики, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.

До характеристик та документів, які супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, уключаються результати випробувань, пов'язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для активних субстанцій. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче.

1.1. Вихідні речовини, наведені у фармакопеях

Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх субстанцій, які в них зазначені.

Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.

Барвники повинні відповідати вимогам, установленим МОЗ України.

Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред'являються цією фармакопеєю.

Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості субстанції, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.

Центр надає інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.

Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї третьої сторони; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, при потребі, документи перевірки правильності вказаних в монографії методик випробувань.

1.2. Вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях

Якщо складова речовина не наведена у фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:

а) назва речовини (відповідно до вимог пункту 2 розділу А); наводяться усі торгові або наукові синоніми;

б) опис субстанції у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо субстанцію можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики субстанції, постійної як за складом, так і за дією;

в) методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні субстанції, так і у формі методик для рутинних випробувань;

г) тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, при потребі, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими субстанціями, до яких має відношення заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського препарату або викривити результати аналітичних випробувань;

ґ) для складних субстанцій рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли субстанції містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;

д) при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;

е) для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;

є) зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, при необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань.

1.3. Фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність

При загальному описі характеристик активних субстанцій, від яких може залежати біодоступність лікарського препарату, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:

кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;

розмір часток (у відповідних випадках - після їх розпилення);

стан сольватації;

коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення рК та рН).

Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за останнім пунктом.

2. Для радіофармацевтичних препаратів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення.

3. При реєстрації субстанції повинні бути надані:

перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні субстанції (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;

інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;

інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).